एथेरोस्क्लेरोटिक हृदय रोग में प्रशिक्षित प्रतिरक्षा

अमूर्त:

एथेरोस्क्लेरोसिस को धमनी की दीवार में लगातार सूजन की विशेषता है जिसमें मोनोसाइट्स और मैक्रोफेज महत्वपूर्ण भूमिका निभाते हैं। पिछले कुछ वर्षों के दौरान, यह बताया गया है कि जन्मजात प्रतिरक्षा प्रणाली से कोशिकाएं न केवल माइक्रोबियल उत्पादों बल्कि अंतर्जात एथेरोजेनिक उत्तेजनाओं के साथ संक्षिप्त उत्तेजना के बाद एक लंबे समय तक चलने वाले प्रिनफ्लेमेटरी फेनोटाइप विकसित कर सकती हैं।

सहज प्रतिरक्षा प्रणाली के इस लगातार अतिसक्रियता को प्रशिक्षित प्रतिरक्षा कहा जाता है और यह एथेरोस्क्लेरोसिस के पैथोफिज़ियोलॉजी में योगदान कर सकता है। प्रशिक्षित प्रतिरक्षा को एपिजेनेटिक और मेटाबॉलिक रिप्रोग्रामिंग के माध्यम से मध्यस्थ किया जाता है और परिपक्व जन्मजात प्रतिरक्षा कोशिकाओं के साथ-साथ उनके अस्थि मज्जा पूर्वजों दोनों में होता है। मोनोसाइट्स के अलावा, एथेरोस्क्लेरोसिस के विभिन्न चरणों में शामिल अन्य सहज प्रतिरक्षा और गैर-प्रतिरक्षा कोशिकाएं तुलनीय स्मृति विशेषताओं को विकसित कर सकती हैं। यह तंत्र रोमांचक उपन्यास फार्माकोलॉजिकल लक्ष्य प्रदान करता है जिसका उपयोग कार्डियोवैस्कुलर बीमारियों को रोकने या इलाज के लिए किया जा सकता है।

जन्मजात प्रतिरक्षा प्रणाली में कोशिकाओं की एक श्रृंखला और संबंधित तंत्र शामिल होते हैं जो गैर-विशिष्ट तरीके से विदेशी संक्रमणों से बचाव कर सकते हैं। सहज प्रतिरक्षा प्रणाली की कोशिकाएं गैर-विशेष रूप से रोगजनकों को पहचानती हैं और उन पर कार्य करती हैं। अधिग्रहीत प्रतिरक्षा प्रणाली के विपरीत, सहज प्रतिरक्षा प्रणाली लंबे समय तक चलने वाली सुरक्षात्मक प्रतिरक्षा प्रदान नहीं करती है, लेकिन संक्रमण के खिलाफ तेजी से बचाव के रूप में सभी जानवरों और पौधों में मौजूद है।

मानव शरीर की सहज प्रतिरक्षा प्रणाली के अलावा, हमें स्वस्थ आहार और व्यायाम जैसे दैनिक जीवन के माध्यम से भी अपनी प्रतिरक्षा में सुधार करने की आवश्यकता है। वहीं, Cistanche रोग प्रतिरोधक क्षमता में भी सुधार कर सकता है। Cistanche Cistanche के मुख्य घटकों में से एक है, जिसमें एंटीऑक्सिडेंट और विरोधी भड़काऊ प्रभाव होते हैं, मुक्त कणों की उत्पत्ति को कम कर सकते हैं, मुक्त कणों को परिमार्जन कर सकते हैं और बाहरी वातावरण से क्षति से कोशिकाओं की रक्षा कर सकते हैं। इसी समय, धनिया प्रतिरक्षा कोशिकाओं के प्रसार और गतिविधि को भी बढ़ावा दे सकता है और मानव प्रतिरक्षा को बढ़ा सकता है।

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कुंजी शब्द:

एथेरोस्क्लेरोसिस ◼ हृदय रोग ◼ सूजन ◼ जन्मजात प्रतिरक्षा ◼ मोनोसाइट।

एथेरोस्क्लेरोसिस हृदय रोग (सीवीडी) का प्रमुख कारण है। एथेरोस्क्लेरोसिस की प्रक्रिया में, मोनोसाइट्स एथेरोस्क्लेरोटिक पट्टिका के निर्माण, (डी) स्थिरीकरण और टूटने में एक महत्वपूर्ण भूमिका निभाते हैं। ऐतिहासिक रूप से वर्णित होने के बावजूद, जन्मजात प्रतिरक्षा प्रणाली की कोशिकाएं एक फेनोटाइप विकसित कर सकती हैं जो इम्यूनोलॉजिक मेमोरी जैसा दिखता है जिसे प्रशिक्षित कहा जाता है। रोग प्रतिरोधक क्षमता।

यह बाद की उत्तेजना के लिए एक मजबूत साइटोकिन प्रतिक्रिया के साथ एक लंबे समय तक चलने वाले प्रिनफ्लेमेटरी फेनोटाइप की विशेषता है। 2 जन्मजात प्रतिरक्षा प्रणाली की यह लगातार अतिसक्रियता लगातार संवहनी दीवार की सूजन में योगदान कर सकती है जो एथेरोस्क्लेरोसिस की विशेषता है। 1

इस समीक्षा में, हम इन विट्रो और इन विवो में एथेरोस्क्लेरोसिस के संदर्भ में प्रशिक्षित प्रतिरक्षा के विभिन्न ट्रिगर और तंत्र पर चर्चा करेंगे और कैसे प्रशिक्षित कोशिकाओं (प्रतिरक्षा और गैर-प्रतिरक्षा) के कार्यात्मक परिवर्तन एथेरोस्क्लेरोसिस के पैथोफिज़ियोलॉजी को प्रभावित कर सकते हैं।

