ट्यूमर में घुसपैठ करने वाली सीडी8 प्लस टी सेल एंटीट्यूमर प्रभावकारिता और थकावट: आणविक अंतर्दृष्टि भाग 2

ट्यूमर के सीडी8 प्लस टी सेल घुसपैठ को नियंत्रित करने वाले मेटाबोलिक कारक

चयापचय जीवित कोशिकाओं के भीतर जैव रासायनिक प्रतिक्रियाओं का योग है जो महत्वपूर्ण सेलुलर प्रक्रियाओं के लिए आवश्यक ऊर्जा प्रदान करता है। सेलुलर चयापचय टी कोशिकाओं को उनके अस्तित्व, प्रसार और कार्य के लिए आवश्यक ऊर्जा प्राप्त करने और उपयोग करने की अनुमति देता है। टीएमई में चयापचय में परिवर्तन टीआईएल अस्तित्व और एंटीट्यूमर प्रतिक्रियाओं को महत्वपूर्ण रूप से प्रभावित करता है। इसी प्रकार, ट्यूमर-घुसपैठ करने वाली सीडी8 प्लस टी कोशिकाओं का अस्तित्व और प्रभावकारी कार्य सीधे टीएमई [167-169] में चयापचय कारकों से जुड़ा हुआ है। सक्रिय टी कोशिकाओं में, मेटाबॉलिक रिप्रोग्रामिंग ग्लाइकोलाइटिक फ्लक्स और लैक्टेट, लिपिड और प्रोटीन उत्पादन को प्रेरित करता है [170]। हालाँकि, बिगड़ा हुआ ग्लूकोज चयापचय एक प्रमुख मुद्दा है जो ट्यूमर-घुसपैठ करने वाली सीडी 8 प्लस टी कोशिकाओं पर प्रतिकूल प्रभाव डालता है। एफेक्टर टी कोशिकाओं को स्वस्थ ग्लूकोज चयापचय की आवश्यकता होती है; हालाँकि, आवश्यक पोषक तत्वों और अन्य कारकों की कमी ट्यूमर-घुसपैठ करने वाली सीडी 8 प्लस टी कोशिकाओं में ग्लूकोज चयापचय को बाधित करती है।

विशेष रूप से, मेटाबोलिक रिप्रोग्रामिंग शरीर के प्रतिरक्षा कार्य में सुधार कर सकती है। सबसे पहले, यह प्राकृतिक प्रतिरक्षा को बढ़ाता है। प्राकृतिक प्रतिरक्षा शरीर के रक्षा तंत्र को संदर्भित करती है जो हमें रोगाणुओं और अन्य रोगजनकों से बचाती है। उचित आहार और व्यायाम के माध्यम से, हम अपनी प्राकृतिक प्रतिरक्षा को बढ़ा सकते हैं और अपने शरीर को वायरस और बैक्टीरिया के प्रति अधिक प्रतिरोधी बना सकते हैं।

दूसरा, मेटाबोलिक रिप्रोग्रामिंग अनुकूली प्रतिरक्षा को बढ़ा सकती है। अनुकूली प्रतिरक्षा एक विशिष्ट रोगज़नक़ के प्रति शरीर की प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया को संदर्भित करती है। जब शरीर किसी रोगज़नक़ के संपर्क में आता है, तो अनुकूली प्रतिरक्षा उस रोगज़नक़ के प्रति प्रतिरोध विकसित करती है, जिससे बीमारी से बचा जा सकता है। उचित आहार और व्यायाम के माध्यम से अनुकूली प्रतिरक्षा को मजबूत किया जाता है, जिससे शरीर रोगजनकों से बचाव और उन्हें नष्ट करने में अधिक सक्षम हो जाता है।

इसके अलावा, मेटाबॉलिक रिप्रोग्रामिंग भी सूजन संबंधी प्रतिक्रियाओं को कम कर सकती है। सूजन संबंधी प्रतिक्रिया किसी उत्तेजना के प्रति शरीर की प्रतिरक्षा प्रणाली की तनाव प्रतिक्रिया है। जब शरीर संक्रमण या आघात से उत्तेजित होता है, तो अंतर्जात मध्यस्थ रोगज़नक़ों को नष्ट करने और घाव भरने को बढ़ावा देने के लिए प्रतिरक्षा कोशिकाओं की सूजन प्रतिक्रिया को ट्रिगर करते हैं। हालांकि, लंबे समय तक पुरानी सूजन हृदय रोग, मधुमेह और कैंसर जैसी बीमारियों के खतरे को बढ़ा सकती है। उचित आहार और व्यायाम के माध्यम से, हम सूजन को कम कर सकते हैं और इस प्रकार पुरानी बीमारी के जोखिम को कम कर सकते हैं।

