स्पाइनल मस्कुलर अट्रोफी के लिए थेरेपी का विकास: मस्कुलर डिस्ट्रॉफी और न्यूरोडीजेनेरेटिव विकारों के लिए परिप्रेक्ष्य भाग 5

कुछ रोगियों में, हाइड्रोसिफ़लस को संभावित दुष्प्रभाव के रूप में रिपोर्ट किया गया है [10, 83, 100, 199, 232, 287]।

हाइड्रोसिफ़लस मस्तिष्क में तरल पदार्थ के संचय को संदर्भित करता है जो परिसंचरण में बाधा या मस्तिष्कमेरु द्रव के अवशोषण के कारण होता है। हाइड्रोसिफ़लस के कई कारण हैं, जिनमें जन्म दोष, संक्रमण, आघात, ट्यूमर और अन्य कारक शामिल हैं। हालाँकि हाइड्रोसिफ़लस का मानव शरीर पर एक निश्चित प्रभाव हो सकता है, फिर भी उचित उपचार से इसे दूर किया जा सकता है।

साथ ही, बहुत से लोग हाइड्रोसिफ़लस के कारण याददाश्त पर पड़ने वाले नकारात्मक प्रभाव के बारे में चिंता करते हैं। हालाँकि, आम तौर पर, हाइड्रोसिफ़लस हमारी याददाश्त को सीधे नुकसान नहीं पहुँचाता है। ऐसा इसलिए है क्योंकि मानव स्मृति मुख्य रूप से मस्तिष्क में न्यूरॉन्स और तंत्रिका सर्किट द्वारा नियंत्रित होती है। हाइड्रोसिफ़लस आम तौर पर केवल मस्तिष्क के चारों ओर रीढ़ की हड्डी के तरल पदार्थ के संपीड़न का कारण बनता है और मस्तिष्क के भीतर न्यूरॉन्स और सर्किट पर इसका कोई सीधा प्रभाव नहीं पड़ता है।

हालांकि, अगर समय रहते हाइड्रोसिफ़लस का इलाज न किया जाए या स्थिति गंभीर हो, तो यह मस्तिष्क के कार्य को अपरिवर्तनीय क्षति पहुंचा सकता है। इस समय, सिरदर्द, दृष्टि धुंधली होना और मांसपेशियों में कमज़ोरी जैसे लक्षण दिखाई देंगे, जो हमारे जीवन और काम को प्रभावित करेंगे। इसलिए, जब सिरदर्द, चक्कर आना, मतली आदि जैसे लक्षण दिखाई दें, तो आपको तुरंत जांच और उपचार के लिए चिकित्सा उपचार लेना चाहिए।

संक्षेप में, हाइड्रोसिफ़लस सीधे तौर पर याददाश्त को प्रभावित नहीं करता है। हालाँकि, अगर हाइड्रोसिफ़लस का इलाज न किया जाए, तो यह कई तरह की शारीरिक समस्याओं का कारण बन सकता है और मस्तिष्क के कार्य को स्थायी नुकसान पहुँचा सकता है। इसलिए, हमें हाइड्रोसिफ़लस के उपचार के प्रति सकारात्मक दृष्टिकोण अपनाना चाहिए, समय पर चिकित्सा सहायता लेनी चाहिए और स्थिति में देरी नहीं करनी चाहिए। केवल इस तरह से हम अपने शरीर और मस्तिष्क की रक्षा कर सकते हैं, अच्छा शारीरिक और मानसिक स्वास्थ्य बनाए रख सकते हैं, और अच्छी रहने और काम करने की स्थिति बनाए रख सकते हैं। यह देखा जा सकता है कि हमें याददाश्त में सुधार करने की आवश्यकता है, और सिस्टांचे डेज़र्टिकोला याददाश्त में काफी सुधार कर सकता है, क्योंकि सिस्टांचे डेज़र्टिकोला न्यूरोट्रांसमीटर के संतुलन को भी नियंत्रित कर सकता है, जैसे कि एसिटाइलकोलाइन और वृद्धि कारकों के स्तर को बढ़ाना। ये पदार्थ याददाश्त और सीखने के लिए बहुत महत्वपूर्ण हैं। इसके अलावा, सिस्टांचे डेज़र्टिकोला रक्त प्रवाह में भी सुधार कर सकता है और ऑक्सीजन वितरण को बढ़ावा दे सकता है, जो यह सुनिश्चित कर सकता है कि मस्तिष्क को पर्याप्त पोषक तत्व और ऊर्जा मिले, जिससे मस्तिष्क की जीवन शक्ति और धीरज में सुधार हो।

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एसएमए शिशुओं में सबसे आम दुष्प्रभावों में निचले श्वसन संक्रमण और कब्ज शामिल हैं, जबकि एसएमए रोगियों में बाद में शुरू होने वाले सिरदर्द, उल्टी और पीठ दर्द भी देखा जाता है (सारांश में संक्षेप में)।https://www.drugs.com/sfx/nusinersen-side-efects.html).

