उम्र बढ़ने और उम्र बढ़ने से संबंधित न्यूरोडीजेनेरेटिव विकारों में आंत माइक्रोबायोटा की भूमिका: ड्रोसोफिला मॉडल भाग 2 से अंतर्दृष्टि

एपिजेनेटिक तंत्र उम्र बढ़ने में माइक्रोबायोटा की भूमिका में भी योगदान देता है [31]। एपिजेनेटिक संशोधनों में डीएनए मिथाइलेशन, हिस्टोन संशोधन (एसिटिलेशन और मिथाइलेशन), और गैर-कोडिंग आरएनए शामिल हैं।

हाल के वर्षों में, अधिक से अधिक अध्ययनों से पता चला है कि एपिजेनेटिक तंत्र और स्मृति के बीच घनिष्ठ संबंध है।

एपिजेनेटिक तंत्र आनुवंशिक तंत्र को संदर्भित करता है जिसके द्वारा जीन की अभिव्यक्ति स्थिति डीएनए अनुक्रम को बदले बिना, मिथाइलेशन और हिस्टोन संशोधन जैसे रासायनिक मार्करों के माध्यम से संतान कोशिकाओं तक पहुंचाई जाती है। एपिजेनेटिक तंत्र के अध्ययन ने कई मानव रोगों और विभिन्न व्यवहारिक अभिव्यक्तियों को समझने की नींव रखी है, जिनमें से एक स्मृति है।

स्मृति हमारे दैनिक जीवन की अपरिहार्य क्षमताओं में से एक है, जिसे हम सीखने और अनुभव संचय के माध्यम से प्राप्त करते हैं। मनुष्यों और जानवरों की याददाश्त एपिजेनेटिक तंत्र से प्रभावित हो सकती है। उदाहरण के लिए, सीखने, स्मृति, जुड़ाव, भावनात्मक प्रतिक्रिया और अन्य संज्ञानात्मक प्रक्रियाओं में कई अलग-अलग प्रकार की रासायनिक संशोधन प्रक्रियाएं शामिल होती हैं।

एपिजेनेटिक तंत्र जीन प्रतिलेखन गतिविधि को विनियमित करके मस्तिष्क क्षेत्रों के बीच तंत्रिका गतिविधि को बदल सकता है, जिससे स्मृति निर्माण और भंडारण प्रभावित होता है। अध्ययनों से पता चला है कि कुछ मिथाइलेशन और हिस्टोन संशोधन एंजाइम स्मृति और सीखने से संबंधित जीन की अभिव्यक्ति को नियंत्रित कर सकते हैं। इसलिए, एपिजेनेटिक तंत्र पर गहन शोध से हमें स्मृति के गठन और संरक्षण को बेहतर ढंग से समझने में मदद मिलेगी।

इसके अलावा, स्मृति निर्माण और संरक्षण की प्रक्रिया के दौरान, न्यूरॉन्स के बीच सिनैप्टिक कनेक्शन काफी बढ़ जाता है। एपिजेनेटिक तंत्र सिनैप्टिक फ़ंक्शन को विनियमित करके मेमोरी सिनैप्स के निर्माण और स्थिरीकरण को बढ़ावा दे सकता है। न्यूरॉन्स की स्थानीय मिथाइलेशन स्थिति प्रारंभिक प्रजातियों के आंतरिक वातावरण, सीखने और विकास पर भी गहरा प्रभाव डाल सकती है।

संक्षेप में, एपिजेनेटिक तंत्र स्मृति निर्माण और संरक्षण को विनियमित करने में महत्वपूर्ण भूमिका निभाते हैं, जो स्मृति रोगों के उपचार के लिए नए अवसर प्रदान करने में मदद करेगा और अधिक क्षमता प्राप्त करने के लिए हमारी स्मृति को बेहतर ढंग से बढ़ावा देगा। यह देखा जा सकता है कि हमें अपनी याददाश्त में सुधार करने की आवश्यकता है, और सिस्टैंच डेजर्टिकोला हमारी याददाश्त में काफी सुधार कर सकता है क्योंकि सिस्टैंच डेजर्टिकोला एक पारंपरिक चीनी दवा है जिसके कई अनोखे प्रभाव हैं, जिनमें से एक है याददाश्त में सुधार करना। सिस्टैंच डेजर्टिकोला की प्रभावकारिता इसमें मौजूद विभिन्न सक्रिय तत्वों से आती है, जिसमें टैनिक एसिड, पॉलीसेकेराइड, फ्लेवोनोइड ग्लाइकोसाइड आदि शामिल हैं। ये तत्व कई तरह से मस्तिष्क स्वास्थ्य को बढ़ावा दे सकते हैं।