निष्कर्ष में, मेटाबोलिक रिप्रोग्रामिंग से शरीर की प्रतिरक्षा में काफी सुधार हो सकता है, जिससे बेहतर स्वास्थ्य और कल्याण हो सकता है। मुझे आशा है कि हर कोई अपनी जीवनशैली पर ध्यान दे सकता है और एक स्वस्थ जीवन बनाने के लिए अपनी स्थितियों के अनुसार उचित चयापचय पुन: प्रोग्रामिंग कर सकता है। इस दृष्टि से हमें अपनी रोग प्रतिरोधक क्षमता को बेहतर करने की जरूरत है। सिस्टैंच प्रतिरक्षा में काफी सुधार कर सकता है, क्योंकि सिस्टैंच विभिन्न प्रकार के एंटीऑक्सीडेंट पदार्थों, जैसे विटामिन सी, विटामिन सी, कैरोटीनॉयड इत्यादि से समृद्ध है। ये तत्व मुक्त कणों को नष्ट कर सकते हैं और ऑक्सीडेटिव तनाव को कम कर सकते हैं। प्रतिरक्षा प्रणाली के प्रतिरोध को उत्तेजित और सुधारें।

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क्लियर सेल रीनल सेल कार्सिनोमा (ccRCC) में, ट्यूमर-घुसपैठ करने वाली CD8 प्लस T कोशिकाएं प्रचुर मात्रा में होती हैं। हालाँकि, गड़बड़ी वाले चयापचय के कारण उनके प्रभावकारी कार्यों में कमी होती है। आगे के विश्लेषणों से पता चला कि सीसीआरसीसी में ट्यूमर-घुसपैठ करने वाली सीडी 8 प्लस टी कोशिकाएं ग्लाइकोलाइसिस के लिए ग्लूकोज लेने में असमर्थ थीं। परिणामस्वरूप, माइटोकॉन्ड्रियल सुपरऑक्साइड डिसम्यूटेज 2 (एसओडी2) [171] के निषेध के कारण सीडी8 प्लस टी कोशिकाओं में माइटोकॉन्ड्रिया खंडित, हाइपरपोलराइज्ड और मजबूत प्रतिक्रियाशील ऑक्सीजन प्रजातियां (आरओएस) उत्पन्न करने में असमर्थ थे। मानव और चूहे मेलेनोमा में, ट्यूमर-घुसपैठ करने वाली सीडी 8 प्लस टी कोशिकाओं में ग्लाइकोलाइटिक चयापचय और ऑक्सीडेटिव फॉस्फोराइलेशन (ओएक्सपीओएसओएस) में अपर्याप्तता भी रिपोर्ट की गई है [168]।

तेजी से बढ़ने वाली ट्यूमर कोशिकाएं अधिकांश पोषक तत्वों का उपभोग करती हैं और इसलिए, ट्यूमर में घुसपैठ करने वाली सीडी 8 प्लस टी कोशिकाओं के लिए पोषक तत्वों की कमी वाला वातावरण बनाती हैं। प्रो-टीएमई में, घुसपैठ करने वाली सीडी8 प्लस टी कोशिकाओं में भी चयापचय एंजाइम गतिविधियों की कमी होती है या उनमें निष्क्रियता होती है। उदाहरण के लिए, मेलेनोमा में, ट्यूमर-घुसपैठ करने वाली सीडी 8 प्लस टी कोशिकाओं में ग्लाइकोलाइटिक मार्ग एंजाइमों, एनोलेज़ 1 (यानी, अल्फा-एनोलेज़) और फ़ॉस्फ़ोएनोलपाइरुवेट (पीईपी) [168] की गतिविधि कम हो गई थी। एनोलेज़ 1 एक अपस्ट्रीम एंजाइम है जो ग्लाइकोलाइटिक मार्ग में पीईपी उत्पादन के लिए जिम्मेदार है। इसके अलावा, पीईपी ग्लाइकोलाइसिस में पाइरूवेट संश्लेषण के लिए एक सब्सट्रेट है। इसलिए, जब ENOLASE1 गतिविधि कम होती है, तो पाइरूवेट की आपूर्ति ग्लाइकोलाइसिस के अपग्रेडेशन के माध्यम से CD8 प्लस T सेल प्रभावकारक कार्य को बढ़ा देती है। पाइरूवेट ग्लाइकोलाइसिस और OXPHOS प्रतिक्रियाओं में शामिल है; इसलिए, पाइरूवेट की आपूर्ति ट्यूमर-घुसपैठ करने वाली सीडी8 प्लस टी कोशिकाओं के कार्य को बढ़ाती है [168]। पीईपी का सक्रिय चयापचय कैल्शियम आयन (सीए2 प्लस) को बढ़ावा देता है - सक्रिय टी कोशिकाओं 1 (एनएफएटीसी1) का परमाणु कारक टी सेल प्रभावकार कार्य को प्रेरित करने के लिए संकेत देता है [172]।

