किडनी के स्वास्थ्य और रोग में फ़ार्नेसॉइड एक्स रिसेप्टर की भूमिका: किडनी रोगों में एक संभावित चिकित्सीय लक्ष्य

गुर्दे की बीमारियों का प्रसारके कारण दुनिया भर में वृद्धि हो रही हैउम्र बढ़ने की आबादीऔर इसके परिणामस्वरूप सामाजिक आर्थिक बोझ के साथ-साथ रुग्णता और मृत्यु दर में भी वृद्धि हुई है। के शारीरिक विनियमन के अंतर्निहित तंत्र की गहरी समझकिडनीऔर यहसंबंधित रोगों का रोगजननसंभावित चिकित्सीय लक्ष्यों की पहचान करने में मदद मिल सकती है। फ़ार्नेसॉइड एक्स रिसेप्टर (एफएक्सआर, एनआर1एच4) एक प्राथमिक परमाणु पित्त एसिड रिसेप्टर है जो ट्रांसक्रिप्शनल रूप से पित्त एसिड होमियोस्टेसिस के साथ-साथ कई ऊतकों में ग्लूकोज और लिपिड चयापचय को नियंत्रित करता है। यकृत और आंतों के ऊतकों के अलावा अन्य ऊतकों में एफएक्सआर की भूमिका को कम समझा गया है। पिछले दशक के अध्ययनों में, एफएक्सआर का प्रदर्शन किया गया हैगुर्दे की बीमारियों के खिलाफ सुरक्षात्मक प्रभावइसके सूजनरोधी और एंटीफाइब्रोटिक प्रभावों के माध्यम से; यह गुर्दे में ग्लूकोज और लिपिड चयापचय में भी भूमिका निभाता है। इस समीक्षा में, हम किडनी में एफएक्सआर की शारीरिक भूमिका और विभिन्न किडनी रोगों में इसकी पैथोफिजियोलॉजिकल भूमिकाओं पर चर्चा करते हैं, जिनमें शामिल हैंतीक्ष्ण गुर्दे की चोटऔरक्रोनिक किडनी रोग, मधुमेह अपवृक्कता, और गुर्दे फाइब्रोसिस। इसलिए, गुर्दे की फिजियोलॉजी और पैथोफिजियोलॉजी में परमाणु रिसेप्टर्स, जैसे कि एफएक्सआर, को शामिल करने वाले नियामक तंत्रएगोनिस्ट का विकासऔर विरोधियों के लिएएफएक्सआर अभिव्यक्ति को संशोधित करनाऔर किडनी रोगों के उपचार के लिए चिकित्सीय लक्ष्यों की पहचान करने के लिए सक्रियता को स्पष्ट किया जाना चाहिए।

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परिचय

किडनीमहत्वपूर्ण अंगों में से एक है जो अपशिष्ट को बाहर निकालकर, एसिड-बेस और इलेक्ट्रोलाइट संतुलन को विनियमित करके, और रक्त के दबाव, संरचना और मात्रा को नियंत्रित करके शरीर के होमियोस्टैसिस को बनाए रखता है। इसके अतिरिक्त,गुर्देएक अंतःस्रावी कार्य है; वे कैल्शियम और फास्फोरस चयापचय के लिए महत्वपूर्ण कई हार्मोन का उत्पादन और सक्रिय करते हैं।

तीव्र गुर्दे की चोट (एकेआई), जो कि गुर्दे के कार्य में तेजी से गिरावट की विशेषता है, के परिणामस्वरूप महत्वपूर्ण रुग्णता, मृत्यु दर और उच्च चिकित्सा लागत होती है; यह क्रोनिक किडनी रोग (सीकेडी) या अंतिम चरण की किडनी रोग (ईएसकेडी)1 में प्रगति कर सकता है। दुनिया भर में किडनी रोग की बढ़ती घटनाओं और चिकित्सा लागत के बावजूद, AKI और CKD का कोई विशिष्ट उपचार नहीं है, और डायलिसिस और किडनी प्रत्यारोपण ही ESKD के लिए वर्तमान में उपलब्ध एकमात्र उपचार हैं। इसलिए, नई और प्रभावी चिकित्सीय रणनीतियों के विकास के लिए गुर्दे में बुनियादी शारीरिक और पैथोफिजियोलॉजिकल तंत्र को स्पष्ट किया जाना चाहिए, और परमाणु रिसेप्टर्स का पता लगाया जाना चाहिए।

यह समीक्षा किडनी होमियोस्टैसिस और किडनी रोगों में फ़ार्नेसॉइड एक्स रिसेप्टर (एफएक्सआर, एनआर1एच4) की कार्यात्मक भूमिका पर केंद्रित है। एफएक्सआर परमाणु रिसेप्टर परिवार से संबंधित है, जिसके मनुष्यों में 48 सदस्य हैं और यह पित्त एसिड द्वारा सक्रिय होता है। यह रिसेप्टर पित्त एसिड और कोलेस्ट्रॉल के स्तर को बनाए रखने में महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है और यकृत, आंत और गुर्दे2,3 में अत्यधिक व्यक्त होता है। यह समीक्षा स्वास्थ्य और बीमारियों में किडनी-विशिष्ट एफएक्सआर की भूमिकाओं पर हाल के अध्ययनों का सारांश प्रस्तुत करती है और संभावित उपचार विज्ञान के विकास पर चर्चा करती है।

एफएक्सआर का अवलोकन

एफएक्सआर को शुरू में एक फ़ार्नेसोल-सक्रिय रिसेप्टर के रूप में वर्णित किया गया था जो रेटिनोइड एक्स रिसेप्टर (आरएक्सआर) के साथ इंटरैक्ट करता है और बाद में इसे पित्त एसिड4,5 द्वारा सक्रिय पाया गया। मनुष्यों और चूहों में चार एफएक्सआर आइसोफॉर्म (एफएक्सआर 1, एफएक्सआर 2, एफएक्सआर 3, और एफएक्सआर 4) होते हैं, जो एक्सॉन 5 और 66,7 के बीच विभिन्न प्रमोटरों और वैकल्पिक स्प्लिसिंग के उपयोग से उत्पन्न होते हैं। हालाँकि, इन एफएक्सआर आइसोफॉर्म के सेलुलर और शारीरिक कार्य अस्पष्ट हैं। माइक्रोडिसेक्टेड चूहे के गुर्दे की आरएनए अनुक्रमण और जंगली प्रकार (डब्ल्यूटी) और एफएक्सआर नॉकआउट (केओ) चूहों से गुर्दे के इम्यूनोफ्लोरेसेंस धुंधलापन से पता चला है कि एफएक्सआर मुख्य रूप से समीपस्थ नलिकाओं में व्यक्त किया जाता है, विशेष रूप से समीपस्थ नलिका (पीटीएस 1) के प्रारंभिक खंड में और कॉर्टिकल मेडुलरी किरणों (PTS2) में समीपस्थ सीधी नलिकाएं। एफएक्सआर को अन्य किडनी क्षेत्रों में भी व्यक्त किया जाता है, जिसमें डिस्टल नलिकाएं, पतले अवरोही अंग और एकत्रित नलिकाएं8-10 शामिल हैं।