एसएमए रोगियों में महत्वपूर्ण स्कोलियोसिस या सर्जिकल स्पाइनल फ्यूजन प्राप्त करने वाले रोगियों में, नुसिनर्सन का इंट्राथेकल अनुप्रयोग चुनौतीपूर्ण है। इसके लिए आमतौर पर कंप्यूटर टोमोग्राफी मार्गदर्शन, एंजियोग्राफी के लिए वीडियो, अल्ट्रासाउंड या वैकल्पिक प्रशासन तकनीकों जैसे कि सबक्यूटेनियस इंट्राथेकल कैथेटर [199, 283, 314] के उपयोग की आवश्यकता होती है।

हालाँकि, नुसिनर्सन प्रशासन के लिए ऐसे नए उपकरणों को अब तक संबंधित नियामक अधिकारियों द्वारा अनुमोदित नहीं किया गया है। अज्ञात कारणों से, कुछ रोगी दूसरों की तुलना में एएसओ के प्रति बेहतर प्रतिक्रिया देते हैं [54]।

नुसिनर्सन/स्पिनराज़ा™ के साथ एक समस्या यह है कि परिधीय ऊतकों में कम SMN स्तरों के दीर्घकालिक प्रतिकूल प्रभावों का मुकाबला करने के लिए प्रणालीगत उपलब्धता की कमी और प्रभावकारिता की संभावित कमी है। नुसिनर्सन केवल केंद्रीय तंत्रिका तंत्र में SMN अभिव्यक्ति को पुनर्स्थापित करता है। प्रीक्लिनिकल डेटा संकेत देते हैं कि SMN प्रोटीन के स्तर की बहाली परिधीय ऊतकों जैसे कि यकृत, गुर्दे, मांसपेशियों और हृदय के लिए भी महत्वपूर्ण हो सकती है [112, 127]।

छोटे अणु और स्प्लिसिंग संशोधक रिस्डिप्लाम/एवरिसडी™एसएमएन2 ट्रांसक्रिप्ट में एक्सॉन 7 समावेशन को बढ़ाकर एसएमएन प्रोटीन के स्तर को बहाल करने का एक और विकल्प छोटे अणुओं के माध्यम से है। ऐसे छोटे अणु विशेष रूप से तब लाभकारी प्रतीत होते हैं जब वे BBB को पार कर सकते हैं।

जब उन्हें व्यवस्थित रूप से प्रशासित किया जाता है, तो वे परिधीय अंगों में SMN2 जीन प्रतिलेख के प्रसंस्करण पर कार्य कर सकते हैं। ऐसे छोटे अणुओं को SMN2 स्प्लिसिंग को संशोधित करने के लिए भी दिखाया गया है। वे मौखिक प्रशासन के बाद जैवउपलब्ध हैं और व्यवस्थित रूप से वितरित होते हैं, इस प्रकार न केवल केंद्रीय तंत्रिका तंत्र बल्कि परिधीय तंत्रिका तंत्र और गैर-न्यूरॉनल अंगों और ऊतकों को भी लक्षित करते हैं [217, 242, 243]।

एएसओ-आधारित दवाओं की तुलना में छोटे स्प्लिस संशोधकों का एक संभावित नुकसान ऑफ-टारगेट प्रभावों के लिए उच्च प्रवृत्ति है [28]। ऐसे अनिर्दिष्ट प्रभावों को दरकिनार करने के लिए, आरओ073406/आरजी7916 (रिस्डिप्लाम) जैसे इष्टतम उम्मीदवारों को प्राप्त करने के लिए एसएमएन2 स्प्लिसिंग संशोधकों के लिए एक उच्च थ्रूपुट स्क्रीनिंग की गई थी [217, 237, 242]। रिस्डिप्लाम न केवल सीएनएस में बल्कि एसएमए के दो माउस मॉडल में परिधीय ऊतकों में भी एसएमएन प्रोटीन के स्तर को बढ़ाता है [237]।