मेलेनोमा मॉडल में आणविक अध्ययनों से पता चला है कि पीईपी टी कोशिकाओं में सीए2 प्लस -एनएफएटीसी1 सिग्नलिंग को बढ़ावा देने के लिए सार्को/ईआर सीए2 प्लस - एटीपीस गतिविधि को कम करता है [172]। चिकित्सीय रूप से, फ़ॉस्फ़ोएनोलपाइरूवेट कार्बोक्सिकिनेज़ 1 को सीडी8 प्लस टी सेल इफ़ेक्टर फ़ंक्शन [172] को बढ़ाने के लिए टी कोशिकाओं में फ़ॉस्फ़ोएनोलपाइरूवेट को बढ़ाने के लिए लक्षित किया गया है। ग्लाइकोलाइटिक गेट-कीपिंग एंजाइम, पाइरूवेट डिहाइड्रोजनेज किनेज 1 (पीडीके1) में अत्यधिक वृद्धि की रिपोर्ट में प्रोट्यूमर की भूमिका और ट्यूमर-घुसपैठ करने वाली सीडी 8 प्लस टी कोशिकाओं के अस्तित्व और प्रभावकारी कार्यों को प्रतिकूल रूप से विनियमित करने की सूचना दी गई थी [169]। डिम्बग्रंथि के कैंसर में, PDK1 JNK गतिविधि के सक्रियण के माध्यम से PD-L1 को नियंत्रित करता है। PDK1 की अधिक अभिव्यक्ति CD8 प्लस T कोशिकाओं में PD-1-PD-L1 अक्ष को बढ़ा सकती है और इसके प्रभावकारी कार्य को क्षीण कर सकती है [169]। ट्यूमर-घुसपैठ करने वाली सीडी8 प्लस टी सेल फ़ंक्शन में ग्लूकोज चयापचय की महत्वपूर्ण भूमिका को देखते हुए, ट्यूमर-घुसपैठ करने वाली सीडी8 प्लस टी कोशिकाओं में सामान्य ग्लूकोज चयापचय को बहाल करने के लिए कई प्रत्यक्ष या अप्रत्यक्ष दृष्टिकोण प्रस्तावित किए गए हैं। उदाहरण के तौर पर, एसीटेट, एक मोनोकार्बोक्सिलिक एसिड आयन, को ट्यूमर-घुसपैठ करने वाली सीडी 8 प्लस टी कोशिकाओं में प्रतिबंधित ग्लूकोज चयापचय को दूर करने का सुझाव दिया गया है [173]। एसिटाइल-कोएंजाइम ए (एसिटाइल-सीओए) चयापचय, लिपोजेनेसिस और प्रोटीन एसिटिलेशन [173,174] में एसीटेट उपचार का सकारात्मक प्रभाव भी बताया गया है।

