AKI और CKD में यूरेमिक टॉक्सिन और प्रोटीन-बाउंड थेरेप्यूटिक्स: नवीनतम साक्ष्य

मुख्य योगदान:PBUTs के बिगड़ते प्रभाव को अच्छी तरह से प्रलेखित किए जाने के बावजूदसीकेडी के मरीज; AKI में PBUTs के संभावित प्रभाव अभी भी अस्पष्ट हैं। इस लघु-समीक्षा में एकेआई चरण में यूरेमिक विषाक्त पदार्थों को हटाने के लिए पीबीयूटी संचय और संभावित हस्तक्षेप रणनीतियों के नवीनतम साक्ष्य का सारांश दिया गया है।

गुर्दे की बीमारी के लिए एक नई जड़ी बूटी

1 परिचय

1.1. AKI, AKD और CKD के लिए अद्यतन ADQI सहमति

End-stage renal disease (ESRD) has had a high disease burden recently, which might be because the kidney itself is a vulnerable organ that easily suffers from numerous pathogenic insults, including nephrotoxic agents, hypoperfusion, metabolic disturbances, uremic toxins retention, and natural aging-related processes. Once an acute kidney injury (AKI) is encountered, the insults frequently lead to subsequent chronic kidney disease (CKD) progression despite a temporary recovery from AKI [1]. On the other hand, cumulative pieces of evidence also suggest that CKD acts as a predisposing factor for newly developed AKI [2]. To establish the consensus for AKI, acute kidney disease (AKD), and CKD, the Acute Dialysis Quality Initiative (ADQI)16 announces the expert meetings and makes a new statement (Figure 1) [3].AKI can be demonstrated as a continuum, while initial kidney damage can lead to later renal injury and eventually lead to CKD. For the definition of AKI, it encounters an abrupt reduction in renal function occurring over 7 days or less. For CKD, it is defined by the persistence of kidney disease for>90 दिन. दो नैदानिक ​​स्थितियों के बीच, AKD नामक एक संक्रमण स्थिति होती है। यह AKI-आरंभ करने वाले अपमान के संपर्क के बाद 7 से 90 दिनों की अवधि के लिए गुर्दे की तीव्र या सूक्ष्म क्षति और/या गुर्दे की कार्यप्रणाली के नुकसान का वर्णन करता है। नैदानिक ​​अवलोकन के आधार पर, प्रारंभिक घटना के 48 घंटों के भीतर एकेआई से रिकवरी आम तौर पर एकेआई से तेजी से रिकवरी की शुरुआत करती है। पहले से मौजूद सीकेडी वाले मरीजों के लिए, एकेआई घटना को सीकेडी पर भी लगाया जा सकता है, जिसमें एकेडी सीकेडी की पृष्ठभूमि पर मौजूद है। पहले से मौजूद सीकेडी वाले एकेडी रोगियों में गुर्दे की प्रगति और भविष्य में ईएसआरडी विकास का उच्च जोखिम देखा गया है [4]।

चित्र 1. गुर्दे की बीमारी की परिभाषाएँ और प्रगति की समयरेखा (चित्र की अवधारणाओं को एक्यूट डिजीज क्वालिटी इनिशिएटिव (एडीक्यूआई) 16 कार्यसमूह से संशोधित किया गया था)।