सहज प्रतिरक्षा स्मृति का संक्षिप्त परिचय

पिछले एक दशक में, साक्ष्य ने संकेत दिया कि जन्मजात प्रतिरक्षा कोशिकाएं, जैसे कि मोनोसाइट्स, मैक्रोफेज और प्राकृतिक किलर कोशिकाएं (एनके) सूक्ष्मजीवों के संक्षिप्त संपर्क के बाद इम्यूनोलॉजिक मेमोरी की विशेषताएं विकसित कर सकती हैं। यह सहज प्रतिरक्षा स्मृति, जिसे प्रशिक्षित प्रतिरक्षा कहा जाता है, कोशिकाओं के कार्यात्मक पुनर्संरचना के माध्यम से एक माध्यमिक चुनौती के लिए एक बढ़ी हुई साइटोकिन प्रतिक्रिया की विशेषता है। 2 रोगज़नक़ों के लिए मोनोसाइट्स का लघु जोखिम, जैसे बैसिल कैलमेट-गुएरिन, कैंडिडा अल्बिकन्स, या इसके सेल वॉल घटक -ग्लुकन एपिजेनेटिक और मेटाबॉलिक रिप्रोग्रामिंग के माध्यम से सेल फ़ंक्शन को बदल सकता है, जिससे द्वितीयक अपमान के जवाब में प्रिनफ्लेमेटरी साइटोकिन्स और केमोकाइन के उत्पादन में वृद्धि होती है, जो प्रारंभिक अपमान से अलग हो सकता है। 3-5 इन विट्रो प्रशिक्षित प्रतिरक्षा मॉडल में शास्त्रीय शामिल हैं अलग-अलग मानव मोनोसाइट्स का 24 घंटे के लिए अलग-अलग उत्तेजनाओं के संपर्क में आना जो प्रशिक्षण को प्रेरित कर सकता है, इसके बाद एक 6-दिन का वाशआउट और आराम का चरण होता है जहां मोनोसाइट्स मैक्रोफेज में अंतर करते हैं। मोनोसाइट-व्युत्पन्न मैक्रोफेज को तब टीएलआर (टोल-जैसे रिसेप्टर) एगोनिस्ट, ज्यादातर लिपोपॉलेसेकेराइड्स के साथ अगले 24 घंटों के लिए बहाल किया जाता है। प्रशिक्षित प्रतिरक्षा, इसके तंत्र और इसके प्रभावों के पूर्ण अवलोकन के लिए, हम टेरकेन द्वारा भविष्य की समीक्षा लेख का संदर्भ लेते हैं। इस श्रृंखला में एट अल।

एक विकासवादी दृष्टिकोण से, प्रशिक्षित प्रतिरक्षा आवर्तक संक्रमणों के खिलाफ मेजबान की सुरक्षात्मक प्रतिक्रिया के रूप में कार्य करती है, लेकिन यह एक कुत्सित अवस्था को भी जन्म दे सकती है। यह हानिकारक प्रभाव उन स्थितियों में मौजूद हो सकता है जहां प्रतिरक्षा कोशिकाएं पुरानी भड़काऊ विकारों के रोगविज्ञान में योगदान करती हैं जैसे एथेरोस्क्लेरोसिस के रूप। सबसे पहले, प्रशिक्षित प्रतिरक्षा उन तंत्रों में से एक हो सकती है जो संक्रामक बोझ और एथेरोस्क्लोरोटिक सीवीडी के बीच ज्ञात महामारी विज्ञान संघ में योगदान करते हैं। 8 दूसरा, माइक्रोबियल उत्पादों के अलावा, अंतर्जात एथेरोजेनिक उत्तेजनाओं द्वारा प्रशिक्षित प्रतिरक्षा को भी प्रेरित किया जा सकता है, जिसे नीचे हाइलाइट किया गया है।

अंतर्जात एथेरोजेनिक उत्तेजनाएं जो इन विट्रो और विवो में प्रशिक्षित प्रतिरक्षा को प्रेरित कर सकती हैं

गैर-माइक्रोबियल अंतर्जात उत्तेजनाएं जो प्रशिक्षित प्रतिरक्षा को प्रेरित कर सकती हैं उनमें अन्य कारकों के बीच लिपोप्रोटीन और अधिवृक्क हार्मोन शामिल हैं, जो एथेरोस्क्लेरोटिक सीवीडी (एएससीवीडी) के विकास में योगदान करने के लिए जाने जाते हैं। इस खंड में, हम कुछ एथेरोजेनिक अंतर्जात उत्तेजनाओं पर चर्चा करेंगे जो इन विट्रो में मोनोसाइट्स और मैक्रोफेज में प्रशिक्षित प्रतिरक्षा और विवो परिदृश्यों में उनके संबंधित नैदानिक ​​​​को ट्रिगर करते हैं।

लाइपोप्रोटीन

लिपोप्रोटीन जैव रासायनिक निर्माण हैं जो हाइड्रोफोबिक लिपिड को रक्त में ले जाने की अनुमति देते हैं और CVD.9 oxLDL (ऑक्सीडाइज़्ड लो-डेंसिटी लिपोप्रोटीन) के विकास में प्रासंगिक हैं, एक संशोधित लिपोप्रोटीन है और सजीले टुकड़े के भीतर प्रमुख एथेरोजेनिक अणुओं में से एक है जो प्रतिरक्षा को सक्रिय करता है मैक्रोफेज द्वारा ग्रहण किए जाने के बाद मेम्ब्रेन-बाउंड रिसेप्टर्स से बंध कर और फोम सेल के निर्माण को ट्रिगर करके। 10 मोनोसाइट-व्युत्पन्न मैक्रोफेज संक्षेप में इन विट्रो में ऑक्सीएलडीएल की कम सांद्रता के संपर्क में आते हैं और 6 दिन बाद प्रासंगिक टीएलआर एगोनिस्ट के साथ पुन: उत्तेजित होते हैं, जैसे कि पाम3सीएसके4 और लिपोपॉलेसेकेराइड। टीएलआर 2 और 4, क्रमशः टीएनएफ (ट्यूमर नेक्रोसिस फैक्टर), आईएल (इंटरल्यूकिन) 6, एमसीपी1 (मोनोसाइट कैमोआट्रेक्टेंट प्रोटीन 1) और अप्रशिक्षित नियंत्रणों की तुलना में अधिक मैट्रिक्स मेटालोप्रोटीनिस जैसे अधिक एथेरोजेनिक साइटोकिन्स और केमोकाइन का उत्पादन करते हैं।

इसके अलावा, एसआर-ए (स्केवेंजर रिसेप्टर-ए) और सीडी36 के ओवरएक्प्रेशन और कोलेस्ट्रॉल इफ्लक्स ट्रांसपोर्टर्स एबीसीए1 (एटीपी-बाइंडिंग कैसेट ट्रांसपोर्टर ए1) और एबीसीजी1 के डाउनरेगुलेशन के कारण, ऑक्सीएलडीएल के शुरुआती एक्सपोजर के 6 दिन बाद फोम सेल का निर्माण बढ़ाया जाता है। एटीपी-बाइंडिंग कैसेट ट्रांसपोर्टर G1).11 यांत्रिक रूप से, ऑक्सएलडीएल-प्रेरित प्रशिक्षण टीएलआर2 और 4 सक्रियण,11 और इंटरल्यूकिन -1 सिग्नलिंग पर निर्भर है, क्योंकि इसे आईएल -1 रिसेप्टर विरोधी के साथ सहवर्ती ऊष्मायन द्वारा रोका जाता है। .12