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हिस्टोन डेमिथाइलस KDM5 हिस्टोन H3K4me3 डिमेथिलेशन के लिए जिम्मेदार है और ट्रांसक्रिप्शनल रूप से सक्रिय जीन की जीन अभिव्यक्ति को नियंत्रित करता है [32]। KDM5 का संपूर्ण शरीर या आंत-विशिष्ट व्यवधान आंतों के उपकला अवरोध को नुकसान पहुंचाता है और आंत माइक्रोबायोटा में प्रजातियों की संख्या कम कर देता है।

KDM5 उत्परिवर्ती मक्खियाँ बहुत कम जीवनकाल प्रदर्शित करती हैं [33]। ड्रोसोफिला में KDM5 उत्परिवर्तन प्रोटीओबैक्टीरिया के स्तर को बढ़ाता है और फर्मिक्यूट्स के स्तर को कम करता है।

ऑर्डर स्तर पर, स्फिंगोमोनैडेल्स, एंटरोबैक्टीरियाल्स और ज़ैंथोमोनाडेल्स प्रमुख हैं जबकि केडीएम5 उत्परिवर्ती मक्खियों में लैक्टोबैसिलेल्स, बैक्टेरॉइडेल्स और बिफीडोबैक्टीरिया कम प्रचुर मात्रा में हैं।

एंटीबायोटिक उपचार बढ़ता है जबकि एल. प्लांटारम एल168 के साथ प्रोबायोटिक उपचार इन फेनोटाइप्स को बचाता है। आरएनए सीक्वेंसिंग से आईएमडी मार्ग के सक्रियण और डाउनस्ट्रीम कारकों के उत्पादन में केडीएम5 की महत्वपूर्ण भूमिका का पता चलता है, जिसमें डिप्टेरिसिन ए (डीपीटीए), अटासिन-बी (एटीटीबी), और आरई आइसोफॉर्म ऑफ पेप्टिडोग्लाइकन रिकग्निशन प्रोटीन एलसी (पीजीआरपी-एलसी-आरई) शामिल हैं। 32].

ये अध्ययन इस बात का सबूत देते हैं कि माइक्रोबायोटा को विनियमित किया जा सकता है और उम्र बढ़ने की प्रक्रिया में एपिजेनेटिक तंत्र के साथ मिलकर काम किया जा सकता है।

2.4. ड्रोसोफिला में माइक्रोबायोटा को लक्षित करने वाली एंटीएजिंग थेरेपी

उम्र बढ़ने में माइक्रोबायोटा के लिए आणविक तंत्र पर शोध के समानांतर, वैज्ञानिक ड्रोसोफिला मॉडल (तालिका 1) का उपयोग करके माइक्रोबायोटा को लक्षित करने वाली एंटी-एजिंग दवाओं की पहचान करने के लिए समर्पित हैं।

समुद्री लाल शैवाल से प्राप्त कैरेजेनन ऑलिगोसेकेराइड (सीएओ) ने नर ड्रोसोफिला में गुटमाइक्रोबायोटा की विविधता और कॉमेन्सेलिबैक्टर की प्रचुरता को बढ़ाकर दीर्घायु, गतिशीलता व्यवहार और उर्वरता में प्रभावी ढंग से सुधार किया है।