The endogenous ligands of FXR are conjugated and unconjugated bile acids; the ligand pocket is dependent on the bile acid type with the following ranking of potency: chenodeoxycholic acid (CDCA) > deoxycholic acid (DCA) > lithocholic acid (LCA) >>कोलिक एसिड (सीए)4,5,11. गैर-अल्कोहलिक स्टीटोहेपेटाइटिस (एनएएसएच) और प्राथमिक पित्त पित्तवाहिनीशोथ (पीबीसी) जैसे यकृत रोगों के उपचार के लिए स्टेरायडल और नॉनस्टेरॉइडल लिगैंड सहित सिंथेटिक एफएक्सआर एगोनिस्ट वर्तमान में विकास के अधीन हैं। लिगैंड-सक्रिय एफएक्सआर एक मोनोमर के रूप में एफएक्सआर प्रतिक्रिया तत्वों, जैसे उल्टे दोहराव (आईआर 0 और 1), निर्देशित दोहराव (डीआर1, 2, 4, और 5), और उलटे दोहराव (ईआर2 और 8) से जुड़ता है। या लक्ष्य जीन12-15 के प्रमोटर या इंट्रॉन में आरएक्सआर के साथ हेटेरोडिमर। यद्यपि क्रोमैटिन इम्यूनोप्रेसिपिटेशन (चिप-सीक) के बाद गहरी अनुक्रमण यकृत और आंत में प्रतिलेखन कारकों की जीनोम-वाइड बाइंडिंग साइटों की पहचान करने के लिए एक शक्तिशाली तकनीक है, लेकिन गुर्दे में एफएक्सआर का अध्ययन करने के लिए इस तकनीक का अभी तक प्रदर्शन नहीं किया गया है। इसके अलावा, एफएक्सआर का बड़े पैमाने पर यकृत और आंतों में अध्ययन किया गया है, और गुर्दे के शरीर विज्ञान और रोगों में इसकी भूमिका का हाल ही में अध्ययन किया गया है।

किडनी फिजियोलॉजी और पैथोफिजियोलॉजी में एफएक्सआर की भूमिका

इस समीक्षा में, हम किडनी फिजियोलॉजी और पैथोफिजियोलॉजी में एफएक्सआर की भूमिकाओं पर ध्यान केंद्रित करते हैं, जिसमें मूत्र एकाग्रता, पानी की मात्रा और लिपिड चयापचय को विनियमित करने में इसकी भूमिकाएं शामिल हैं; हम संवहनी रोगों, एकेआई, सीकेडी और मधुमेह अपवृक्कता (डीएन) में इसकी भागीदारी का भी वर्णन करते हैं। इस समीक्षा का उद्देश्य किडनी-विशिष्ट एफएक्सआर की कार्यात्मक भूमिकाओं और विभिन्न किडनी रोगों में एफएक्सआर एगोनिस्ट के सुरक्षात्मक प्रभावों को संक्षेप में प्रस्तुत करना है (तालिका 1)।

एफएक्सआर मूत्र सांद्रता और जल नियमन में कार्य करता है। गुर्दे के महत्वपूर्ण कार्यों में से एक मूत्र की मात्रा और परासरणीयता का मॉड्यूलेशन है। एफएक्सआर की कमी वाले चूहों की मूत्र मात्रा अधिक होती है और उनकी ऑस्मोलैलिटी डब्ल्यूटी चूहों की तुलना में कम होती है। इसके विपरीत, अंतर्जात (सीडीसीए और सीए) या सिंथेटिक (जीडब्ल्यू4064) एगोनिस्ट उपचार द्वारा एफएक्सआर सक्रियण माउस किडनी और सुसंस्कृत प्राथमिक आंतरिक मेडुलरी कलेक्टिंग डक्ट (आईएमसीडी) कोशिकाओं में एक्वापोरिन 2 (एक्यूपी2) की अभिव्यक्ति को बढ़ाता है; यह मूत्र ऑस्मोलैलिटी8 को बढ़ाते हुए मूत्र की मात्रा को भी कम करता है। AQP2 एक एक्वापोरिन चैनल प्रोटीन है जो किडनी संग्रहण नलिकाओं की प्रमुख कोशिकाओं में व्यक्त होता है। यह मूत्र की सांद्रता को नियंत्रित करता है, और इसकी अभिव्यक्ति को इसके ट्रांसक्रिप्शनल एक्टिवेटर आर्जिनिन वैसोप्रेसिन (एवीपी), और एंटीडाययूरेटिक हार्मोन द्वारा कसकर नियंत्रित किया जाता है। हालाँकि, टाकेडा जी प्रोटीन-युग्मित रिसेप्टर 5 (टीजीआर5)/एफएक्सआर सिग्नलिंग पर अध्ययन में, सीडीसीए या ओबेटीकोलिक एसिड (ओसीए, आईएनटी-747, या 6 -एथिल-चेनोडॉक्सिकोलिक एसिड) द्वारा अकेले एफएक्सआर का सक्रियण। लिथियम-प्रेरित नेफ्रोजेनिक डायबिटीज इन्सिपिडस के माउस मॉडल में AQP2 को अपग्रेड नहीं करता है; इसके विपरीत, INT-777 (TGR5 एगोनिस्ट) या INT-767 (FXR और TGR5 डुअल एगोनिस्ट) द्वारा TGR5 का सक्रियण TGR5-सक्रिय cAMP-प्रोटीन काइनेज A (PKA) के माध्यम से AQP2 अभिव्यक्ति को बढ़ाता है ) सिग्नलिंग पाथवे16। टीजीआर5 पित्त अम्लों के लिए जी प्रोटीन-युग्मित रिसेप्टर परिवार का सदस्य है और पित्त अम्ल होमियोस्टैसिस, ग्लूकोज और लिपिड चयापचय, और सूजन संबंधी प्रतिक्रियाओं17 में शामिल है। एवीपी के अलावा, किडनी मज्जा में हाइपरटोनिटी मूत्र की सांद्रता को नियंत्रित करने में महत्वपूर्ण है। एफएक्सआर की कमी वाले चूहों की मेडुलरी कलेक्टिंग डक्ट कोशिकाएं (एमसीडी) हाइपरटोनिक तनाव के तहत बड़े पैमाने पर एपोप्टोसिस से गुजरती हैं, और माउस इनर मेडुलरी कलेक्टिंग डक्ट सेल लाइन (एमआईएमसीडी3) में एफएक्सआर एगोनिस्ट (सीडीसीए और जीडब्ल्यू4064) या एफएक्सआर ओवरएक्प्रेशन के साथ उपचार से अभिव्यक्ति और गतिविधि बढ़ जाती है। सक्रिय टी-सेल 5 (टोनईबीपी, जिसे एनएफएटी5 भी कहा जाता है) के परमाणु कारक का, जो हाइपरसॉमिक तनाव 18,19 के तहत गुर्दे की मज्जा कोशिकाओं के आसमाटिक सक्रियण के लिए एक महत्वपूर्ण प्रतिलेखन कारक है। क्रिस्टलीय ज़ेटा (CRYZ), जो किडनी में Na+/K+/2Cl-कोट्रांसपोर्टर mRNA के स्थिरीकरण में भाग लेता है, FXR का प्रत्यक्ष लक्ष्य जीन है। CRYZ की अभिव्यक्ति को MCDs में FXR सक्रियण द्वारा नियंत्रित किया जाता है, और CRYZ ओवरएक्प्रेशन बी-सेल लिंफोमा 2 (BCL2) अभिव्यक्ति को बढ़ाकर हाइपरटोनिटी-प्रेरित कोशिका मृत्यु को कम करता है। ये डेटा गुर्दे के एमसीडी में प्रोटीन की अभिव्यक्ति को संशोधित करके मूत्र की मात्रा और ऑस्मोलैलिटी के नियमन में एफएक्सआर की महत्वपूर्ण भूमिका को प्रदर्शित करते हैं।