बैसिल कैलमेट-गुएरिन और -ग्लुकन प्रेरित प्रशिक्षण के समान, ये ऑक्सएलडीएल-प्रशिक्षित मैक्रोफेज गहन चयापचय और एपिजेनेटिक रिवाइरिंग दिखाते हैं।

ग्लाइकोलाइसिस और ऑक्सीडेटिव फास्फारिलीकरण को ऑक्सएलडीएल-प्रेरित कोशिकाओं में अपग्रेड किया जाता है, और यह एमटीओआर/एचआईएफ1 (रैपामाइसिन/हाइपोक्सिया-इंड्यूसिबल फैक्टर 1- के स्तनधारी लक्ष्य) सिग्नलिंग पाथवे पर निर्भर है। 13 एमटीओआर पाथवे और सिग्नलिंग का औषधीय निषेध इसमें शामिल अणु, साथ ही 2-डीऑक्सीग्लूकोज के साथ ग्लाइकोलाइसिस का निषेध, मैक्रोफेज में ग्लाइकोलाइसिस और प्रिनफ्लेमेटरी फेनोटाइप में वृद्धि को रोकता है।14

ऑक्स-एलडीएल-प्रेरित प्रशिक्षण में ग्लाइकोलाइसिस के लिए एक आवश्यक भूमिका का और प्रमाण इस अवलोकन से उपजा है कि स्वस्थ विषयों के एक बड़े समूह में, प्रमुख ग्लाइकोलाइटिक एंजाइमों में आनुवंशिक भिन्नता साइटोकिन उत्पादन के प्रेरण के साथ जुड़ी हुई है, जो अलग-थलग पूर्व विवो प्रशिक्षण प्रोटोकॉल के बाद है। मोनोसाइट्स.13 ऑक्सएलडीएल-प्रशिक्षित मैक्रोफेज भी एपिजेनेटिक रिप्रोग्रामिंग की विशेषता है: सक्रिय हिस्टोन संशोधन H3K4me3 (हिस्टोन 3 पर लाइसिन 4 का ट्राइमेथिलेशन) का संवर्धन होता है, प्रोइंफ्लेमेटरी और प्रोथेरोजेनिक साइटोकिन्स और केमोकाइन जैसे IL6 के लिए जीन एन्कोडिंग के प्रमोटरों पर। TNF, SR-A, और CD36.11 हिस्टोन मिथाइलट्रांसफेरेज़ के फार्माकोलॉजिकल ब्लॉकिंग ने ऑक्स-एलडीएल द्वारा प्रशिक्षण को पूरी तरह से रोक दिया, यह दर्शाता है कि एपिजेनेटिक परिवर्तन ऑक्सीएलडीएल.11 द्वारा प्रशिक्षित प्रतिरक्षा को कम करता है।

फैमिलियल हाइपरकोलेस्ट्रोलेमिया वाले मरीजों में एलडीएलसी (कम घनत्व वाले लिपोप्रोटीन कोलेस्ट्रॉल) के उच्च स्तर वाले लोगों में एएससीवीडी विकसित होने का जोखिम बढ़ जाता है। उनके मोनोसाइट्स में उन्नत साइटोकिन उत्पादन, उन्नत मोनोसाइट सक्रियण मार्कर, और स्वस्थ नियंत्रण की तुलना में प्रतिरक्षा सक्रियण, चयापचय और भड़काऊ मार्गों के अपरेगुलेशन के संदर्भ में एक प्रशिक्षित फेनोटाइप है। यह H3K4me3 के संवर्धन और H3K9me3 की कम उपस्थिति के साथ जुड़ा हुआ है। TNF का प्रवर्तक क्षेत्र। 15

पिछले अध्ययनों के विपरीत, जहां स्टैटिन का उपयोग करके इन विट्रो में प्रशिक्षित प्रतिरक्षा को सफलतापूर्वक रोका गया था, 16 यह स्थापित किया गया था कि तीन महीने के लिए स्टैटिन के साथ इलाज पारिवारिक हाइपरकोलेस्ट्रोलेमिया रोगियों में विवो में प्रशिक्षित प्रतिरक्षा को वापस नहीं करता है। 15 फैमिलियल हाइपरकोलेस्ट्रोलेमिया रोगियों से मोनोसाइट्स का पूर्व विवो विश्लेषण दिखाया गया है कि, स्टैटिन के साथ 3 महीने के उपचार के बाद कोलेस्ट्रॉल के स्तर में कमी के बावजूद, मोनोसाइट्स में प्रिनफ्लेमेटरी फेनोटाइप बना रहा, यह सुझाव देते हुए कि स्टैटिन प्रशिक्षण को रोक सकते हैं, लेकिन इसे वापस नहीं ला सकते हैं।15

एक अन्य लिपोप्रोटीन जो प्रशिक्षित प्रतिरक्षा को प्रेरित कर सकता है, वह है एलपी (ए) (लिपोप्रोटीन [ए]), ऑक्सीडाइज्ड फॉस्फोलिपिड्स का मुख्य परिसंचारी वाहक, जो एथेरोजेनेसिस में महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है। एलपी (ए) के साथ 24 घंटे के लिए इन विट्रो में इनक्यूबेट किए गए स्वस्थ दाताओं से 17 मोनोसाइट्स ) ऊंचे एलपी (ए) स्तर वाले रोगियों से पृथक अप्रशिक्षित नियंत्रणों की तुलना में 6 दिन बाद टीएलआर लिगैंड चुनौती के बाद बढ़ी हुई प्रिनफ्लेमेटरी साइटोकिन उत्पादन दिखाते हैं। यह मोनोसाइट-व्युत्पन्न मैक्रोफेज प्रशिक्षण एंटी-ऑक्सीडाइज्ड फॉस्फोलिपिड एंटीबॉडी द्वारा क्षीण किया गया था, यह दर्शाता है कि यह प्रक्रिया ऑक्सीकृत फॉस्फोलिपिड्स द्वारा मध्यस्थ है। 18 मोनोसाइट्स ऊंचे एलपी (ए) स्तरों वाले रोगियों से पृथक ट्रांस-एंडोथेलियल माइग्रेशन क्षमता में वृद्धि हुई है।