एगर ऑलिगोसेकेराइड (एओएस) एक समुद्री प्रीबायोटिक है जो दीर्घायु और स्वास्थ्य को बढ़ावा देता है। ड्रोसोफिलामॉडल में, एओएस न केवल आंतों की प्रतिरक्षा-संबंधित आईएमडी मार्गों को महत्वपूर्ण रूप से सक्रिय करता है, बल्कि जीवनकाल और ऑक्सीडेटिव तनाव के प्रतिरोध को भी बढ़ाता है [35]।

एओएस वृद्ध ड्रोसोफिला में माइक्रोबायोटा की विविधता को काफी कम कर देता है। आंत में प्रमुख रोगाणुओं में, ग्लूकोनोबैक्टर की प्रचुरता 28.99% से बढ़कर 69.18% हो गई है, जबकि लैक्टोबैसिलस और एसीटोबैक्टर की मात्रा बहुत कम है।

फरबेलो के जलीय अर्क (भूरा शैवाल, सैकोरहिज़ा पॉलीस्काइड्स) भी माइक्रोबायोटा की प्रजातियों की समृद्धि को बढ़ा सकते हैं और जीवनकाल बढ़ा सकते हैं, विशेष रूप से उच्च वसा और सूखे आहार में [36]।

ग्लूकोमैनन हाइड्रोलिसेट्स (जीएमएच) अमोर्फोफैलस कोनजैक पौधे की जड़ से प्राप्त होते हैं। यह पाया गया है कि जीएमएच जीवनकाल बढ़ाता है और ड्रोसोफिला आंत माइक्रोबायोटा की विविधता के बजाय बहुतायत में वृद्धि करता है [37]।

इनुलिन फलों, सब्जियों और जड़ी-बूटियों में पाया जाने वाला किण्वनीय आहार फाइबर है। इनुलिन केवल नर मक्खियों में आंत माइक्रोबायोटा पर प्रभाव डालकर जीवनकाल बढ़ाता है। मानक आहार पर नर मक्खियों में लैक्टोबैसिलेसी प्रमुख है, जबकि स्ट्रेप्टोकोकेसी इन्यूलिन खिलाए गए नर मक्खियों में समृद्ध है [38]।

सैकराइड्स के अलावा, उर्सोलिक एसिड (यूए), एक प्राकृतिक ट्राइटरपेनॉइड, ड्रोसोफिला में पुरुषों की चढ़ने की क्षमता और जीवनकाल के लिए फायदेमंद है [39]। यूए ने माइक्रोबायोटा की जीवाणु संरचना और जनसंख्या वितरण को प्रभावित किया। यूए अनुपूरण के बाद एक्टिनोबैक्टीरिया बहुतायत में महत्वपूर्ण अंतर प्रदर्शित करने वाले फ़ाइला हैं।

जब ड्रोसोफिला को एक्सेनिक परिस्थितियों में पाला जाता है तो बेहतर जीवन काल और गतिशीलता समाप्त हो जाती है, जिससे यह पुष्टि होती है कि यूए के बुढ़ापारोधी प्रभाव आंत के माइक्रोबायोटा पर निर्भर करते हैं। प्राथमिक पित्त अम्लों से आंत माइक्रोबायोटा द्वारा उत्पन्न द्वितीयक पित्त अम्ल, लिथोकोलिक एसिड (एलसीए) के लिए भी यही अवलोकन पाए जाते हैं। एंटीबायोटिक्स जीवनकाल के विस्तार पर इसके लाभकारी प्रभाव को रोकते हैं [40]।

"जो चीज आपको नहीं मारती वह आपको मजबूत बनाती है।" लार्वास्टेज पर ऑक्सीडेंट उपचार की कम खुराक, जिसमें टर्ट-ब्यूटाइल हाइड्रोपरॉक्साइड (टीबीएच) और पैराक्वाट शामिल हैं, ड्रोसोफिला के जीवनकाल को बढ़ाते हैं [41]। तंत्र अध्ययन से पता चलता है कि वे ए को कम करते हैं।

आंत में लैक्टोबैसिलस प्रजातियों के बजाय एसिटिक, कोमागेटाइबैक्टरहैप्टिक्स और एसिटोबैक्टीरिया। जी418, एक एंटीबायोटिक जो ए. एसिटि को लक्ष्य करता है और एल. प्लांटारम को समृद्ध करता है, दीर्घायु को भी बढ़ावा देता है।