किडनी का एक अन्य महत्वपूर्ण कार्य सोडियम पुनर्अवशोषण द्वारा द्रव की मात्रा और रक्तचाप होमियोस्टैसिस का विनियमन है। एपिथेलियल सोडियम चैनल (ईएनएसी) एकत्रित वाहिनी में सोडियम परिवहन और सोडियम संतुलन को नियंत्रित करता है और एक प्रमुख घटक के रूप में कार्य करता है जो रक्तचाप होमियोस्टैसिस21 को नियंत्रित करता है। हालाँकि अध्ययनों ने अभी तक एफएक्सआर द्वारा ईएनएसी के प्रत्यक्ष विनियमन का पता नहीं लगाया है, अध्ययनों ने पित्त एसिड 22,23 द्वारा मानव और म्यूरिन ईएनएसी के सक्रियण और निषेध का पता लगाया है। इसके अलावा, नाइट्रिक ऑक्साइड (NO) रक्तचाप नियंत्रण में एक महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है, और बिगड़ा हुआ NO बायोएक्टिविटी उच्च रक्तचाप में एक महत्वपूर्ण कारक है। पित्त एसिड या पित्त एसिड रिसेप्टर एगोनिस्ट एनओ बायोएक्टिविटी के नियमन के माध्यम से संवहनी प्रतिक्रिया में सुधार करके उच्च रक्तचाप को कम करते हैं। संवहनी एंडोथेलियल कोशिकाओं में, सीडीसीए और जीडब्ल्यू4064 के साथ उपचार एंडोथेलियल नाइट्रिक ऑक्साइड सिंथेज़ (ईएनओएस) के एमआरएनए और प्रोटीन अभिव्यक्ति स्तर को बढ़ाता है और एनओ उत्पादन बढ़ाता है। अनायास उच्च रक्तचाप से ग्रस्त चूहों में, सीडीसीए उपचार बढ़े हुए रक्तचाप को कम करता है और वाहन उपचार26 की तुलना में ईएनओएस को उत्तेजित करता है। एक हालिया अध्ययन में, 8 सप्ताह तक आहार में 4% सोडियम क्लोराइड (एचएफएस) के साथ पीने के पानी में 20% फ्रुक्टोज से प्रेरित उच्च रक्तचाप वाले सी57बीएल/6 चूहों में रक्तचाप बढ़ गया था; उनमें गुर्दे के एनओ स्तर और एफएक्सआर अभिव्यक्ति में भी कमी आई थी। एचएफएस-पोषित चूहों में इंट्रारेनल एफएक्सआर ओवरएक्प्रेशन और एमआईएमसीडी-के2 कोशिकाओं में एफएक्सआर एगोनिस्ट उपचार उच्च रक्तचाप को कम करते हैं और डायनामिन 3 (डीएनएम3) की अभिव्यक्ति को विनियमित करके एनओ उत्पादन को बढ़ावा देते हैं, जो रीनल मेडुला27 में न्यूरोनल एनओएस के साथ एक बाध्यकारी प्रोटीन है। कुल मिलाकर, पित्त एसिड द्वारा सोडियम मॉड्यूलेशन और एफएक्सआर एगोनिस्ट द्वारा रक्तचाप विनियमन पर अध्ययन आयोजित किए गए हैं; हालाँकि, एफएक्सआर और पित्त एसिड रिसेप्टर्स के तंत्र और चिकित्सीय क्षमता का मूल्यांकन करने के लिए आगे के अध्ययन की आवश्यकता है।

लिपिड चयापचय में एफएक्सआर कार्य। एफएक्सआर को कोलेस्ट्रॉल और लिपिड होमियोस्टैसिस के प्रमुख नियामक के रूप में जाना जाता है, और कई अध्ययनों ने मेटाबोलिक रोग (मोटापा, चयापचय सिंड्रोम और मधुमेह मेलेटस), एकेआई और सहित विभिन्न रोग मॉडलों में गुर्दे की शिथिलता और गुर्दे में लिपिड संचय के बीच संबंध की सूचना दी है। सीकेडी28.

मेंमधुमेहऔरआहार-प्रेरित मोटापास्वस्थ नियंत्रण वाले स्तरों की तुलना में माउस मॉडल, ट्राइग्लिसराइड और कोलेस्ट्रॉल का स्तर बढ़ जाता है। ये बढ़े हुए किडनी ट्राइग्लिसराइड स्तर स्टेरोल नियामक तत्व-बाइंडिंग प्रोटीन 1 सी (एसआरईबीपी -1 सी) और कार्बोहाइड्रेट प्रतिक्रिया तत्व-बाइंडिंग प्रोटीन (सीएचआरईबीपी) के स्तर में वृद्धि से जुड़े हैं, दो प्रतिलेखन कारक जो फैटी एसिड संश्लेषण को बढ़ाते हैं। एसआरईबीपी-1सी एक महत्वपूर्ण कारक है जो किडनी में फैटी एसिड संश्लेषण और लिपिड संचय को बढ़ाता है30,31। इन दो मॉडलों में, एफएक्सआर एगोनिस्ट के साथ उपचार फैटी एसिड संश्लेषण से संबंधित जीन को डाउनरेगुलेट करके किडनी-सुरक्षात्मक प्रभाव दिखाता है, जिसमें एसआरईबीपी {{9} सी, स्टीयरॉयल-सीओए डेसटुरेज़ {{11 }} (एससीडी -1) शामिल हैं। ), और एसिटाइल-सीओए कार्बोक्सिलेज़ (एसीसी), और फैटी-एसिड ऑक्सीकरण और लिपिड अपचय से संबंधित जीन को अपग्रेड करके, जिसमें पेरोक्सीसोम प्रोलिफ़रेटर-सक्रिय रिसेप्टर (पीपीएआर), कार्निटाइन पामिटॉयल ट्रांसफ़ेज़ 1 ए (सीपीटी 1 ए), अनकपलिंग प्रोटीन शामिल है। } (यूसीपी-2), पेरोक्सीसोम प्रोलिफ़रेटर-सक्रिय रिसेप्टर-कोएक्टीवेटर-1 (पीजीसी-1), और लिपोप्रोटीन लाइपेज (एलपीएल)32,33।