विवो में, उच्च परिसंचारी एलपी (ए) स्तर वाले रोगियों में धमनी की दीवार पर ल्यूकोसाइट्स का बंधन बढ़ गया था और धमनी सूजन में वृद्धि हुई थी। Pam3Cys और लिपोपॉलेसेकेराइड के साथ पूर्व विवो उत्तेजना के बाद, मोनोसाइट्स ने IL6 और TNF जैसे प्रिनफ्लेमेटरी साइटोकिन्स का उत्पादन करने की एक बढ़ी हुई क्षमता प्रस्तुत की। 18 हाल के एक अध्ययन में, यह स्थापित किया गया था कि एलपी (ए) के स्तर में कमी सीवीडी के रोगियों में मोनोसाइट्स के प्रिनफ्लेमेटरी सक्रियण को उलट सकती है, यह दर्शाता है कि इस प्रिनफ्लेमेटरी प्रभाव का कम से कम हिस्सा प्रतिवर्ती है।19

चूहों में हाल के एक अध्ययन ने एथेरोस्क्लेरोसिस-प्रवण Ldlr - / - माउस को एक पश्चिमी प्रकार के आहार में उजागर करके हाइपरकोलेस्ट्रोलेमिया-प्रेरित जन्मजात प्रतिरक्षा स्मृति की जांच की। यह दिखाया गया है कि अस्थि मज्जा में जन्मजात प्रतिरक्षा कोशिकाओं और उनके माइलॉयड पूर्वज कोशिकाओं को प्रसारित करने के लिए पश्चिमी प्रकार के आहार-प्रेरित दीर्घकालिक प्रिनफ्लेमेटरी रिप्रोग्रामिंग की एक 4-सप्ताह की अवधि जो दूसरे के लिए एक सामान्य चाउ आहार में उलटने के बाद बनी रहती है। 4 सप्ताह।

इन प्रशिक्षित हेमटोपोएटिक स्टेम और पूर्वज कोशिकाओं को एक संवर्धित प्रसार और मायलोपोइज़िस के प्रति झुकाव और बाद की चुनौतियों के प्रति बाद में बढ़े हुए भड़काऊ प्रतिक्रिया की विशेषता थी। दिलचस्प बात यह है कि इस मॉडल में, प्रशिक्षित प्रतिरक्षा भी भड़काऊ मार्गों पर निर्भर दिखाई देती है, जैसे कि IL1 और NLRP3 (एनएलआर परिवार पाइरिन डोमेन-युक्त 3) सक्रियण। 12 यह खोज कि प्रशिक्षित प्रतिरक्षा माइलॉयड पूर्वजों के स्तर पर होती है, विवो में मनुष्यों में अवलोकन की व्याख्या करती है कि प्रशिक्षित प्रतिरक्षा (इस मामले में बैसिल कैलमेट-गुएरिन टीकाकरण द्वारा) कम से कम बनी रहती है परिसंचारी मोनोसाइट्स के छोटे आधे जीवन के बावजूद कुछ महीने। 3,20 अस्थि मज्जा में प्रशिक्षित प्रतिरक्षा के बारे में अधिक पढ़ने के लिए, पाठक को इस श्रृंखला में चावकिस एट अल द्वारा भविष्य के लेख के लिए संदर्भित किया जाता है।

अधिवृक्क हार्मोन

तीव्र तनाव, उदाहरण के लिए, रोधगलन की स्थिति में, या पुरानी मनोसामाजिक तनाव ASCVD के बढ़ते जोखिम और एथेरोस्क्लेरोसिस के अस्थायी त्वरण के साथ पशु मॉडल में जुड़ा हुआ है। 21 एक तीव्र रोधगलन एथेरोस्क्लेरोसिस को तेज करने और बढ़ाने के लिए जाना जाता है। सहानुभूति तंत्रिका तंत्र की सक्रियता और बाद में भड़काऊ प्रतिरक्षा कोशिकाओं के अस्थि मज्जा रिलीज द्वारा एएससीवीडी का भविष्य का जोखिम ।22

कैटेकोलामाइंस, सूजन और सीवीडी के बीच की कड़ी को समझने के लिए, हाल ही में यह प्रस्तावित किया गया था कि कैटेकोलामाइन प्रशिक्षित प्रतिरक्षा को प्रेरित करते हैं। वास्तव में, मोनोसाइट-व्युत्पन्न मैक्रोफेज एपिनेफ्रीन/नोरेपीनेफ्राइन की प्रासंगिक एकाग्रता के संपर्क में आते हैं, लिपोपॉलेसेकेराइड्स रेस्टिमुलेशन पर टीएनएफ और आईएल6 के बढ़े हुए स्तर 6 दिन दिखाते हैं। बाद में। ऑक्सीएलडीएल के समान, यह प्रशिक्षित प्रतिरक्षा फेनोटाइप एक बढ़ी हुई ग्लाइकोलाइटिक क्षमता और ऑक्सीडेटिव फास्फारिलीकरण से जुड़ा था। फार्माकोलॉजिकल निषेध अध्ययनों से पता चला है कि कैटेकोलामाइन-प्रेरित प्रशिक्षण के लिए -एड्रेरेनर्जिक रिसेप्टर 1 और 2 और सीएएमपी-प्रोटीन किनेज ए मार्ग आवश्यक थे। 23

यह प्रीइंफ्लेमेटरी मोनोसाइट फेनोटाइप फीयोक्रोमोसाइटोमा के रोगियों में भी देखा गया था, अधिवृक्क ग्रंथियों में एक दुर्लभ न्यूरोएंडोक्राइन ट्यूमर, जो कैटेकोलामाइन के अतिउत्पादन का कारण बनता है, जो कैटेकोलामाइन रिलीज के क्षणिक मुकाबलों के लिए दैनिक रूप से सामने आते हैं। 24 इन रोगियों ने प्रणालीगत सूजन और एक अधिक उन्नत पूर्व विवो के लक्षण दिखाए उत्तेजित मोनोसाइट्स में साइटोकिन प्रतिक्रिया। दिलचस्प बात यह है कि ट्यूमर के सर्जिकल हटाने के एक महीने बाद बढ़ा हुआ टीएनएफ उत्पादन महत्वपूर्ण रूप से कम नहीं हुआ। एपिजेनेटिक विश्लेषण से पता चला है कि H3K4me3 को प्रिनफ्लेमेटरी जीन के प्रमोटर क्षेत्रों में समृद्ध किया गया था, हालांकि कम रोगी संख्या के कारण यह महत्व तक नहीं पहुंच पाया।23