लाभकारी प्रभावों को अगली पीढ़ी तक स्थानांतरित किया जा सकता है। आगे के प्रयोगों से पता चलता है कि ए. एसिटिक उम्र बढ़ने के दौरान आईएमडी मार्ग और आंत की शिथिलता को सक्रिय करता है, जिसे टीबीडीएच उपचार द्वारा समाप्त कर दिया जाता है।

रासायनिक उपचार के अलावा, दृश्य प्रकाश जैसे भौतिक कारक भी प्रभाव डालते हैं। 600 एलएक्स और 100 एलएक्स की तीव्रता पर रंग-विशिष्ट एलईडी द्वारा 12 घंटे प्रकाश और 12 घंटे अंधेरे के साथ उपचार, नीली रोशनी (457 ± 30 एनएम) या लाल रोशनी (675 ± 75 एनएम) के बजाय हरी रोशनी (550 ± 68 एनएम) ड्रोसोफिला का जीवनकाल बढ़ाता है [42]।

डॉक्सीसाइक्लिन (डीओएक्स), एक रसायन जो बैक्टीरिया के भार और विविधता को रोकता है, ने हरी रोशनी के बुढ़ापारोधी प्रभावों को समाप्त कर दिया है। भविष्य में, शारीरिक उत्तेजना पर आधारित गैर-आक्रामक थेरेपी को चारागाह और उम्र बढ़ने से संबंधित विकारों के लिए विकसित किया जा सकता है।

यद्यपि बुढ़ापा विरोधी हस्तक्षेप पर अनुसंधान तेजी से प्रगति कर रहा है, यह ध्यान दिया जाना चाहिए कि कई अध्ययन केवल उपचार के बाद जीवनकाल के विस्तार के समानांतर विविधता और/या माइक्रोबायोटा की प्रचुरता में परिवर्तन दर्शाते हैं [34-38]।

एक्सेनिक कल्चर, एंटीबायोटिक्स उपचार और माइक्रोबियल आबादी के पुनरुत्पादन का उपयोग करते हुए आगे के प्रयोग यह स्पष्ट करने के लिए किए जाने चाहिए कि क्या इन चिकित्सीय तरीकों के बुढ़ापारोधी प्रभाव माइक्रोबायोटा को लक्षित करने पर निर्भर हैं।

3. ड्रोसोफिला एडी मॉडल में आंत माइक्रोबायोटा

3.1. मानव एडी में माइक्रोबायोटा

अल्जाइमर रोग (एडी) पुरानी आबादी में मनोभ्रंश का सबसे प्रचलित कारण है [43]। एडी की पैथोलॉजिकल विशेषताओं में अमाइलॉइड प्लाक, ताऊ प्रोटीन का हाइपरफॉस्फोराइलेशन और न्यूरोनल लॉस शामिल हैं [44]।

ताऊ एक सूक्ष्मनलिका-संबद्ध प्रोटीन है और एडी रोगियों में इसे हाइपरफॉस्फोराइलेट किया जा सकता है, जिससे इसका एकत्रीकरण उलझनों में हो जाता है। अमाइलॉइड (ए) बीएसीई और सेक्रेटेस द्वारा एपीपी के अनुक्रमिक प्रसंस्करण से प्राप्त होता है।

ए के अधिक उत्पादन या अपर्याप्त निकासी से सेनील प्लाक का निर्माण होता है। एपीपी और पीएस1/2 के उत्परिवर्तन आमतौर पर शुरुआती पारिवारिक अल्जाइमर रोग (एफएडी) में पाए जाते हैं। हालाँकि, चूंकि एडी के अधिकांश मामले छिटपुट और देर से शुरू होते हैं, इसलिए एटियलजि अभी भी अस्पष्ट है।

ऐसा बताया गया है कि 85% मनोभ्रंश रोगियों में आंत माइक्रोबायोटा में परिवर्तन होता है [45]। एडी रोगियों में आंत माइक्रोबायोटा की विविधता काफी कम हो गई है [46]।