संवहनी रोगों में एफएक्सआर कार्य। जब एपोलिपोप्रोटीन ई (एपीओई) केओ चूहों और कम घनत्व वाले लिपोप्रोटीन रिसेप्टर (एलडीएलआर) केओ चूहों का इलाज एफएक्सआर एगोनिस्ट (ओसीए) या एफएक्सआर/टीजीआर5 डुअल एगोनिस्ट (आईएनटी- 767), एथेरोस्क्लेरोसिस, महाधमनी पट्टिका गठन, और के साथ किया जाता है। NF-κB34,35 के निष्क्रिय होने से IL{3}b, IL{4}}, IL{5}} और IL{6}} सहित परिसंचारी साइटोकिन्स का स्तर कम हो जाता है। विवो में निष्क्रिय एफएक्सआर और टीजीआर5 की भूमिकाओं की जांच करने के लिए, मियाज़ाकी-अंज़ाई एट अल। उत्पन्न एलडीएलआर केओ चूहों में एफएक्सआर और टीजीआर5 अभिव्यक्ति की कमी है। एलडीएलआर केओ चूहों में एफएक्सआर और टीजीआर5 की कमी आईएनटी के एंटीएथेरोजेनिक और एंटीइन्फ्लेमेटरी प्रभावों को पूरी तरह से अवरुद्ध कर देती है और गंभीर एथेरोस्क्लेरोसिस और महाधमनी सूजन का कारण बनती है। इस प्रकार, एफएक्सआर का अध्ययन संवहनी सूजन और एथेरोस्क्लोरोटिक पट्टिका स्थिरता को कम करने के लिए एक चिकित्सीय लक्ष्य के रूप में किया गया है, और संवहनी रोग गुर्दे की बीमारियों की जटिलताओं में से एक है।

सीकेडी और संवहनी रोग के बीच संबंध की खोज करने वाले अध्ययनों में, एफएक्सआर एगोनिस्ट (ओसीए) ने सीकेडी (5/6 नेफरेक्टोमाइज्ड) और गोजातीय कैल्सीफाइंग संवहनी कोशिकाओं (सीवीसी) के साथ एपीओई केओ चूहों का उपचार किया और ओस्टोजेनिक ट्रांसक्रिप्शन कारकों की अभिव्यक्ति को रोककर सीकेडी-प्रेरित कैल्सीफिकेशन को रोका। (एमएसएच होमोबॉक्स 2; एमएसएक्स2 और ओस्टरिक्स) सी-जून एन-टर्मिनल किनेज (जेएनके)37 के सक्रियण के माध्यम से। इसके अलावा, चरण 3-4 सीकेडी वाले रोगियों में गंभीर संवहनी कैल्सीफिकेशन इन रोगियों में उच्च सीरम पित्त एसिड स्तर, विशेष रूप से उनके मुक्त डीसीए स्तर से जुड़ा हुआ है; चूहों में एफएक्सआर/टीजीआर5 डुअल एगोनिस्ट (आईएनटी-767) उपचार सीए और सीए-व्युत्पन्न पित्त एसिड, जैसे डीसीए35,38 के स्तर को कम करता है।

सीकेडी में, एंडोप्लाज्मिक रेटिकुलम (ईआर) तनाव-मध्यस्थता सक्रिय प्रतिलेखन कारक -4 (एटीएफ 4), एक प्रमुख कारक जो संवहनी कैल्सीफिकेशन को प्रेरित करता है, डीसीए द्वारा व्यक्त और सक्रिय किया जाता है। डब्ल्यूटी स्तरों की तुलना में उच्च डीसीए स्तर और गंभीर संवहनी कैल्सीफिकेशन के कारण एफएक्सआर-कमी वाले सीकेडी माउस मॉडल में ईआर तनाव काफी अधिक है। एगोनिस्ट (OCA और PX20606) द्वारा FXR का सक्रियण CA-DCA संश्लेषण में शामिल CYP8B1 और CYP7A1 जैसे एंजाइम-एन्कोडिंग जीन के प्रतिलेखन को रोकता है। नतीजतन, सीरम डीसीए स्तर, ईआर तनाव और एटीएफ4 गतिविधि कम हो जाती है, जिससे संवहनी कैल्सीफिकेशन कम हो जाता है। सीकेडी चूहे के मॉडल और मानव महाधमनी चिकनी मांसपेशी कोशिकाओं (एचएएसएमसी) में ओस्टोजेनिक माध्यम से संवर्धित, एफएक्सआर सक्रियण एमआईआर {{13} ए -5 पी की अभिव्यक्ति को बढ़ाता है, जो परिवर्तनकारी विकास कारक- (टीजीएफ) रिसेप्टर 1 को रोकता है। (TGFBR1)/TGF- -सक्रिय काइनेज 1 (TAK1) मार्ग और संवहनी कैल्सीफिकेशन40 को क्षीण करता है।

तालिका 1. गुर्दे के शरीर क्रिया विज्ञान और पैथोफिज़ियोलॉजी में एफएक्सआर की भूमिका का सारांश।

तीव्र गुर्दे की चोट में एफएक्सआर की भूमिका। AKI, जिसे तीव्र गुर्दे की विफलता के रूप में भी जाना जाता है, गुर्दे की कार्यक्षमता में अचानक गिरावट है जो कुछ दिनों के भीतर होती है। यह सीकेडी से जुड़ा हुआ है क्योंकि यह अपरिवर्तनीय नेफ्रॉन हानि का कारण बन सकता है और गुर्दे का जीवनकाल छोटा कर सकता है। इस्केमिक/रीपरफ्यूजन (आई/आर) चोट और पैथोलॉजिकल रास्ते, जैसे प्रतिक्रियाशील ऑक्सीजन प्रजातियों (आरओएस), साइटोकिन्स और सूजन मध्यस्थों की रिहाई और न्यूट्रोफिल की सक्रियता, AKI42 के रोगजनन में शामिल हैं।

एफएक्सआर एगोनिस्ट ओसीए को संबंधित ऑक्सीडेटिव तनाव को कम करके आई/आर चोट से किडनी की रक्षा करने के लिए दिखाया गया है, जिसमें परमाणु कारक एरिथ्रोइड के अपग्रेडेशन के माध्यम से इंट्रासेल्युलर ग्लूटाथियोन (जीएसएच) के स्तर में कमी और आरओएस स्तर में वृद्धि की बहाली शामिल है। -2-संबंधित कारक 2 (एनआरएफ2)-मध्यस्थ एंटीऑक्सीडेंट जीन43। इसके अलावा, अलिस्मेटिस राइज़ोमा से निकाला गया नया प्राकृतिक एफएक्सआर एगोनिस्ट एलिसोल बी 23-एसीटेट (एबीए), आई/आर-प्रेरित एकेआई माउस मॉडल में गुर्दे की बढ़ी हुई सूजन, एपोप्टोसिस और आरओएस गठन को कम करता है।