एल्डोस्टेरोन एक अन्य अधिवृक्क हार्मोन है जो सीवीडी से जुड़ा है। एल्डोस्टेरोन का उन्नत स्वायत्त अधिवृक्क उत्पादन, जिसे प्राथमिक हाइपरल्डोस्टेरोनिज़्म भी कहा जाता है, उच्च रक्तचाप का एक सामान्य कारण है, जो ASCVD.25 के उच्च जोखिम से जुड़ा हुआ है। शास्त्रीय रूप से प्रशिक्षित प्रतिरक्षा मॉडल का उपयोग करते हुए एल्डोस्टेरोन। दरअसल, 6 दिन बाद मोनोसाइट-व्युत्पन्न मैक्रोफेज द्वारा लिपोपॉलेसेकेराइड्स और पाम3सीस रेस्टीमुलेशन पर प्रिनफ्लेमेटरी साइटोकिन्स का उनका उत्पादन बढ़ाया गया था, जिसे एमआर (मिनरलोकोर्टिकोइड रिसेप्टर) के माध्यम से नियंत्रित किया गया था।

यंत्रवत् रूप से, एल्डोस्टेरोन ने ग्लाइकोलाइसिस और ऑक्सीडेटिव फास्फारिलीकरण में किसी भी बदलाव को प्रेरित नहीं किया जैसा कि ऑक्सीएलडीएल प्रशिक्षण में देखा गया था, लेकिन इसने फैटी एसिड संश्लेषण को प्रेरित करके इंट्रासेल्युलर चयापचय को प्रभावित किया। TNF और IL6 जैसे प्रिनफ्लेमेटरी साइटोकिन्स, यह दर्शाता है कि एल्डोस्टेरोन इन विट्रो में मोनोसाइट-व्युत्पन्न मैक्रोफेज के प्रशिक्षण का कारण बनता है। प्राथमिक हाइपरल्डोस्टेरोनिज़्म वाले रोगियों में, हालांकि, परिसंचारी मोनोसाइट्स को एक बढ़ी हुई साइटोकिन उत्पादन क्षमता की विशेषता नहीं थी।

ऑटोलॉगस सीरम में मैक्रोफेज में पूर्व विवो भेदभाव के बाद ही, प्राथमिक हाइपरल्डोस्टेरोनिज़्म रोगियों के मैक्रोफेज ने एक उच्च टीएनएफ अभिव्यक्ति दिखाई। 27 महत्वपूर्ण रूप से, प्राथमिक हाइपरल्डोस्टेरोनिज़्म वाले रोगियों में धमनी दीवार की सूजन दिखाई दी, जैसा कि रेडिओलेबेल्ड फ्लोरोडॉक्सीग्लूकोज के तेज द्वारा मूल्यांकन किया गया था। 27 ये निष्कर्ष सुझाव देते हैं कि एल्डोस्टेरोन अन्य उत्तेजनाओं से प्रेरित अच्छी तरह से स्थापित प्रशिक्षित प्रतिरक्षा तंत्र से अलग है और इन रोगियों में संवहनी दीवार की सूजन और सीवीडी जोखिम में वृद्धि के तंत्र की जांच के लिए और शोध किया जाना चाहिए।

स्थापित सीवीडी वाले मरीजों में प्रशिक्षित प्रतिरक्षा

एथेरोस्क्लेरोसिस के लिए जोखिम वाले कारकों वाले रोगियों के अलावा, स्थापित एएससीवीडी वाले रोगियों में प्रशिक्षित प्रतिरक्षा विशेषताओं की भी सूचना दी गई है। रोगसूचक कोरोनरी धमनी रोग वाले रोगियों से ताजा पृथक मोनोसाइट्स ने स्वस्थ नियंत्रणों की तुलना में एक बढ़ी हुई साइटोकिन उत्पादन क्षमता दिखाई जो 5 दिनों के लिए मैक्रोफेज के पूर्व विवो भेदभाव के बाद बनी रही। सूजन की यह सक्रिय अवस्था ग्लाइकोलाइटिक एंजाइम PKM2 (पाइरूवेट किनसे M2) द्वारा नियंत्रित माइटोकॉन्ड्रिया में प्रतिक्रियाशील ऑक्सीजन प्रजातियों की उत्पत्ति की ओर ले जाती है, STAT3 (सिग्नल ट्रांसड्यूसर और ट्रांसक्रिप्शन 3 के एक्टिवेटर) के माध्यम से IL6 और IL1 के उत्पादन को बढ़ावा देती है।

एक स्वतंत्र अध्ययन में, परिसंचारी मोनोसाइट्स की बढ़ी हुई साइटोकिन उत्पादन क्षमता प्रशिक्षित प्रतिरक्षा के चयापचय और एपिजेनेटिक विशेषताओं से जुड़ी थी: प्रमुख ग्लाइकोलाइटिक एंजाइमों का अपरेगुलेशन और एथेरोस्क्लेरोसिस से संबंधित प्रमुख प्रिनफ्लेमेटरी जीन के हिस्टोन मार्क्स में एपिजेनेटिक रिवाइरिंग। 29

इस भड़काऊ फेनोटाइप को हाल ही में सीवीडी के जोखिम वाले रोगियों में सिद्धांत अध्ययन के एक छोटे से प्रमाण में जीवन शैली के हस्तक्षेप से उलट दिखाया गया था। उच्च रक्तचाप के साथ या बिना मोटापे वाले रोगियों के एक समूह में, 16 सप्ताह के लिए गतिहीन व्यवहार को कम करने के लिए एक हस्तक्षेप ने अनुकूल परिणाम दिखाए। इस हस्तक्षेप के परिणामस्वरूप पूर्व विवो टीएलआर उत्तेजना पर पृथक मोनोसाइट्स की साइटोकिन उत्पादन क्षमता में उल्लेखनीय कमी आई है। यह घटी हुई ग्लाइकोलाइसिस और ऑक्सीडेटिव फास्फारिलीकरण दर के साथ आया था जो बताता है कि प्रशिक्षित प्रतिरक्षा शामिल है। हालाँकि, इस अध्ययन ने एपिजेनेटिक स्तर का पता नहीं लगाया; इस प्रकार, यह स्थापित होना बाकी है कि क्या जीवनशैली वास्तव में प्रशिक्षित प्रतिरक्षा को लक्षित करती है। 30 कुल मिलाकर, गतिहीन व्यवहार को कम करना एथेरोस्क्लेरोसिस में सूजन की रोकथाम या कमी के लिए एक महत्वपूर्ण दृष्टिकोण का प्रतिनिधित्व कर सकता है।