टी कोशिका विभेदन और कार्यों में अमीनो एसिड की महत्वपूर्ण भूमिका होती है। उदाहरण के लिए, ग्लूटामाइन चयापचय, एक -अमीनो एसिड, की सफल दत्तक इम्यूनोथेरेपी में नियामक भूमिका होती है [175]। ट्यूमर-इनोक्यूलेटेड माउस मॉडल का उपयोग करते हुए एक अध्ययन से पता चला है कि क्षीण ग्लूटामाइन चयापचय के साथ सीडी 8 प्लस टी कोशिकाओं के दत्तक स्थानांतरण ने ट्यूमर प्रतिगमन और समग्र अस्तित्व को बढ़ावा दिया। ग्लूटामाइन चयापचय के क्षीणन ने सीडी 8 प्लस टी कोशिकाओं पर पीडी -1 अभिव्यक्ति के डाउनरेगुलेशन के माध्यम से सीडी 8 प्लस टी सेल प्रसार और अस्तित्व को प्रेरित किया [175]। एक अन्य -अमीनो एसिड, एल-आर्जिनिन, टी सेल चयापचय, ट्यूमर घुसपैठ और एंटीट्यूमर प्रतिरक्षा प्रतिक्रियाओं में सुधार करता है [176,177]। एक अध्ययन में जहां ओवलब्यूमिन-व्यक्त करने वाली बी16 मेलेनोमा कोशिकाओं को C57BL/6 चूहों में ऑर्थोटोपिक रूप से प्रत्यारोपित किया गया था, लार्गिनिन-उपचारित ओटी -1 टी कोशिकाओं (ओवलब्यूमिन एंटीजन के लिए विशिष्ट) के दत्तक हस्तांतरण ने महत्वपूर्ण रूप से एंटीट्यूमर प्रतिक्रियाओं को प्रेरित किया और चूहों के अस्तित्व में वृद्धि की। 177]. सामान्य तौर पर, डीसी ट्यूमररोधी प्रतिक्रियाओं में शामिल होते हैं; हालाँकि, BALB/NeuT स्तन कार्सिनोमा मॉडल के एक अध्ययन में, ट्यूमर-घुसपैठ करने वाले DCs (यानी, TIDCs) के एक फेनोटाइप (यानी, MHC II प्लस / CD11b प्लस / CD11chigh) ने CD8 प्लस T सेल-मध्यस्थता वाले एंटीट्यूमर प्रतिक्रियाओं के दमन का निर्णय लिया। [176]। दिलचस्प बात यह है कि एल-आर्जिनिन द्वारा आर्गिनेज चयापचय टीआईडीसी-मध्यस्थता वाले सीडी8 प्लस टी सेल फ़ंक्शन और अस्तित्व को नियंत्रित करता है [176]। ग्लूटामाइन और एल-आर्जिनिन के अलावा, कई अन्य अमीनो एसिड भी ट्यूमर-घुसपैठ करने वाले सीडी 8 प्लस टी सेल कार्यों को विनियमित करने में शामिल हैं। इसलिए, टीएमई के भीतर इन अमीनो एसिड का गहन मूल्यांकन प्रभावी कैंसर इम्यूनोथेरेपी के लिए रणनीतियों में मदद कर सकता है।

फैटी एसिड अपचय की ट्यूमर-घुसपैठ सीडी 8 प्लस टी सेल प्रभावक कार्य और टी सेल-मध्यस्थता एंटीट्यूमर प्रतिरक्षा प्रतिक्रियाओं में महत्वपूर्ण भूमिका है [178]। मेलेनोमा के एक माउस मॉडल में, ट्यूमर के भीतर समवर्ती हाइपोग्लाइसेमिक और हाइपोक्सिक स्थितियों के कारण, ट्यूमर-घुसपैठ करने वाली सीडी 8 प्लस टी कोशिकाओं में पेरोक्सीसोम प्रोलिफ़ेरेटर-सक्रिय रिसेप्टर- (पीपीएआर-) और फैटी एसिड अपचय की अभिव्यक्ति में वृद्धि हुई है [178]। हाइपोक्सिक टीएमई में जीवित रहने के लिए, ट्यूमर-घुसपैठ करने वाली सीडी 8 प्लस टी कोशिकाएं हाइपोक्सिया-प्रेरक कारक (एचआईएफ) प्रतिलेखन कारकों को बढ़ाने के लिए अनुकूलित होती हैं, विशेष रूप से एचआईएफ -1, लेकिन एचआईएफ -2 नहीं [179]। न्यूक्लियोसाइड, एडेनोसिन, डीएनए और आरएनए का एक घटक है। दिलचस्प बात यह है कि इसका संचय ट्यूमर के विकास और प्रगति में शामिल है और सीडी8 प्लस टी कोशिकाओं के प्रभावकारी कार्य को ख़राब करता है। आगे के विश्लेषण से पता चला कि एडेनोसिन परिधीय और ट्यूमर-घुसपैठ करने वाली टी कोशिकाओं [180] में ए2ए रिसेप्टर-मध्यस्थ मार्ग के माध्यम से केंद्रीय मेमोरी टी सेल पीढ़ी को कमजोर करता है। पहले चर्चा किए गए चयापचय कारकों के अलावा, अतिरिक्त चयापचय कारक ट्यूमर-घुसपैठ करने वाले सीडी 8 प्लस टी सेल अस्तित्व और कार्य को नियंत्रित करते हैं। इन सभी चयापचय कारकों की विस्तृत समझ ट्यूमर-घुसपैठ करने वाली सीडी 8 प्लस टी कोशिकाओं के एंटीट्यूमर कार्यों को बहाल करने में मदद कर सकती है।