लिपोपॉलीसेकेराइड (एलपीएस) सेप्सिस-प्रेरित एकेआई के रोगजनन में शामिल है और इसे सूजन संबंधी प्रतिक्रिया पैदा करने और आरओएस को विनियमित करने के लिए दिखाया गया है। चूहों में, एफएक्सआर एगोनिस्ट ओसीए परमाणु कारक कप्पा बी (एनएफ-κबी, पी65, और पी50 सबयूनिट्स) के परमाणु स्थानांतरण को अवरुद्ध करके, ग्लूटाथियोन की कमी को बहाल करके और एनएडीपीएच ऑक्सीडेज45 को बढ़ाकर एलपीएस-प्रेरित एकेआई के खिलाफ सुरक्षात्मक प्रभाव डालता है। गुर्दे में सटीक तंत्र ज्ञात नहीं है, लेकिन यकृत के भीतर एफएक्सआर के पोस्टट्रांसलेशनल संशोधनों (पीटीएम) पर एक अध्ययन में, एफएक्सआर ने एनएफ-κबी गतिविधि को प्रभावित किया। शारीरिक स्थितियों के तहत, एगोनिस्ट-सक्रिय एफएक्सआर को SUMO2 द्वारा K277 पर संशोधित किया जाता है, और SUMO2-FXR NF-κB46 के साथ अपनी बातचीत को बढ़ाकर सूजन जीन का एक चयनात्मक ट्रांसरेप्रेसर है।

ऑटोफैगी एक सेलुलर होमियोस्टैटिक प्रक्रिया है जिसके माध्यम से क्षतिग्रस्त ऑर्गेनेल और निष्क्रिय घटकों को हटा दिया जाता है और सेलुलर प्रोटीन को लाइसोसोमल डिग्रेडेशन मार्ग के माध्यम से पुनर्नवीनीकरण किया जाता है। यह कई बीमारियों से जुड़ा है और आंतरिक और बाहरी सेलुलर तनाव की प्रतिक्रिया के अनुसार होता है। AKI मॉडल में, AKI, किडनी इंटरस्टिशियल फाइब्रोसिस और प्रगतिशील CKD47 के दौरान होने वाली सूजन, एपोप्टोसिस और माइटोकॉन्ड्रियल क्षति में ऑटोफैगी की भूमिका का अध्ययन किया गया है।

भोजन और उपवास एफएक्सआर-सीएएमपी-प्रतिक्रिया तत्व बाइंडिंग प्रोटीन (सीआरईबी) और एफएक्सआर-पीपीएआर 48,49 द्वारा हेपेटिक ऑटोफैगी के प्रतिलेखन को नियंत्रित करते हैं। गुर्दे में, ऑटोफैगी जीन को न केवल एफएक्सआर एगोनिस्ट (जीडब्ल्यू4064 और ओसीए) द्वारा नियंत्रित किया जा सकता है, बल्कि विवो में भोजन और उपवास द्वारा भी नियंत्रित किया जा सकता है। इसके अलावा, एफएक्सआर सक्रियण द्वारा आई/आर चोट माउस मॉडल और हाइपोक्सिया-प्रेरित एचके -2 कोशिकाओं में बढ़ी हुई ऑटोफैगी और एपोप्टोसिस-संबंधित जीन और आरओएस स्तर कम हो गए थे। AKI से CKD तक बढ़ने से बचाने के लिए ऑटोफैगी को सख्ती से नियंत्रित किया जाना चाहिए। एफएक्सआर-कमी वाले माउस मॉडल के विपरीत, आरओएस और ऑटोफैगी-संबंधित प्रोटीन के स्तर को आई/आर के क्रमशः 7 और 28 दिनों के बाद डब्ल्यूटी चूहों में नियंत्रण स्तर पर बहाल किया गया था। इस प्रकार, AKI से CKD50 तक की प्रगति के दौरान किडनी ऑटोफैगी के नियमन में FXR एक महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है।

ठोस अंग कैंसर के इलाज के लिए सिस्प्लैटिन सबसे व्यापक रूप से इस्तेमाल किया जाने वाला चिकित्सीय एजेंट है; हालाँकि, यह दुष्प्रभाव के रूप में नेफ्रोटॉक्सिसिटी का कारण बनता है। यद्यपि सिस्प्लैटिन-प्रेरित AKI का तंत्र स्पष्ट नहीं है, यह सेलुलर सिग्नलिंग, कोशिका चक्र और संबंधित कोशिका मृत्यु विकृति 51 में परिवर्तन से संबंधित हो सकता है।

एफएक्सआर एगोनिस्ट (ओसीए) उपचार सिस्प्लैटिन में प्रिनफ्लेमेटरी सिग्नलिंग (टीएनएफ- और आईएल -1) और सेल सतह आसंजन अणुओं (एमसीपी -1 और आईसीएएम -1) के स्तर में वृद्धि को दबा देता है। एक छोटे हेटेरोडिमर पार्टनर (एसएचपी; एनआर 0बी2) के ट्रांसक्रिप्शन को सक्रिय करके एकेआई माउस मॉडल को प्रेरित किया, जिसे एफएक्सआर लक्ष्य जीन के रूप में जाना जाता है। इसके अलावा, OCA MAPK पाथवे52 को बाधित करके सिस्प्लैटिन-प्रेरित एपोप्टोसिस और ट्यूबलर शोष को कम करता है। डब्ल्यूटी और एफएक्सआर केओ चूहों में सिस्प्लैटिन-प्रेरित एकेआई पर एक तुलनात्मक अध्ययन में, एफएक्सआर केओ-सिस्प्लैटिन समूह में सीरम क्रिएटिनिन, रक्त यूरिया नाइट्रोजन और किडनी ट्यूबलर चोट का स्तर डब्ल्यूटी-सिस्प्लैटिन समूह की तुलना में काफी अधिक था; इसके अलावा, एफएक्सआर की कमी ने सिस्प्लैटिन-प्रेरित एकेआई को बढ़ा दिया, संभवतः ऑटोफैगी को रोककर और एपोप्टोसिस53 को बढ़ावा देकर।