इसके अलावा, हाल के एक अध्ययन से पता चलता है कि प्रशिक्षित प्रतिरक्षा मस्तिष्क के छोटे पोत रोग में भी योगदान दे सकती है। यह संज्ञानात्मक गिरावट और मनोभ्रंश का सबसे महत्वपूर्ण संवहनी कारण है, जो धमनीकाठिन्य द्वारा विशेषता है और एथेरोस्क्लेरोसिस के साथ महत्वपूर्ण जोखिम कारकों को साझा करता है। सेरेब्रल छोटे पोत रोग वाले मरीजों के एक समूह के भीतर, पृथक मोनोसाइट्स के पूर्व विवो उत्तेजना के बाद साइटोकिन उत्पादन एमआरआई इमेजिंग पर बीमारी की प्रगति की दर से जुड़ा हुआ था। 31 संभावित अंतर्निहित एपिजेनेटिक परिवर्तनों का और विश्लेषण जरूरी है।

मोनोसाइट से परे प्रशिक्षित प्रतिरक्षा

हाल के साक्ष्य इंगित करते हैं कि प्रशिक्षित प्रतिरक्षा न केवल मोनोसाइट्स में होती है बल्कि अन्य जन्मजात प्रतिरक्षा और गैर-प्रतिरक्षा कोशिकाओं में भी होती है जो एनके, एंडोथेलियल कोशिकाओं और संवहनी चिकनी मांसपेशियों की कोशिकाओं (एसएमसी) सहित एथेरोस्क्लेरोसिस में महत्वपूर्ण भूमिका निभाती हैं।

एनके कोशिकाएं जन्मजात प्रतिरक्षा दानेदार कोशिकाएं हैं जो मेजबान को एंटीट्यूमोरल और एंटीवायरल सुरक्षा प्रदान करती हैं। एथेरोस्क्लेरोटिक पट्टिका में एनके कोशिकाओं की उपस्थिति के प्रचुर दस्तावेज हैं। एमसीपी1 और फ्रैक्टालिन (सीएक्स3सीएल1 [केमोकाइन (सीएक्स3-सी मोटिफ) लिगैंड 1]) जैसे केमोकाइन्स, एनके कोशिकाओं को धमनी की दीवार पर भर्ती कर सकते हैं और लगातार सक्रियण से आईएफएन (इंटरफेरॉन) जैसे प्रोथेरोजेनिक साइटोकिन्स का उत्पादन होता है।

दिलचस्प बात यह है कि एनके कोशिकाओं के साथ घुसपैठ स्पर्शोन्मुख सजीले टुकड़े की तुलना में रोगसूचक कैरोटिड सजीले टुकड़े में अधिक है। 33 बैल-एलडीएल की उपस्थिति में धमनी की दीवार में, एनके कोशिकाएं डेंड्राइटिक कोशिकाओं के साथ बातचीत करती हैं, जिससे एनके कोशिकाओं की सक्रियता बढ़ जाती है और बाद में डेंड्राइटिक कोशिकाओं की परिपक्वता होती है। दोनों सेल आबादी की सूजन क्षमता को बढ़ावा देना और एथेरोस्क्लेरोटिक घाव को खराब करना। 34 दिलचस्प बात यह है कि अन्य सहज प्रतिरक्षा कोशिकाओं के समान, एनके कोशिकाओं में इम्यूनोलॉजिक मेमोरी विकसित करने की क्षमता है। स्वस्थ स्वयंसेवकों के बैसिल कैलमेट-गुएरिन टीकाकरण ने टीकाकरण के 3 महीने बाद एपिजेनेटिक रिप्रोग्रामिंग के माध्यम से असंबंधित माइक्रोबियल रीस्टिम्यूलेशन पर एनके कोशिकाओं में प्रिनफ्लेमेटरी साइटोकिन्स के उत्पादन में वृद्धि की।35

इसी तरह, साइटोमेगालोवायरस के साथ संक्रमण एनके सेल मेमोरी प्रदान करता है, टी और बी कोशिकाओं से स्वतंत्र इम्युनोलॉजिक मेमोरी। 36,37 यह देखते हुए कि एनके कोशिकाओं की सक्रियता और सूजन में ऑक्सीएलडीएल की भूमिका है, यह एनके में प्रशिक्षित प्रतिरक्षा के प्रभाव के बारे में अनुमान लगाने के लिए आकर्षक है। कोशिकाएं और एथेरोजेनेसिस में उनकी भूमिका। यह संभव है कि (गैर) संक्रामक या अंतर्जात उत्तेजना एनके कोशिकाओं में पट्टिका सूजन में योगदान करने वाली प्रशिक्षित प्रतिरक्षा को भी प्रेरित कर सकती है लेकिन आगे की जांच की आवश्यकता है।

नॉनइम्यून कोशिकाओं को भी मेमोरी फेनोटाइप प्रदर्शित करने के लिए दिखाया गया है, 38 और, संभावना है, यह तंत्र एथेरोजेनेसिस में भी योगदान दे सकता है। एंडोथेलियल कोशिकाएं और vSMC, दोनों पट्टिका निर्माण में योगदान करते हैं, साइटोकिन्स को स्रावित करने, आणविक पैटर्न को पहचानने और एंटीजन पेश करने की उनकी क्षमता के साथ प्रतिरक्षा विशेषताओं को स्वीकार किया गया है।

एंडोथेलियल सेल संस्कृतियों में, उच्च-ग्लूकोज एक्सपोजर की एक संक्षिप्त अवधि साइटोकिन उत्पादन में वृद्धि के साथ एक लंबे समय तक चलने वाले प्रिनफ्लेमेटरी फेनोटाइप को प्रेरित करती है। इस हाइपरग्लाइसेमिक मेमोरी को मिथाइलट्रांसफेरेज़ सेट7,39 द्वारा लिखे गए एपिजेनेटिक संशोधनों द्वारा मध्यस्थ किया जाता है, जो MCP1.40 जैसे प्रमुख एथेरोजेनिक प्रोटीन की अभिव्यक्ति को नियंत्रित करता है। प्रशिक्षित प्रतिरक्षा में ग्लूकोज की संभावित भूमिका के बारे में अधिक पढ़ने के लिए, हम चौधरी एट अल द्वारा भविष्य के लेख का उल्लेख करते हैं। यह श्रृंखला। हाल ही में, एलपी (ए) और विशेष रूप से इसके ऑक्सीकृत फॉस्फोलिपिड्स को भी मोनोसाइट्स के प्रशिक्षण के समान, ग्लाइकोलाइसिस के अपरेगुलेशन के माध्यम से एंडोथेलियल कोशिकाओं को अधिक प्रिनफ्लेमेटरी और प्रोएथेरोजेनिक फेनोटाइप में पुन: प्रोग्राम करने में सक्षम दिखाया गया था। 41