कैंसर इम्यूनोथेरेपी में टोल-जैसे रिसेप्टर एगोनिस्ट

टीएलआर रोगजनक मुठभेड़ों पर प्रतिरक्षा सक्रियण के नियमन में शामिल हैं। टीएलआर प्राकृतिक प्रतिरक्षा न्यूनाधिक के रूप में कार्य कर सकते हैं और इसलिए, उनकी क्षमता का उपयोग कैंसर इम्यूनोथेरेपी में किया जा सकता है [181]। टीएलआर रोगज़नक़-संबंधित आणविक पैटर्न (पीएएमपी) को पहचानते हैं, जो रोगज़नक़ों द्वारा व्यक्त किए जाते हैं और अंतर्जात क्षति-संबंधित आणविक पैटर्न (डीएएमपी) से भी जुड़े होते हैं, जो मरने और तनावग्रस्त कोशिकाओं से जारी होते हैं [182]। टीएलआर की प्रतिरक्षा-उत्तेजक प्रकृति को देखते हुए, टीएलआर एगोनिस्ट को ट्यूमर के खिलाफ मेजबान प्रतिरक्षा को बढ़ावा देने के लिए कैंसर इम्यूनोथेरेपी में शामिल किया गया है [183]। बताया गया है कि टीएलआर एगोनिस्ट टीएमई में प्रतिरक्षा कोशिका सक्रियण को बढ़ावा देते हैं और सहिष्णुता और प्रतिरक्षा निरोधात्मक संकेतन को कम करते हैं [184]। टीएलआर1/2, टीएलआर3, टीएलआर4, टीएलआर5, टीएलआर7, टीएलआर8, और टीएलआर9 लिगेंड्स सहित कई टीएलआर की भूमिका सीडी8 प्लस टी सेल एंटीट्यूमर प्रभावकारिता को बढ़ाने में अच्छी तरह से स्थापित है [185-190]। टीएलआर1/2 और 7 सीडी8 प्लस टी कोशिकाओं पर पीडी1 अभिव्यक्ति को कम करते हैं, जिससे एंटीट्यूमर प्रभावकारिता और ट्यूमर दमन में वृद्धि होती है [185]। टीएलआर1/2 के नियामक कार्य को सीडी8 प्लस टी कोशिकाओं और एंटीट्यूमर प्रतिक्रियाओं के बीबी-मध्यस्थता सक्रियण [191] में रिपोर्ट किया गया है। टीएलआर1/2, डिप्लोडोसिड के एगोनिस्ट ने एंटी-पीडी-एल आधारित कैंसर इम्यूनोथेरेपी [192] के दौरान एंटीट्यूमर सीडी8 प्लस टी सेल प्रभावकारिता में सुधार किया। ल्यूकेमिया के एक म्यूरिन मॉडल में, छोटे-अणु एगोनिस्ट 23 (एसएमयू-जेड1) ने टीएलआर1 के सहयोग से टीएलआर2 को प्रेरित किया, जिसने सीडी8 प्लस टी कोशिकाओं के प्रसार को बढ़ावा दिया [193]। यह टीएलआर2 एगोनिस्ट मानव डीसी फेनोटाइप सीडी141 प्लस से भी जुड़ा था, जो सीडी8 प्लस टी कोशिकाओं द्वारा एंटीट्यूमर प्रभाव उत्पन्न करने के लिए आवश्यक था [194]। यह भी बताया गया है कि टीएलआर3 एगोनिस्ट एंटीबॉडी-मध्यस्थ कैंसर इम्यूनोथेरेपी के साथ-साथ सीडी8 प्लस टी सेल इफ़ेक्टर फ़ंक्शन में सुधार करते हैं [186]।