एफएक्सआरएफएलफ्लोक्स/फ्लोक्स चूहों, जू एट अल के साथ कैप-क्रे (किडनी एण्ड्रोजन-विनियमित प्रोटीन प्रमोटर के नियंत्रण में क्रे रीकॉम्बिनेज़) चूहों को पार करके। उत्पन्न FXRflflox/flox Cap-Cre चूहों, जिनका FXR विशेष रूप से गुर्दे के समीपस्थ नलिकाओं (पीटी)10 में समाप्त हो जाता है। इन जानवरों ने सिस्प्लैटिन-प्रेरित AKI के दौरान एफएक्सआर स्थानीयकरण के महत्व का खुलासा किया। पीटी कोशिकाएं मुख्य रूप से फैटी एसिड ऑक्सीकरण (एफएओ) के माध्यम से अत्यधिक सक्रिय होती हैं। प्राथमिक माउस प्रॉक्सिमल ट्यूबलर एपिथेलियल कोशिकाओं (पीटीईसी) के आरएनए अनुक्रमण से पता चला है कि एफएक्सआर को ओवरएक्सप्रेस करने से एफएओ और पेरोक्सीसोम प्रोलिफ़रेटर-सक्रिय रिसेप्टर- (पीपीएआर) सिग्नलिंग से जुड़े जीन की अभिव्यक्ति को अपग्रेड किया गया है। विशेष रूप से पीटी में एफएक्सआर की सक्रियता और अतिअभिव्यक्ति, एफएओ10 में एक दर-सीमित एंजाइम, पीपीएआर और कार्निटाइन पामिटॉयलट्रांसफेरेज़ (सीपीटी1) के प्रतिलेखन को सक्रिय करके एफएओ में सुधार करके सिस्प्लैटिन-प्रेरित एकेआई के दौरान लिपिड संचय को कम करती है।

सिस्प्लैटिन लिपिड संचय, ऑक्सीडेटिव तनाव, लिपिड पेरोक्सीडेशन और मुक्त फैटी एसिड के स्तर को बढ़ा सकता है, जो फेरोप्टोसिस से जुड़े हैं। फेरोप्टोसिस एक प्रकार का नॉनपोप्टोटिक कोशिका मृत्यु कार्यक्रम है जो आयरन-निर्भर लिपिड पेरोक्सीडेशन54 द्वारा मध्यस्थ होता है। ग्लूटाथियोन पेरोक्सीडेज 4 (जीपीएक्स4, फेरोप्टोसिस का केंद्रीय नियामक) और एफएक्सआर को स्वस्थ नियंत्रण के स्तर की तुलना में सिस्प्लैटिन-प्रेरित एकेआई माउस मॉडल में कम किया गया था। इसके अतिरिक्त, एफएक्सआर केओ चूहों में डब्ल्यूटी चूहों की तुलना में मैलोन्डियलडिहाइड (एमडीए, लिपिड पेरोक्सीडेशन का एक मार्कर) और आयरन के स्तर में वृद्धि और जीएसएच/जीएसएच डाइसल्फ़ाइड (जीएसएच/जीएसएसजी) अनुपात में कमी देखी गई है। विशेष रूप से, सिस्प्लैटिन-प्रेरित एकेआई चूहों में एफएक्सआर एगोनिस्ट उपचार ने गुर्दे की चोट और फेरोप्टोटिक प्रतिक्रिया को कम कर दिया, जबकि एफएक्सआर की कमी ने एकेआई की इन रोग संबंधी विशेषताओं को बढ़ा दिया। आरएनए अनुक्रमण और चिप परीक्षण से पता चला है कि एफएक्सआर, एफएक्सआर या एफएक्सआर-एमएएफजी पाथवे55 के माध्यम से एपोप्टोसिस-उत्प्रेरण कारक माइटोकॉन्ड्रिया-संबद्ध 2 (एआईएफएम2, जिसे एफएसपी1 भी कहा जाता है) सहित फेरोप्टोसिस-संबंधित जीन के प्रतिलेखन को नियंत्रित करता है।

एक एंटीट्यूमर एजेंट के रूप में डॉक्सोरूबिसिन का उपयोग कार्डियोटॉक्सिक, हेपेटोटॉक्सिक और नेफ्रोटॉक्सिक दुष्प्रभावों के साथ होता है, और एफएक्सआर का डॉक्सोरूबिसिन-प्रेरित AKI मॉडल पर नेफ्रोप्रोटेक्टिव प्रभाव होता है। डायोस्किन द्वारा एफएक्सआर सक्रियण, विभिन्न जड़ी-बूटियों से प्राप्त एक प्राकृतिक सैपोनिन, एएमपी-सक्रिय प्रोटीन किनेज (एएमपीके) और एनआरएफ2/हीम ऑक्सीजनेज-1 (एचएमओएक्स{5) को विनियमित करके, ऑक्सीडेटिव तनाव और सूजन सहित डॉक्सोरूबिसिन-प्रेरित नेफ्रोटॉक्सिसिटी को कम करता है। }}) रास्ते56।

क्रोनिक किडनी रोगों में एफएक्सआर की भूमिका। फ़ाइब्रोब्लास्ट और मायोफ़ाइब्रोब्लास्ट द्वारा नियंत्रित किडनी फ़ाइब्रोसिस, गुर्दे की विफलता के अंतिम चरण के रास्ते पर प्रगतिशील सीकेडी की ओर ले जाने वाली एक प्रमुख घटना है और गुर्दे की विफलता का एक प्रमुख निर्धारक57 है। सूजन और फाइब्रोसिस दो सीकेडी पैथोलॉजिकल हॉलमार्क हैं जिनमें साइटोकिन टीजीएफ 58,59 शामिल है। सक्रिय टीजीएफ, टीजीएफ रिसेप्टर के ओलिगोमेराइजेशन और रिसेप्टर से जुड़े स्मैड्स (आर-एसएमए और स्मैड्स, जैसे कि डिकैपेंटाप्लेजिक्स, जैसे कि स्मैड2 और स्मैड3) के फॉस्फोराइलेशन की शुरुआत करता है। फिर, यह आर-स्मैड/कॉमन स्मैड (को-स्मैड, स्मैड4) कॉम्प्लेक्स बनाता है और लक्ष्य जीन के प्रतिलेखन को विनियमित करने के लिए नाभिक में स्थानांतरित होता है, जिसमें -स्मूथ मांसपेशी एक्टिन (-एसएमए), कोलेजन और अवरोधक स्मैड759 शामिल हैं। एकतरफा मूत्रवाहिनी रुकावट के माध्यम से सीकेडी के माउस मॉडल में, एफएक्सआर सक्रियण एसएमएडी3 अभिव्यक्ति को दबाकर किडनी फाइब्रोसिस को कम करता है लेकिन एसएमएडी2 और एसएमएडी460 के एमआरएनए स्तर में परिवर्तन नहीं करता है। इसके अतिरिक्त, एफएक्सआर सक्रियण हां-संबद्ध प्रोटीन 1 (वाईएपी) सिग्नलिंग को रोककर किडनी फाइब्रोसिस को कम करता है, जो फाइब्रोब्लास्ट सक्रियण और बाह्य मैट्रिक्स संश्लेषण को नियंत्रित करता है। वाईएपी की टीजीएफ-प्रेरित सक्रियता वाईएपी फॉस्फोराइलेशन और परमाणु अनुवाद के माध्यम से अपने लक्ष्य जीन की अभिव्यक्ति को सक्रिय करके किडनी फाइब्रोसिस को तेज करती है। एगोनिस्ट (GW4064 और WAY -362450) द्वारा FXR का सक्रियण Src किनेसेस (नॉनरिसेप्टर टायरोसिन किनेसेस का एक परिवार) के फॉस्फोराइलेशन और पीटी एपिथेलियल कोशिकाओं और इंटरस्टीशियल फाइब्रोब्लास्ट कोशिकाओं62 में YAP के Src-मध्यस्थ सक्रियण को रोककर किडनी फाइब्रोसिस को कम करता है। ईडीपी-305, एक नया एफएक्सआर एगोनिस्ट, वाईएपी फॉस्फोराइलेशन और ट्रांसलोकेशन63 को रोककर किडनी फाइब्रोसिस को भी कम कर सकता है। भविष्य में, गुर्दे में एफएक्सआर के एंटीफिफाइब्रोटिक प्रभाव का विस्तार से अध्ययन किया जाना चाहिए।