यह प्रभाव SMN2 एक्सॉन 7 के 5's पर U1:5's डुप्लेक्स को स्थिर करके प्राप्त किया जाता है [39, 227, 276]। फिर भी, रिस्डिप्लाम अभी भी कई अन्य ट्रांसक्रिप्ट जैसे कि STRN3, FOXM1, APLP2, MADD और SLC25A17 [242, 276] के लिए कोडिंग के एक्सॉन के स्प्लिसिंग पर लक्ष्य प्रभाव उत्पन्न करता है। शरीर के वजन के 1 मिलीग्राम/किलोग्राम पर प्रशासन SMA माउस मॉडल में मस्तिष्क और क्वाड्रिसेप्स मांसपेशियों में SMN के स्तर में एक मजबूत वृद्धि पैदा करता है।

यह एनएमजे पैथोलॉजी का प्रतिकार करता है और मोटोन्यूरॉन हानि को कम करता है [242, 243, 276]। रिस्डिप्लाम (10 मिलीग्राम/किलोग्राम शरीर का वजन) के उच्च स्तर एसएमएमाउस मॉडल में जीवन प्रत्याशा को स्वस्थ लिटरमेट्स के समान स्तर तक सुधारते हैं [217]।

नैदानिक ​​स्तर पर, इस दवा की सुरक्षा, सहनशीलता और प्रभावकारिता का मूल्यांकन एसएमए रोगियों में फायरफिश परीक्षण (एसएमए टाइप 1 रोगी, एनसीटी02913482) और सनफिश परीक्षण (एसएमए टाइप 2 और 3 रोगी, एनसीटी02908685) [223] में किया गया था। फायरफिश परीक्षण को शिशु-प्रारंभ एसएमए के लिए दो-भाग गैर-यादृच्छिक ओपन-लेबल अध्ययन के रूप में डिज़ाइन किया गया था जिसमें 41 रोगियों (1-7 महीने) को नामांकित किया गया था और एक वर्ष तक अध्ययन किया गया था।

सभी रोगियों में SMN1 जीन का समरूप विलोपन और SMN2 की दो प्रतियां थीं। 29% रोगी उपचार के 12 महीनों के बाद कम से कम 5 सेकंड के लिए स्वतंत्र रूप से बैठने में सक्षम थे, प्रासंगिक मोटर मील के पत्थर तक पहुँचे, और 42% स्थायी वेंटिलेशन के बिना रह सकते थे [55]।

रिसडिप्लैम के साथ उपचार से रक्त में एसएमएन प्रोटीन के स्तर में वृद्धि हुई [19]। SUNFISH एक दो-भाग का परीक्षण है जिसमें बाद में शुरू होने वाले एसएमए रोगियों (2 से 25 वर्ष) को शामिल किया गया है, जो यादृच्छिक और प्लेसबो-नियंत्रित है।

51 प्रतिभागियों के साथ पहला भाग खुराक-खोज और सुरक्षा सहनशीलता अध्ययन है जबकि 180 एसएमए रोगियों के साथ भाग 2 प्रभावकारिता और सुरक्षा पर केंद्रित है [223]। रिस्डिप्लाम-उपचारित रोगियों की मोटर फ़ंक्शन स्किल्स 24 महीने के उपचार के बाद अनुपचारित रोगियों की तुलना में काफी बेहतर हो गई।

महीने की परीक्षण अवधि के दौरान वापसी या उपचार बंद करने के लिए कोई उपचार-संबंधी प्रतिकूल प्रभाव की सूचना नहीं मिली है (डॉ. एलिजाबेथ किचुला क्योरएसएमए मीटिंग 2021; सनफिश भाग 2: बाद में शुरू होने वाला एसएमए)।

जेवेलफिश अध्ययन (एनसीटी030321725) को एक अनुवर्ती बहुकेंद्रीय, ओपन-लेबल अध्ययन के रूप में डिजाइन किया गया था, जो मुख्य रूप से 6 महीने से 60 वर्ष की आयु के एसएमए रोगियों में रिस्डिप्लाम के एक बार दैनिक मौखिक प्रशासन की सुरक्षा और सहनशीलता का मूल्यांकन करता है, जिन्होंने पहले आरजी7800 (एनसीटी02240355), नुसिनर्सन, ओलेसोक्साइम और ओनासेमनोजेन अबेपार्वोवोइक [239] सहित अन्य अध्ययनों में नामांकन किया है।