vSMCs में, LOX -1 (लेक्टिन-जैसे ऑक्सीडाइज़्ड लो-डेंसिटी लिपोप्रोटीन रिसेप्टर) और TLRs सहित रिसेप्टर्स की एक श्रृंखला, एथेरोस्क्लेरोसिस की दीक्षा और प्रगति में महत्वपूर्ण हैं। 42 इन जीनों की अतिअभिव्यक्ति, कभी-कभी प्रेरित होती है। एपिजेनेटिक संशोधन H3K9me3, प्रिनफ्लेमेटरी पाथवे और संकेतों की सक्रियता का परिणाम है जो न केवल सेलुलर चयापचय को प्रभावित करता है बल्कि एथेरोस्क्लेरोसिस से संबंधित साइटोकिन्स और केमोकाइन के उत्पादन को भी प्रेरित करता है।43

ऑक्सएलडीएल के साथ vSMC की छोटी उत्तेजना के बाद एक समान फेनोटाइप देखा गया, जो संवहनी गैर-प्रतिरक्षा कोशिकाओं की प्रशिक्षण क्षमता का संकेत देता है। 44 इसके अतिरिक्त, अन्य गैर-प्रतिरक्षा कोशिकाएं जैसे कि फाइब्रोब्लास्ट्स, एपिजेनेटिक रिप्रोग्रामिंग से गुजर सकती हैं और गठिया में पुनर्संयोजन पर एक बढ़ी हुई भड़काऊ प्रतिक्रिया पेश कर सकती हैं, सिद्धांत को मजबूत कर सकती हैं। गैर-प्रतिरक्षा कोशिकाओं में इम्यूनोलॉजिक मेमोरी। 45, 46 हालांकि एथेरोस्क्लेरोसिस में एंडोथेलियल कोशिकाओं और वीएसएमसी की भूमिका व्यापक रूप से स्थापित की गई है, हाल के अध्ययनों से पता चलता है कि प्रशिक्षित प्रतिरक्षा लंबे समय तक कार्यात्मक प्रभावों में योगदान कर सकती है, जो एथेरोजेनिक उत्तेजनाओं से शुरू होती है।

नैदानिक ​​अनुप्रयोग और शेष प्रश्न

हालांकि पिछले कुछ वर्षों में विरोधी भड़काऊ उपचार, जैसे कि कैनाकिनुमाब47 और कोल्सीसिन,48 को सीवीडी को कम करने के लिए दिखाया गया है, महत्वपूर्ण प्रतिकूल प्रभाव हैं और एक बड़ा अवशिष्ट जोखिम बना हुआ है। इसलिए, उपन्यास उपचारों की तत्काल आवश्यकता है, और प्रशिक्षित प्रतिरक्षा इस संबंध में उपयोग किए जा सकने वाले रोमांचक उपन्यास फार्माकोलॉजिकल लक्ष्य प्रदान कर सकती है।

प्रशिक्षित प्रतिरक्षा में भड़काऊ परिदृश्य को विनियमित करने वाले केंद्रीय तंत्र माइलॉयड कोशिकाओं के चयापचय और एपिजेनेटिक रिप्रोग्रामिंग हैं, जिन्हें इस श्रृंखला और पिछली समीक्षाओं में लुटगेन्स एट अल द्वारा विस्तार से वर्णित किया गया है। सैद्धांतिक रूप से, ये प्रक्रियाएं फार्माकोलॉजिकल मॉड्यूलेशन के लिए उत्तरदायी हैं, जैसा कि वर्णित किया गया है। Mulder et al.49 द्वारा विस्तार से प्रशिक्षित प्रतिरक्षा को विनियमित करने वाले विशिष्ट एपिजेनेटिक एंजाइम KDM5 (लाइसिन डेमिथाइलट्रांसफेरेज़ 5) और सेट7 (SET डोमेन युक्त 7, हिस्टोन लाइसिन मिथाइलट्रांसफेरेज़) हैं।

विशेष रूप से प्रशिक्षित प्रतिरक्षा में, फ्यूमरेट का संचय KDM5 हिस्टोन डेमिथाइलिसेस को रोककर एपिजेनेटिक रिप्रोग्रामिंग को प्रेरित कर सकता है। 50 इसके अलावा, मिथाइलट्रांसफेरेज़ सेट7 को -ग्लुकन-प्रेरित प्रशिक्षित प्रतिरक्षा में एक महत्वपूर्ण भूमिका मिली, जो H3K4me1-मध्यस्थ परिवर्तनों को नियंत्रित करता है। ऑक्सीडेटिव फास्फारिलीकरण में। सेट7 पहले अस्थि मज्जा पूर्वजों के माइलोपोइजिस के प्रेरण से जुड़े जीन अभिव्यक्ति को भी नियंत्रित करता है। 51 हिस्टोन मेथिलिकरण और हिस्टोन एसिटिलेशन (मुख्य रूप से H3K27ac [हिस्टोन 3 लाइसिन 27 एसिटिलेशन]) के अलावा, अन्य एपिजेनेटिक तंत्र डीएनए मेथिलिकरण सहित प्रशिक्षित प्रतिरक्षा में शामिल हैं और लंबे नॉनकोडिंग आरएनए, जिनका विस्तार से वर्णन कहीं और किया गया है। 2,4।