1.2. AKI प्रगतिशील CKD के दीर्घकालिक जोखिम को बढ़ाता है

AKI का विकास बढ़ी हुई रुग्णता, अस्पताल में रहने की अवधि, उच्च अस्पताल लागत, आर्थिक बोझ और बढ़ी हुई मृत्यु दर [5,6] से जुड़ा है। यहां तक ​​कि सीरम क्रिएटिनिन (sCr) में 0.3–{4}}.5 मिलीग्राम/डीएल में छोटे परिवर्तन भी दीर्घकालिक मृत्यु दर में वृद्धि से जुड़े हैं [7]। इस संभावना के बारे में हालिया जागरूकता कि AKI से पीड़ित रोगियों का एक हिस्सा CKD या ESRD में प्रगति कर सकता है, जिसके लिए रखरखाव डायलिसिस की आवश्यकता होती है, जिसकी घटना दर 4.9 प्रति 1 {15 }}0 रोगी/वर्ष [8,9] है। 2015 यूनाइटेड स्टेट्स रीनल डेटा सिस्टम (यूएसआरडीएस) रिपोर्ट के अनुसार, एकेआई अस्पताल में भर्ती होने के बाद वर्ष में सीकेडी की स्थिति में काफी बदलाव आता है। बेसलाइन सीकेडी के बिना रोगियों में, लगभग 30% को कुछ हद तक सीकेडी वाले के रूप में पुनर्वर्गीकृत किया जाता है, जिसमें 0.20% को ईएसआरडी घोषित किया जाता है [10]। क्या रोगी AKI (जिसे AKI से CKD संक्रमण भी कहा जाता है) से ठीक होने के बाद CKD की ओर बढ़ता है और AKI से CKD संक्रमण के सटीक तंत्र अभी भी अन्वेषण के अधीन हैं। AKI से CKD संक्रमण की संभावित व्याख्या या तो अपरिवर्तनीय या निरंतर सेलुलर चोट की घातक मरम्मत हो सकती है, जो ग्लोमेरुलोस्केलेरोसिस, ट्यूबलोइंटरस्टीशियल फाइब्रोसिस, या संवहनी दुर्लभता को प्रेरित करती है। AKI से पीड़ित होने के बाद, छोटे अणु यूरेमिक टॉक्सिन sCr और रक्त यूरिया नाइट्रोजन (BUN) जैसे यूरेमिक विलेय बढ़ जाते हैं और इन्हें गुर्दे की चोट के संकेतक के रूप में सुझाया गया है। हालाँकि, यह धीरे-धीरे पहचाना गया कि ये परीक्षण कई नैदानिक ​​​​प्रथाओं में न तो विशिष्ट थे और न ही संवेदनशील थे [11,12]। इसके अलावा, हाल के अध्ययनों से पता चला है कि AKI में प्रोटीन-बाउंड यूरीमिक टॉक्सिन्स (PBUTs) जैसे इंडोक्सिल सल्फेट (IS) और p-cresyl सल्फेट (PCS) का स्तर मृत्यु दर और CKD की प्रगति से जुड़ा है [13,14]। इसलिए, हम वैकल्पिक अवधारणा प्रदान करने के लिए एकेआई-टू-सीकेडी संक्रमण में यूरेमिक विषाक्त पदार्थों के प्रभाव के संबंध में पबमेड पर एकेआई, सीकेडी, एकेआई से सीकेडी, और प्रोटीन-बाउंड यूरेमिक टॉक्सिन जैसे शब्दों को खोजकर वर्तमान साहित्य की व्यवस्थित रूप से समीक्षा करेंगे। उपचार के लिए AKI के प्रारंभिक चरण में यूरीमिक विष को शीघ्र हटाना।

2. यूरेमिक टॉक्सिन की एटियोलॉजी और पैथोफिजियोलॉजिकल भूमिकाएँ

यूरेमिक टॉक्सिन दैनिक भोजन के सेवन से उत्पन्न होने वाले मेटाबोलाइट्स हैं और ग्लोमेरुलर निस्पंदन या वृक्क समीपस्थ उपकला कोशिका द्वारा सक्रिय परिवहन के माध्यम से मूत्र में उनका उत्सर्जन होता है [15]। यूरेमिक विषाक्त पदार्थों का संचय सीकेडी विकास और गुर्दे की कार्यप्रणाली में गिरावट की विशेषता है [16]। यूरोपीय यूरेमिक टॉक्सिन वर्क ग्रुप (ईयूटॉक्स) ने प्रलेखित किया है कि यूरेमिक विषाक्त पदार्थों को उनकी भौतिक रासायनिक विशेषता के आधार पर तीन कैटलॉग में वर्गीकृत किया गया है: पानी में घुलनशील छोटे अणु (<500 Da), middle molecule (>500 दा), और प्रोटीन-बाउंड यूरेमिक टॉक्सिन [15]। पानी में घुलनशील छोटे अणु यूरेमिक विषाक्त पदार्थ हाइड्रोफिलिक होते हैं और आसानी से ग्लोमेरुलर बाधा में प्रवेश करते हैं और समाप्त हो जाते हैं। क्रिएटिनिन और यूरिया दो छोटे-अणु यूरेमिक विषाक्त पदार्थों के सबसे अधिक प्रतिनिधि हैं और क्लिनिक में गुर्दे के कार्य की पहचान के लिए सरोगेट मार्कर के रूप में व्यापक रूप से उपयोग किए जाते हैं [17]। मध्य अणु यूरेमिक विषाक्त पदार्थ, जैसे कि {{6}माइक्रोग्लोबुलिन, एफजीएफ23, और प्रो-इंफ्लेमेटरी साइटोकिन्स आईएल-1, और आईएल-6, मुख्य रूप से पेप्टाइड्स और प्रोटीन के पर्याय के रूप में विकसित हुए हैं जो यूरीमिया में जमा होते हैं [18]. पीबीयूटी, आईएस और पीसीएस दो कुख्यात यूरेमिक विषाक्त पदार्थ हैं, जो क्रमशः अमीनो एसिड ट्रिप्टोफैन और टायरोसिन से प्राप्त होते हैं, और यकृत में अलग से चयापचय होते हैं [19]। उनकी प्रोटीन-बद्ध विशेषता के कारण, ग्लोमेरुलर बाधा के माध्यम से बहुत कम फ़िल्टर किया जाता है और हेमोडायलिसिस या पेरिटोनियल डायलिसिस से गुजरने वाले रोगियों में उनकी निकासी दर कम होती है [20]। इसलिए, गुर्दे की कार्यक्षमता में कमी वाले रोगियों में उनके अधिक गंभीर प्रतिकूल प्रभाव होते हैं, और अधिकांश अध्ययन सीकेडी, हृदय रोग और यूरेमिक सरकोपेनिया प्रगति [13,21-23] में उनके बिगड़ते प्रभावों की खोज पर केंद्रित हैं।