बैक्टेरॉइड्स, लैचनोस्पाइरेसी, ई. रेक्टेल ब्यूटिरिविब्रियो/यूबैक्टीरियम/क्लोस्ट्रीडियम फर्मिक्यूट्स और बिफीडोबैक्टीरियम की प्रचुरता कम हो गई है जबकि रुमिनोकोकस, एक्टिनोबैक्टीरिया, एस्चेरिचिया/शिगेला, ओ का भार कम हो गया है। स्प्लेनचेनिकस, बैक्टेरॉइडेटस में उल्लेखनीय वृद्धि होती है [46-49]।

उनमें से एस्चेरिचिया शिगेला, ओडोरिबैक्टर स्प्लेनचेनिकस और क्लेबसिएला निमोनिया सूजन की स्थिति से जुड़े हुए साबित हुए हैं, जबकि ब्यूटिरिविब्रियो और यूबैक्टीरियम सूजन-रोधी प्रभाव डालते हैं। बैक्टेरॉइड्स का बढ़ा हुआ प्रसार मनोभ्रंश के बिना हल्के संज्ञानात्मक हानि (एमसीआई) वाले रोगियों से जुड़ा हुआ है [50]।

एडी के लिए अंतर्निहित तंत्र को स्पष्ट करने के लिए कई ड्रोसोफिला मॉडल स्थापित किए गए हैं, जिनमें एलाव-गैल4 भी शामिल है; यूएएस-बीएसीई/यूएएस-एपीपी मॉडल, इलाव-गैल4; यूएएसए 42 मॉडल, और जीएमआर-ए 42 मॉडल, जो एडी रोगजनन में माइक्रोबायोटा के योगदान पर शोध की सुविधा प्रदान करता है।

3.2. इलाव-गैल4;यूएएस-बीएसीई/यूएएस-एपीपी मॉडल

एलाव-गैल4 लाइन पैन-न्यूरोनली एलाव जीन के प्रमोटर के तहत ड्राइवर प्रोटीन गैल4 को व्यक्त करती है। जब वे UAS-BACE/UAS-APP लाइन को पार करते हैं, तो परिणामी F1 जीनोटाइप लीव-Gal4 के साथ उड़ता है; यूएएस-बीएसीई/यूएएस-एपीपी मस्तिष्क में ए का उत्पादन करता है और न्यूरोडीजेनेरेशन फेनोटाइप प्रदर्शित करता है।

केफिर एक प्राकृतिक प्रोबायोटिक पेय है जो लैक्टोबैसिलस केफिरानोफैसिएन्स (21.96%), लैक्टोबैसिलस केफिरी (0.2%), एसिटोबैक्टर फैबरम ({{4%).17%), लैक्टोकोकस लैक्टिस ({{6%) से मिलकर बना है। {8}}04%) और रिकेट्सियल्स (0.001%) [51]।

ड्रोसोफिलाडे जैसे केफिर-उपचारित एडी पानी या दूध-उपचारित समूह की तुलना में जीवनकाल और चढ़ाई की क्षमता में सुधार दर्शाता है। तरल-तरल विभाजन बढ़ती ध्रुवता के साथ केफिर मेटाबोलाइट्स को चार अंशों में अलग करता है: हेक्सेन (हेक्स), डाइक्लोरोमेथेन (डीसीएम), एथिल एसीटेट (ईटीओएसी), और एन-ब्यूटेनॉल (लेकिन-ओएच)।

सभी अंश चढ़ने की क्षमता और AD-जैसे वैक्यूलर घावों में सुधार करते हैं जबकि EtOAc (0.5 mg/mL) और ButOH (0.5 mg/mL) अंश AD-जैसे ड्रोसोफिला के जीवनकाल को बढ़ाते हैं।

जीसी-एमएस विश्लेषण शॉर्ट-चेन फैटी एसिड (एससीएफए) सहित सभी अंशों द्वारा साझा किए गए 117 यौगिकों की पहचान करता है, जो एडी ड्रोसोफिला और चूहों में डाउनरेगुलेट होते हैं। सिनबायोटिक फॉर्मूलेशन प्रोबायोटिक फॉर्मूलेशन (लैक्टोबैसिलस प्लांटारम एनसीआईएमबी 8826 (एलपी8826), एल. फेरमेंटम एनसीआईएमबी 5221 (एलएफ5221), और बिफीडोबैक्टीरिया लोंगम एसपीपी के संयोजन से प्राप्त किया जा सकता है।