अपरिवर्तनीय टी-सेल थकावट चेकपॉइंट अवरोधकों की विफलता से जुड़ी है। सीडी40-टीएलआर4 अक्ष को लक्षित करके प्रीक्लिनिकल कैंसर मॉडल में टी सेल इफ़ेक्टर फ़ंक्शन को बहाल किया गया [195]। टीएलआर4 एगोनिस्ट और अन्य कैंसर उपचारकर्ताओं को सीडी8 प्लस टी सेल एंटीट्यूमर प्रभावकारिता [187,196] को सफलतापूर्वक बढ़ावा देने की सूचना मिली है। सीबीएलबी502, टीएलआर5 का एक एगोनिस्ट, ने ग्राफ्ट-बनाम-ट्यूमर मॉडल [197] में सीडी8 प्लस टी सेल-मध्यस्थता एंटीट्यूमर प्रतिक्रियाओं को बढ़ावा दिया। विवो मॉडल में कोलन और स्तन मेटास्टैटिक प्रीक्लिनिकल में, टीएलआर 5 एगोनिस्ट ने ट्यूमर एंटीजन से स्वतंत्र अंग-विशिष्ट इम्यूनो-सहायक कार्य दिखाया [188]। टीएलआर7 एगोनिस्ट के साथ इंट्राट्यूमोरल उपचार ने टीएमई में एम1 मैक्रोफेज को बढ़ावा दिया और आईएफएन-अभिव्यक्ति को बढ़ाकर सीडी8 प्लस टी सेल इफ़ेक्टर फ़ंक्शन को प्रेरित किया [198]। TLR7/8 (यानी, MEDI9197) के एक एगोनिस्ट ने स्थानीयकृत प्रभावों को बढ़ावा दिया, जिसके कारण CD8 प्लस T सेल इफ़ेक्टर फ़ंक्शन और एंटीट्यूमर प्रभाव में वृद्धि हुई [199]। मेलेनोमा, मूत्राशय और आरसीसी ट्यूमर मॉडल में टीएलआर7/8 के द्विविशिष्ट एगोनिस्ट की सूचना दी गई है। टीएलआर7/8 बाइस्पेसिफिक एगोनिस्ट ने लिम्फ नोड्स में डीसी सक्रियण और विस्तार को बढ़ाया, जिससे साइटोटॉक्सिक सीडी8 प्लस टी कोशिकाओं की प्राइमिंग और विस्तार में वृद्धि हुई [200]। बताया गया है कि टीएलआर9 एंटीजन-लोडेड ट्यूमर डीसी के संचय, परिपक्वता और लिम्फ नोड माइग्रेशन को नियंत्रित करता है, जो अंततः साइटोटॉक्सिक सीडी 8 प्लस टी कोशिकाओं का विस्तार करता है, जिससे ट्यूमर कोशिकाओं की हत्या में वृद्धि होती है [201]। साथ में, ये परिणाम कैंसर इम्यूनोथेरेपी में कैंसर विरोधी प्रभावकारिता को बढ़ाने के लिए टीएलआर एगोनिस्ट को संभावित चिकित्सीय उपकरण के रूप में सुझाते हैं।

कैंसर इम्यूनोथेरेपी में स्टिंग

इंटरफेरॉन जीन (स्टिंग) का उत्तेजक एंडोप्लाज्मिक रेटिकुलम (ईआर) का एक इंट्रासेल्युलर रिसेप्टर है, जो डीएनए-मध्यस्थ प्रतिरक्षा प्रतिक्रियाओं के लिए महत्वपूर्ण है [202]। यह एक साइटोसोलिक डीएनए-सेंसिंग मार्ग भी है। साइटोसोल में डीएनए सेंसर चक्रीय जीएमपी-एएमपी सिंथेज़ (सीजीएएस) है, जो मुख्य रूप से आईएफएन -1 अभिव्यक्ति [203] के माध्यम से जन्मजात प्रतिरक्षा प्रणाली को सक्रिय करता है। स्टिंग-प्रेरित आईएफएन -1 उत्पादन डीसी सक्रियण को बढ़ावा देता है, जो अंततः ट्यूमर एंटीजन [204] के खिलाफ सीडी8 प्लस टी कोशिकाओं को सक्रिय करता है। सीआरसी में स्टिंग की विभेदक अभिव्यक्ति की सूचना दी गई है। उच्च स्टिंग अभिव्यक्ति कैंसर के प्रारंभिक चरण में देखी जाती है और सीडी 8 प्लस टी कोशिकाओं के उच्च ट्यूमर घुसपैठ से जुड़ी होती है। सीआरसी में स्टिंग की उच्च अभिव्यक्ति कैंसर के रोगियों में समग्र जीवित रहने में वृद्धि से भी जुड़ी है। इसके विपरीत, कम स्टिंग अभिव्यक्ति कम घुसपैठ और रोगियों के कम जीवित रहने से जुड़ी है [205]। चक्रीय डाइन्यूक्लियोटाइड्स (सीडीएन) स्टिंग एगोनिस्ट हैं जो प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया उत्पन्न कर सकते हैं [206]। विवो अध्ययन में, स्टिंग एगोनिस्ट के साथ इलाज किए गए कोलन कैंसर ट्यूमर में ट्यूमर का बोझ कम हुआ और सीडी 8 प्लस टी कोशिकाओं पर आईसीओएस और आईएफएन की अभिव्यक्ति में वृद्धि हुई [205]। स्टिंग कीमोथेराप्यूटिक दवा की प्रभावकारिता को भी नियंत्रित करता है। उदाहरण के लिए, टीएनबीसी के बीआरसीए-कमी वाले मॉडल में, PARP-1 अवरोधकों की प्रभावकारिता STINGमध्यस्थता वाले CD8 प्लस T सेल एंटीट्यूमर प्रभाव [207] पर निर्भर थी। VEGFR2, PD-1, और CTLA-4 नाकाबंदी के साथ STING-आधारित इम्यूनोथेरेपी की संयुक्त प्रभावकारिता ने CD8 प्लस IFN- प्लस T सेल आबादी और कार्य [208] में सुधार करके कैंसर थेरेपी में आशाजनक परिणाम दिखाए हैं।