जेवेलफिश की जनसंख्या विषम है, तथा आधार रेखा पर इसमें मोटर-क्षति का व्यापक स्पेक्ट्रम पाया जाता है। 3 या 4 SMN2 प्रतियों वाले 174 SMA प्रकार 2 और 3 रोगियों को नामांकित किया गया है, जिनमें न बैठने वाले तथा चलने वाले भी शामिल हैं, जिनमें से कुछ को स्कोलियोसिस तथा कूल्हे का सबलक्सेशन या डिस्लोकेशन है।

दवा से संबंधित कोई गंभीर प्रतिकूल घटना सामने नहीं आई।

रिस्डिप्लैम एक्सपोजर के कारण कोई नेत्र संबंधी निष्कर्ष रिपोर्ट नहीं किए गए [270] जैसा कि सिनोमोलगस बंदरों के साथ प्रीक्लिनिकल अध्ययनों में किया गया था। इन बंदरों में रेटिना विषाक्तता देखी गई जिसमें 5-6 महीने के दैनिक उपचार के बाद केंद्रीय रेटिना में फोटोरिसेप्टर डिजनरेशन और माइक्रोसिस्टिक मैकुलर डिजनरेशन (MMD) शामिल था [242]। 7 अगस्त, 2020 को, FDA ने फास्ट-ट्रैक पदनाम और दुर्लभ बाल रोग प्राथमिकता समीक्षा प्रक्रिया [223, 276] के तहत रिस्डिप्लैम (Evrysdi™) को मंजूरी दी।

सनफिश, फायरफिश और ज्वेलफिश के आंकड़ों से पता चलता है कि रिस्डिप्लाम का सुरक्षा प्रोफाइल अनुकूल है। इस सुरक्षा प्रोफाइल के लिए, प्री-सिम्टोमैटिक एसएमए रोगियों पर ध्यान केंद्रित करते हुए रेनबोफिश परीक्षण (एनसीटी03779334) शुरू किया गया है, लेकिन रोगियों का नामांकन अभी भी जारी है।

यह जन्म से लेकर 6 सप्ताह की आयु के शिशुओं में रिस्डिप्लाम की प्रभावकारिता, सुरक्षा और फार्माकोकाइनेटिक्स/गतिशीलता का विश्लेषण करने के लिए एक बहुकेंद्रीय ओपन-लेबल अध्ययन है। रिस्डिप्लाम को 2 साल तक प्रतिदिन एक बार मौखिक रूप से दिया जाता है, उसके बाद कम से कम 3 साल का ओपन-लेबल एक्सटेंशन (OLE) चरण होता है।

नामांकित प्रत्येक प्रतिभागी के लिए कम से कम 5 वर्ष का अनुवर्ती अध्ययन रेनबोफिश अध्ययन को अंतिम रूप देगा। सामान्य तौर पर, सबसे अधिक बार देखे जाने वाले प्रतिकूल प्रभावों में बुखार, दस्त और दाने शामिल हैं। विशेष रूप से एसएमए शिशुओं में, श्वसन पथ के संक्रमण, निमोनिया, ब्रोंकियोलाइटिस, हाइपोटोनिया, कब्ज और उल्टी देखी गई है (सूचीबद्ध मेंhttps://www.drugs.com/sfx/risdiplam-side-efects.html)।

ब्रैनाप्लैम नामक एक अन्य छोटा अणु अभी भी जांच के अधीन है। ब्रैनाप्लैम (जिसे पहले LMI070 के नाम से जाना जाता था) एक पाइरिडाज़िन व्युत्पन्न है जो SMN2 प्री-mRNA के साथ परस्पर क्रिया करता है और कार्यात्मक SMN प्रोटीन के स्तर को बढ़ाने के लिए एक्सॉन 7 समावेशन को बढ़ाता है [227, 279]।

रिस्डिप्लाम की तरह, ब्रानाप्लाम को भी मुंह से दिया जा सकता है। ब्रानाप्लाम का परीक्षण मूल रूप से एसएमए टाइप 1 शिशुओं में ओपन-लेबल, दो-भाग चरण 1/2 अध्ययन (एनसीटी02268552) में किए जाने की उम्मीद थी। हालाँकि, यह अध्ययन अभी तक शुरू नहीं हुआ है।

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