मधुमेह अपवृक्कता में एफएक्सआर की भूमिका। लीवर पर अध्ययन से पता चला है कि एफएक्सआर सक्रियण ग्लूकोनियोजेनेसिस- और ग्लाइकोलाइसिस-संबंधित जीन के ट्रांसक्रिप्शनल दमन के माध्यम से ग्लूकोज चयापचय को नियंत्रित करता है, जिसमें पेरोक्सीसोम प्रोलिफ़ेरेटर-सक्रिय रसीद टोर-कोएक्टीवेटर 1 (पीजीसी -1), फ़ॉस्फ़ोएनोलपाइरूवेट किनेज (पीईपीसीके) शामिल हैं। ग्लूकोज़ -6-फॉस्फेटस (जी6पेज़), और फ्रुक्टोज़-1,6- बिसफ़ॉस्फ़ेटेज़ 1 (एफबीपी1)64,65।

डीएन एक मधुमेह मेलिटस जटिलता है जो प्रोटीनमेह और गुर्दे की कार्यप्रणाली में प्रगतिशील हानि की विशेषता है। डीएन का रोगजनक तंत्र जटिल है और मधुमेह में बिगड़ा हुआ ग्लूकोज चयापचय द्वारा संचालित होता है, जो अन्य चयापचय दोषों को ट्रिगर करता है, जिसमें विकास कारकों की पैथोलॉजिकल सक्रियता, उन्नत ग्लाइकेशन अंत उत्पादों के उच्च स्तर का गठन, हाइपरग्लेसेमिया, हेमोडायनामिक डिसफंक्शन, ऑक्सीडेटिव तनाव, प्रिनफ्लेमेटरी शामिल हैं। साइटोकिन अपग्रेडेशन, और लिपिड चयापचय में परिवर्तन30,66।

मधुमेह मेलेटस से संबंधित गुर्दे की बीमारियों के रोगजनन में लिपिड चयापचय के महत्व की जांच की गई है। उच्च ग्लूकोज के साथ इलाज किए गए स्ट्रेप्टोज़ोटोसिन-प्रेरित मधुमेह मेलेटस और म्यूरिन कॉर्टिकल ट्यूब्यूल कोशिकाओं के एक चूहे के मॉडल में एसआरईबीपी -1 और फैटी एसिड सिंथेज़ (एफएएस) की अभिव्यक्ति का स्तर बढ़ जाता है, जिसके परिणामस्वरूप ट्राइग्लिसराइड संचय 30 बढ़ जाता है। अकिता और ओवीई26 चूहों में, जो टाइप 1 डायबिटीज मेलिटस के आनुवंशिक माउस मॉडल हैं, डब्ल्यूटी की तुलना में गुर्दे में एफएक्सआर, एसएचपी, पीपीएआर और पीपीएआरδ के अभिव्यक्ति स्तर कम हो जाते हैं; इसके विपरीत, ट्राइग्लिसराइड और कोलेस्ट्रॉल का स्तर और एसआरईबीपी-1सी और सीएचआरईबीपी की अभिव्यक्ति, जो फैटी एसिड संश्लेषण को बढ़ाती है, बढ़ जाती है।

लीवर में, एसआरईबीपी-1सी और सीएचआरईबीपी के नकारात्मक नियामक और पीपीएआर गतिविधि के सकारात्मक नियामक के रूप में एफएक्सआर के महत्व का अध्ययन किया गया है; ट्राइग्लिसराइड और कोलेस्ट्रॉल के स्तर-70 को कम करने में इसकी भूमिका के लिए एफएक्सआर का भी पता लगाया गया है।

एफएक्सआर एगोनिस्ट (जीडब्ल्यू4064 और सीए) उच्च वसा-आहार (एचएफडी)-प्रेरित चूहों के गुर्दे में एसआरईबीपी -1 की बढ़ती अभिव्यक्ति को रोकते हैं, जो आहार-प्रेरित मोटापे और इंसुलिन प्रतिरोध का एक मॉडल है। इसके अलावा, GW4064 या CA के साथ db/db चूहों के उपचार से SREBP-1 और टीजीएफ, संयोजी ऊतक वृद्धि कारक (CTGF), और प्लास्मिनोजेन एक्टीवेटर इनहिबिटर -1 सहित प्रोफीफाइब्रोटिक वृद्धि कारकों की अभिव्यक्ति कम हो जाती है। पीएआई-1)32. विस्फैटिन (जिसे प्री-बी-सेल एन्हांसिंग फैक्टर भी कहा जाता है) एक एडिपोसाइटोकिन है जो आंत के एडिपोसाइट्स द्वारा स्रावित होता है और डीएन के रोगजनन में शामिल होता है। एफएक्सआर एगोनिस्ट (जीडब्ल्यू4064) उपचार उच्च ग्लूकोज-प्रेरित मानव मेसेंजियल कोशिकाओं71 में बढ़ी हुई विस्फैटिन अभिव्यक्ति को रोककर टीजीएफ/एसएमएडी सिग्नलिंग और सूजन संबंधी प्रतिक्रियाओं को कम करता है।