इम्यूनोथेराप्यूटिक एजेंटों के अलावा, स्टिंग एगोनिस्ट और अन्य कीमोथेराप्यूटिक दवाओं ने आशाजनक परिणाम दिखाए हैं। उदाहरण के लिए, विवो ट्यूमर मॉडल में एक प्रीक्लिनिकल में, STAT3 अवरोधक और STING एगोनिस्ट के साथ संयुक्त उपचार ने CD8 प्लस T सेल घुसपैठ को बढ़ावा दिया, और TME में Tregs और MDSCs को कम किया, जिससे एक एंटीट्यूमर प्रतिक्रिया हुई [209]। सीडीएन की कुछ सीमाएँ हैं, जिनमें दवा वितरण में बाधाएँ और उनकी त्वरित निकासी शामिल हैं; इसलिए, सीडीएन का एक उन्नत संस्करण भी रिपोर्ट किया गया है। स्टिंग-सक्रिय करने वाले नैनोकण (STINGNPs), प्रतिरक्षा चेकपॉइंट अवरोधकों के साथ, टीएमई और सेंटिनल लिम्फ नोड्स में स्टिंग सिग्नलिंग को बढ़ाते हैं, जिससे इम्युनोजेनिक और ट्यूमरसाइडल माइक्रोएन्वायरमेंट में वृद्धि होती है [206]। स्टिंग एगोनिस्ट की उभरती और आशाजनक भूमिका सीडी8 प्लस टी सेल इफ़ेक्टर कार्यों को बेहतर बनाने में एक आशाजनक भविष्य हो सकती है, जिससे एक मजबूत एंटीट्यूमर प्रतिक्रिया हो सकती है।

समापन टिप्पणी

संक्षेप में, मेजबान और टीएमई में कैंसर-प्रेरित प्रतिरक्षादमनकारी वातावरण कई एंटीनोप्लास्टिक उपचारों की विफलता और इसके बाद, दवा प्रतिरोध के प्रमुख कारण हैं। कैंसर के उपचार के वर्तमान दृष्टिकोण कोशिका मृत्यु को प्रेरित करने के लिए ट्यूमर कोशिकाओं के उपचार पर आधारित हैं। हालाँकि, चेकपॉइंट अवरोधकों की खोज और उनकी प्रभावशीलता ने हमें एक सफल उपचार योजना के लिए ट्यूमर प्रतिरक्षा पर विचार करने के लिए मजबूर किया है। उभरते रुझानों से पता चलता है कि ट्यूमर और प्रतिरक्षा प्रणाली को लक्षित करने से चिकित्सीय परिणाम आशाजनक हैं, खासकर हेमेटोलॉजिकल कैंसर में; हालाँकि, ठोस घातक बीमारियों वाले रोगियों में चल रहे कई नैदानिक ​​​​परीक्षणों के परिणाम अभी भी अपेक्षित हैं। कीमोथेराप्यूटिक एजेंट-प्रेरित टीएमई प्लास्टिसिटी सीडी8 प्लस टी सेल-मध्यस्थ एंटीट्यूमर प्रतिक्रियाओं के लिए महत्वपूर्ण है और इस प्रकार, टीएमई में दवा-प्रेरित परिवर्तनों की स्पष्ट समझ दवा प्रतिरोध पर काबू पाने के लिए आवश्यक होगी। इसलिए, साइटोकिन्स/केमोकाइन, प्रोटीन किनेसेस और टीएमई में चयापचय कारकों में एंटीनोप्लास्टिक चिकित्सीय-प्रेरित परिवर्तनों का बुनियादी ज्ञान सीडी 8 प्लस टी सेल-मध्यस्थता एंटीट्यूमर प्रतिक्रियाओं को बहाल करने के लिए महत्वपूर्ण होगा।