एपिजेनेटिक रीमॉडेलिंग के अलावा, प्रशिक्षण के दौरान होने वाले चयापचय अनुकूलन संभावित चिकित्सीय लक्ष्य प्रदान करते हैं। जिन महत्वपूर्ण उपापचयी मार्गों की पहचान की गई है, वे हैं ग्लाइकोलाइसिस मार्ग, ग्लूटामिनोलिसिस, और मेवलोनेट मार्ग। 2 पृथक मानव मोनोसाइट्स में इंड्यूसिबल ग्लाइकोलाइटिक एंजाइम PFKFB3 (6-फॉस्फोफ्रक्टो -2-किनेज/फ्रुक्टोज2, {{5) का निषेध }}बिसफ़ॉस्फ़ेटेज़ 3) छोटे-अणु 3PO के साथ (3-[3-पाइरिडिनिल]-1-[4-पाइरिडिनिल]-2-उचित-1-एक ) इन विट्रो में ऑक्सीएलडीएल-प्रेरित प्रशिक्षित प्रतिरक्षा को रोकता है। 13 दिलचस्प बात यह है कि 3पीओ केवल आंशिक रूप से ग्लाइकोलाइसिस को रोकता है, और यह हाल ही में बताया गया है कि एथेरोस्क्लेरोसिस-प्रवण चूहों के लिए 3पीओ का प्रणालीगत प्रशासन वास्तव में एथेरोस्क्लेरोटिक घाव के विकास को काफी कम कर देता है, हालांकि इस पेपर का फोकस था एंडोथेलियल सेल ग्लाइकोलाइटिक मेटाबॉलिज्म। 52 स्टैटिन इन विट्रो में -ग्लुकन और ऑक्सएलडीएल द्वारा प्रेरित प्रशिक्षित प्रतिरक्षा को रोक सकते हैं। 16 यह महसूस करना महत्वपूर्ण है, हालांकि, स्टैटिन हाइपरकोलेस्ट्रोलेमिया वाले रोगियों में प्रशिक्षित प्रतिरक्षा फेनोटाइप को वापस करने में सक्षम नहीं थे, जिनमें एपिजेनेटिक निशान पहले ही लिखे जा चुके थे।15

एपिजेनेटिक और चयापचय प्रक्रियाओं के साथ औषधीय रूप से हस्तक्षेप करने का सबसे महत्वपूर्ण दोष यह है कि ये प्रक्रियाएं मानव शरीर में हर एक कोशिका में विविध कार्यों के साथ होती हैं। इसलिए, उन दवाओं को संयोजित करना महत्वपूर्ण है जो विशेष रूप से प्रशिक्षित प्रतिरक्षा में शामिल एंजाइमों को वितरण विधियों के साथ लक्षित करती हैं जो सेल प्रकारों के विशिष्ट लक्ष्यीकरण की अनुमति देती हैं। विशिष्ट कोशिकाओं को लक्षित करने की उनकी क्षमता के कारण नैनोकणों का उपयोग भड़काऊ रोगों के उपचार में किया गया है।49

उदाहरण के लिए, म्यूरिन एथेरोस्क्लेरोसिस मॉडल में, स्टेटिन-लोडेड आरएचडीएल (पुनर्गठित उच्च-घनत्व लिपोप्रोटीन) नैनोकण विशेष रूप से प्लाक मैक्रोफेज को लक्षित करके प्लाक गठन को अवरुद्ध करने में सक्षम थे। 53 इसी तरह, एंटीफैगोसिटिक पाथवे इनहिबिटर से भरे कार्बन नैनोट्यूब ने फैगोसाइटोसिस को फिर से सक्रिय किया और प्रिनफ्लेमेटरी की अभिव्यक्ति को कम किया। एलडीएलआर की कमी वाले चूहों में घावों के मैक्रोफेज में साइटोकिन्स। नैनोकणों की बहुमुखी प्रतिभा को देखते हुए, विविध इम्यूनोथेरेपी विकसित करना संभव है जो विशिष्टता प्रदान कर सकते हैं और केवल क्षेत्रों और सेल प्रकार के हित को लक्षित कर सकते हैं।

निष्कर्ष

साक्ष्य इंगित करता है कि निम्न-श्रेणी की सूजन एथेरोस्क्लेरोसिस के रोगजनन का हिस्सा है और प्रतिरक्षा प्रणाली द्वारा बड़े पैमाने पर मध्यस्थता की जाती है। इस समीक्षा में, हमने उन तंत्रों पर प्रकाश डाला जो वर्तमान नैदानिक ​​और इन विट्रो डेटा (चित्र) के आधार पर ASCVD के विकास और प्रगति के लिए प्रशिक्षित प्रतिरक्षा को जोड़ सकते हैं। प्रशिक्षित प्रतिरक्षा के आणविक और प्रणालीगत परिणामों की बेहतर समझ और एथेरोस्क्लेरोसिस पर इसके प्रभाव से ASCVD को रोकने और विनियमित करने के लिए उपन्यास लक्षित उपचारों के विकास की अनुमति मिलेगी।

लेख की जानकारी

17 जून, 2020 को प्राप्त; 19 अक्टूबर, 2020 को स्वीकार किया गया।

जुड़ाव

डिपार्टमेंट ऑफ इंटरनल मेडिसिन एंड रेडबॉड सेंटर फॉर मॉलिक्यूलर लाइफ साइंसेज, रेडबॉड यूनिवर्सिटी मेडिकल सेंटर, निज्मेजेन, नीदरलैंड्स (DF-G., SB, MGN, NPR)। इम्यूनोलॉजी और मेटाबॉलिज्म विभाग, जीवन और चिकित्सा विज्ञान संस्थान, बॉन विश्वविद्यालय, जर्मनी (MGN)।

स्वीकृतियाँ

चित्र BioRender.com के साथ बनाया गया था।

वित्त प्राप्ति के स्रोत

इस काम को इन-कंट्रोल सीवीओएन (कार्डियोवैस्कुलर रिसर्च द नीदरलैंड्स) अनुदान (सीवीओएन 2012-03 और सीवीओएन 2018-27) और यूरोपीय संघ क्षितिज 2020 अनुसंधान और नवाचार कार्यक्रम रिप्रोग्राम द्वारा अनुदान समझौते संख्या 667837 के तहत समर्थित किया गया था। एनपी रिकसेन और एमजी नेटिया। MG Netea को यूरोपियन रिसर्च काउंसिल (ERC) एडवांस्ड ग्रांट (ERC 833247) और नीदरलैंड ऑर्गनाइजेशन फॉर साइंटिफिक रिसर्च स्पिनोज़ा ग्रांट (NWO SPI 94- 212) का समर्थन प्राप्त है। NP Riksen ERA-CVD (हृदय रोगों पर यूरोपीय अनुसंधान क्षेत्र नेटवर्क) संयुक्त ट्रांसनेशनल कॉल 2018 से अनुदान प्राप्त करने वाला है, जिसे डच हार्ट फाउंडेशन (JTC2018, प्रोजेक्ट मेमरी) द्वारा समर्थित किया गया है; 2018T093)। एस बेकरिंग को डच हार्ट फ़ाउंडेशन (डेकर ग्रांट 2018-T028) का समर्थन प्राप्त है।

खुलासे

MG Netea प्रशिक्षित थेरेप्यूटिक्स डिस्कवरी, TTxD के वैज्ञानिक संस्थापक हैं।

प्रतिक्रिया दें संदर्भ

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