इन्फेंटिस एनसीआईएमबी 702255 (बीआई702255)) और 0.5% टीएफएलए (गैस्ट्रोइंटेस्टाइनल टॉनिक त्रिफला से पॉलीफेनोल पौधे का अर्क) पाउडर के साथ [52]।

सिंबायोटिक उपचार जीवित रहने की क्षमता, गतिशीलता, ए संचय और एसिटाइलकोलिनेस्टरेज़ (एसीएच) गतिविधि फ्लाई हेड्स द्वारा मापा गया न्यूरोडीजेनेरेशन में सुधार करता है। तंत्र अध्ययन से पता चलता है कि सिंबायोटिक उपचार ड्रोसोफिला इंसुलिन-जैसे पेप्टाइड (डीआईपी) 2, डिल्प 3 और आईएनआर की अभिव्यक्ति को कम करता है और एडीफ्लाइज़ के इंसुलिन सिग्नलिंग में डाउनस्ट्रीम ट्रांसक्रिप्शन कारक डीएफओएक्सओ को बढ़ाता है।

एडी मक्खियों में सिंबायोटिक फीडिंग द्वारा जन्मजात प्रतिरक्षा कारक दोहरे ऑक्सीडेज, आईएमडी और आईएमडी डाउनस्ट्रीम फैक्टर (साइटोकिन-जैसे प्रतिरक्षा मध्यस्थ रिलिश, अटासिन ए, डिप्टरसिन, डिफेंसिन) का विनियमन समाप्त कर दिया जाता है।

सिंबायोटिक उपचार कुल ऑक्सीडेंट और लिपिड पेरोक्सीडेशन (एलपीओ) के स्तर को भी कम करता है और ईटीसी कॉम्प्लेक्स की गतिविधि को बचाता है। सिंबायोटिक फीडिंग के लाभकारी प्रभाव पीपीएआर पर निर्भर करते हैं, जैसा कि बिस्फेनॉल ए डाइग्लिसिडिल ईथर (बीएडीजीई), एक पीपीएआर प्रतिपक्षी उपचार द्वारा सिद्ध किया गया है।

3.3. जीएमआर-ए 42 मॉडल

जब यूएएस-ए 42 कुंवारी लड़कियों को ग्लास मल्टीमर रिपोर्टर-गैल4 (जीएमआर-गैल4) नर के साथ संकरण कराया जाता है, तो संतान न्यूरोडीजेनेरेशन के रूप में एक खुरदरी आंख का फेनोटाइप प्रदर्शित करेगी। इसका व्यापक रूप से AD-संबद्ध तंत्रों के लिए स्क्रीनिंग परीक्षण में उपयोग किया जाता है।

जीएमआर-ए 42 मक्खियों की नेत्र विकृति को लैक्टोबैसिलस साकेई प्रोबियो65, लैक्टोबैसिलसपैराकेसी 0291, और लैक्टोबैसिलस प्लांटारम डीआर7 (डीआर7) द्वारा उलटा किया जा सकता है, साथ ही वोल्बाचिया की प्रचुरता में कमी और गुटमाइक्रोबायोटा में स्टेनोट्रोफोमोनस और एसिटोबैक्टर की प्रचुरता में वृद्धि हुई है [53,54]।

PICRUSt विश्लेषण, पूर्वानुमानित कार्यात्मक मेटाजेनोम्स के निर्माण के लिए एक उपकरण, से पता चलता है कि वोल्बाचिया सकारात्मक रूप से पार्किंसंस, हंटिंगटन और अल्जाइमर रोगों जैसे न्यूरोडीजेनेरेशन से संबंधित है, जबकि स्टेनोट्रोफोमोनास और एसिटोबैक्टर का विपरीत प्रभाव होता है।

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