स्वीकृतियाँ

लेखक विभागीय संसाधनों और वित्तीय सहायता तक पहुंच प्रदान करने के लिए एनरिको बेनेडेटी, पांडुलिपि के संपादन के लिए अर्नव राणा और सर्जरी विभाग से फंडिंग सहायता, वेटरन्स अफेयर्स कैरियर साइंटिस्ट अवार्ड (बीएक्स004855), और नेशनल कैंसर इंस्टीट्यूट अवार्ड (सीए 216410) को स्वीकार करते हैं। ARBR को NCI अवार्ड (CA 219764) और वेटरन्स अफेयर्स मेरिट अवार्ड (BX003296) द्वारा समर्थित किया जाता है।

लेखक की जीवनी

संदीप कुमार

टी सेल-मध्यस्थता एंटीट्यूमर प्रतिक्रियाओं में विशिष्ट प्रशिक्षण और विशेषज्ञता के साथ, संदीप कुमार की प्रतिरक्षा विज्ञान और कैंसर जीव विज्ञान में व्यापक पृष्ठभूमि है। रोसवेल पार्क कैंसर इंस्टीट्यूट में अपने पोस्टडॉक्टरल प्रशिक्षण के दौरान, डॉ. कुमार ने कैंसर कोशिकाओं में एपोप्टोसिस प्रतिरोध से जुड़े साइटोकिन्स/केमोकाइन की भूमिका का पता लगाया। वर्तमान में, डॉ. कुमार टी सेल बायोलॉजी में विभिन्न एमएपीके अपस्ट्रीम और डाउनस्ट्रीम परिवार के सदस्यों की भूमिका और स्तन और अग्नाशय के कैंसर में इम्यूनोथेरेपी के लिए इन निष्कर्षों के निहितार्थ की खोज कर रहे हैं।

बासबी राणा

बासबी राणा ने कलकत्ता विश्वविद्यालय (अब कोलकाता) से जैव रसायन विज्ञान में पीएचडी और बोस्टन यूनिवर्सिटी स्कूल ऑफ मेडिसिन से पोस्टडॉक्टरल प्रशिक्षण प्राप्त किया। उन्होंने WNT/-कैटेनिन सिग्नलिंग को नियंत्रित करने वाले सिग्नलिंग तंत्र को स्पष्ट करने और प्रतिरोध को कम करने के लिए TRAIL-PPAR लिगैंड संयोजन उपचारों के प्रभाव पर बड़े पैमाने पर काम किया है। उनकी प्रयोगशाला में वर्तमान शोध हेपेटोसेलुलर कार्सिनोमा में सोराफेनिब प्रतिरोध पर विशेष जोर देने के साथ, थेरेपी प्रतिरोध के सिग्नलिंग तंत्र को समझने और इन पर काबू पाने के लिए रणनीतियों को डिजाइन करने पर केंद्रित है।

अजय राणा

अजय राणा ने अपनी पीएच.डी. पूरी की। इंडियन इंस्टीट्यूट ऑफ केमिकल बायोलॉजी में बायोकैमिस्ट्री में और सेल सिग्नलिंग और कैंसर बायोलॉजी में हार्वर्ड मेडिकल स्कूल में पोस्टडॉक्टरल प्रशिक्षण। डॉ. राणा सेल सिग्नलिंग और स्तन कैंसर के क्षेत्र में अच्छी तरह से पहचाने जाते हैं। उनकी प्रयोगशाला का वर्तमान फोकस स्तन, अग्न्याशय और यकृत कैंसर में एमएपीके और अन्य संबंधित प्रोटीनों को चित्रित करना है, जिसमें तंत्र-आधारित लक्षित उपचारों की पहचान करने पर विशेष जोर दिया गया है।

सुनील के. सिंह

सुनील सिंह ने अपनी पीएच.डी. प्राप्त की। जवाहरलाल नेहरू विश्वविद्यालय, नई दिल्ली, भारत से जीवन विज्ञान में। वर्तमान में, वह अग्न्याशय और स्तन घातकताओं में एमएपीके अपस्ट्रीम नियामकों के नियामक कार्य का अध्ययन कर रहे हैं।

संदर्भ

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