डीएन, वांग एक्सएक्स एट अल में एफएक्सआर की महत्वपूर्ण भूमिका निर्धारित करने के लिए। स्ट्रेप्टोज़ोटोसिन-प्रेरित नेफ्रोपैथी-प्रतिरोधी C57BL/6 FXR KO और नेफ्रोपैथी-अतिसंवेदनशील DBA/2 J चूहों72 का तुलनात्मक अध्ययन किया गया। डीएन मॉडल में, एफएक्सआर की कमी गुर्दे की चोट को तेज करती है, और एफएक्सआर एगोनिस्ट प्रशासन प्रोटीनुरिया, ग्लोमेरुलोस्केलेरोसिस और ट्यूबलोइंटरस्टीशियल फाइब्रोसिस को कम करके और लिपिड चयापचय को विनियमित करके, विशेष रूप से एसआरईबीपीएस72 की अभिव्यक्ति को कम करके चोट को कम करता है। इसके अलावा, उसी समूह ने स्ट्रेप्टोज़ोटोसिन-प्रेरित हाइपरग्लेसेमिया वाले डीबीए/2 जे चूहों में आरएनए अनुक्रमण किया, जब इन चूहों का एफएक्सआर एगोनिस्ट ओसीए, टीजीआर5 एगोनिस्ट आईएनटी-777, या डुअल एगोनिस्ट आईएनटी-767 के साथ इलाज किया गया था। नतीजतन, उन्होंने पाया कि OCA लिपोजेनेसिस मार्ग को नियंत्रित करता है, और INT-777 माइटोकॉन्ड्रियल बायोजेनेसिस-संबंधित जीन को नियंत्रित करता है; INT-767 इन प्रभावों का एक संयोजन दिखाता है। INT-767 कई मार्गों से DN को रोकता है, जिसमें AMPK-SIRT1-PGC1 -SIRT{20}}ERR सिग्नलिंग की उत्तेजना शामिल है, जो माइटोकॉन्ड्रियल FAO-संबंधित जीन की अभिव्यक्ति को नियंत्रित करता है और कोलेस्ट्रॉल चयापचय की सक्रियता को रोकता है। इसके अलावा, आहार-प्रेरित मोटापा माउस मॉडल में, एफएक्सआर/टीजीआर5 डुअल एगोनिस्ट किडनी पित्त एसिड की संरचना को बदलकर, उनके संचय को कम करके और किडनी में ट्राइग्लिसराइड और सेरामाइड के स्तर को कम करके आहार-प्रेरित किडनी रोग को दबा देता है। हालाँकि, यह दोहरा एगोनिस्ट प्रभाव FXR73 की अनुपस्थिति में बरकरार TGR5 द्वारा FXR की अनुपस्थिति की भरपाई नहीं कर सकता है

यूपीएलसी‒एमएस/एमएस दृष्टिकोण का उपयोग करके, पित्त एसिड की संरचना और मधुमेह के जोखिम के बीच सहसंबंध पर एक समूह अध्ययन में पाया गया कि असंयुग्मित प्राथमिक पित्त एसिड मधुमेह के कम जोखिम से जुड़े हैं; इसके विपरीत, संयुग्मित प्राथमिक पित्त अम्ल मधुमेह के बढ़ते जोखिम74 से संबंधित हैं। डीएन में पित्त एसिड संरचना के प्रभाव पर एक अन्य अध्ययन में बताया गया है कि डायबिटिक किडनी रोग के इलाज के लिए एक पारंपरिक चीनी हर्बल दवा, QiDiTangShen granules, पित्त एसिड और आंत माइक्रोबायोटा की संरचना को बदल देती है; वे मूत्र में एल्ब्यूमिन उत्सर्जन को भी कम करते हैं और डीबी/डीबी चूहों में पैथोलॉजिकल किडनी की चोट को कम करते हैं। हालाँकि, QiDiTangShen कण सीधे तौर पर FXR अभिव्यक्ति75 में शामिल नहीं हैं।

डीएन के रोगजनन में मैलाडेप्टिव ईआर सिग्नलिंग के महत्व पर एक अध्ययन में डीएन के खिलाफ रासायनिक चैपरोन टौरोर्सोडॉक्सिकोलिक एसिड (टीयूडीसीए) के चिकित्सीय प्रभाव का आकलन किया गया है। टीयूडीसीए एफएक्सआर को सक्रिय करता है और एफएक्सआर-निर्भर जीन की अभिव्यक्ति को प्रेरित करता है, जिसमें साइटोकिन सिग्नलिंग 3 (एसओसीएस3) और डाइमिथाइलार्गिनिन डाइमिथाइलैमिनोहाइड्रोलेज़ 1 (डीडीएएच1) का दमन शामिल है, जिससे डीएन माउस मॉडल में ग्लोमेरुलर और ट्यूबलोइंटरस्टीशियल क्षति में सुधार होता है। इसलिए, DN76 वाले रोगियों के उपचार के लिए TUDCA और रेनिन-एंजियोटेंसिन-एल्डोस्टेरोन सिस्टम (RAAS) निषेध के संयुक्त प्रभाव को नैदानिक ​​​​अध्ययन के अधीन किया जाना चाहिए। हालाँकि, इस अध्ययन में, TUDCA द्वारा FXR सक्रियण ने Shp की अभिव्यक्ति में कोई परिवर्तन नहीं दिखाया, जो कि एक ज्ञात FXR लक्ष्य जीन है; पिछले अध्ययनों से यह भी पता चला है कि TUDCA उपचार प्राथमिक माउस हेपेटोसाइट्स77,78 में Shp और Bsep अभिव्यक्ति को प्रभावित नहीं करता है। मेटफोर्मिन-उपचारित टाइप 2 मधुमेह वाले रोगियों के डेटा के मेटाजेनोमिक और मेटाबॉलिक विश्लेषण के अनुसार, आंत में पित्त एसिड ग्लाइकोर्सोडॉक्सुइकोलिक एसिड (जीयूडीसीए) और टीयूडीसीए का स्तर बढ़ जाता है। आंत-विशिष्ट FXR KO चूहों से जुड़े प्रयोगों में, GUDCA और TUDCA आंतों FXR79 के अंतर्जात विरोधी हैं। एफएक्सआर एगोनिस्ट या प्रतिपक्षी के रूप में टीयूडीसीए की भूमिका और पित्त एसिड प्रोफाइल, एफएक्सआर गतिविधि और गुर्दे की बीमारी के विनियमन के बीच सहसंबंध पर आगे के अध्ययन किए जाने चाहिए।

ठोस अंग प्रत्यारोपण के बाद पोस्टट्रांसप्लांट डायबिटीज मेलिटस एक आम चयापचय जटिलता है, जो मुख्य रूप से आम इम्यूनोस्प्रेसिव दवाओं, जैसे कैल्सीनुरिन अवरोधक, विशेष रूप से टैक्रोलिमस (FK506) के सार्वभौमिक उपयोग से उत्पन्न होती है। टैक्रोलिमस-प्रेरित डिस्ग्लाइसीमिया एफएक्सआर अभिव्यक्ति और ग्लूकोज तेज को रोकता है और ग्लूकोनियोजेनेसिस को प्रेरित करता है; इसके विपरीत, GW4064 या FXR ओवरएक्प्रेशन ग्लूकोनियोजेनेसिस को दबा देता है और चूहों में HK{4}} कोशिकाओं और गुर्दे में PEPCK और GLUT2 की अभिव्यक्ति को विनियमित करके ग्लूकोज अवशोषण को बढ़ावा देता है। हालाँकि, किडनी ग्लूकोज चयापचय के नियमन में एफएक्सआर की भूमिका और तंत्र पर आगे के अध्ययन किए जाने चाहिए।

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