3. किडनी रोग मॉडल में पीबीयूटी का प्रतिधारण

यूरेमिक टॉक्सिन अनुसंधान में कई किडनी रोग मॉडल हैं, चाहे AKI, CKD, या AKI से CKD। यहां, हमने उन अध्ययनों में आमतौर पर उपयोग किए जाने वाले पशु मॉडल सूचीबद्ध किए हैं। AKI अध्ययन के लिए: द्विपक्षीय इस्किमिया-रीपरफ्यूजन चोट, सिस्प्लैटिन, और कंट्रास्ट-प्रेरित किडनी चोट मॉडल; सीकेडी अध्ययन के लिए: 5/6 नेफरेक्टोमी, एडेनिन आहार, और फोलिक एसिड इंजेक्शन; AKI से CKD अध्ययन के लिए: UIRI, एकतरफा दो-चरण IRI। अन्य मॉडल जैसे अरिस्टोलोचिक एसिड और एकतरफा मूत्रवाहिनी रुकावट (यूयूओ) को अन्वेषक के प्रयोगात्मक डिजाइन के आधार पर एकेआई या सीकेडी मॉडल में लागू किया जाएगा [24]। रोग की परिभाषा के अनुसार, AKI और CKD दोनों मॉडल BUN और sCr में वृद्धि के साथ बिगड़ा हुआ गुर्दे समारोह का कारण बनेंगे। इसके अलावा, यूआईआरआई मॉडल का गुर्दे का कार्य एकेआई मॉडल में कई दिनों के भीतर बेसलाइन पर वापस आ जाएगा, जबकि सीकेडी मॉडल चलता रहेगा। ध्यान दें, यूआईआरआई मॉडल कॉन्ट्रैटरल किडनी के प्रतिपूरक प्रभाव के कारण स्पष्ट बीयूएन और एससीआर अपग्रेडेशन को प्रेरित नहीं करेगा [25]। हालाँकि, घायल किडनी के कारण गहन AKI-संबंधित जीन अभिव्यक्ति और lcn2 हुई। यूआईआरआई अपमान के 2-16 सप्ताह के बाद भी, घायल किडनी में अनसुलझे फाइब्रोसिस विकास और सूजन संबंधी जीन अभिव्यक्ति का गठन हुआ, जो सीकेडी [26] में अच्छी तरह से मान्यता प्राप्त विशेषताएं थीं। एकतरफा दो-चरण आईआरआई, वेई एट अल के संबंध में। यूआईआरआई प्रेरण के 2 सप्ताह के माध्यम से एक नया एकेआई से सीकेडी मॉडल विकसित किया गया, फिर कॉन्ट्रालेटरल अक्षुण्ण किडनी को हटा दिया गया। इस मॉडल ने AKI से CKD संक्रमण का एक प्रगतिशील विकास प्रस्तुत किया, जिसमें नेफरेक्टोमी के बाद निरंतर गुर्दे की कार्यप्रणाली में शिथिलता और गुर्दे की फाइब्रोसिस में हानिकारक प्रभाव शामिल हैं [27]। सीकेडी के विपरीत, AKI में PBUTs के क्षेत्र में शायद ही कभी अध्ययन होते हैं। AKI अपमान के कारण यूरेमिक टॉक्सिन प्रतिधारण ग्लोमेरुलर निस्पंदन दर (जीएफआर) में गिरावट के कारण होता है, जिससे छोटे अणु यूरेमिक टॉक्सिन में वृद्धि होती है जिसे ग्लोमेरुलर फिल्ट्रेट के माध्यम से समाप्त नहीं किया जा सकता है और यह चयापचय प्रोफाइल को बदल देता है जो यूरेमिक टॉक्सिन अग्रदूत गठन को बढ़ावा देता है। निम्नलिखित अनुभाग में, हम कई पहलुओं से AKI के बाद PBUTs संचय के संभावित कारणों को सूचीबद्ध करते हैं, जिनमें स्रावी कार्य में गिरावट, चयापचय परिवर्तन और अग्रदूत संश्लेषण शामिल हैं।

3.1. AKI के बाद वृक्क ट्यूबलर उपकला कोशिकाओं में स्रावी कार्य का नुकसान

तीव्र ट्यूबलर नेक्रोसिस एकेआई का एक सामान्य परिणाम है [28]। वृक्क नलिकाओं में उपकला कोशिकाओं के नुकसान के साथ, समीपस्थ ट्यूबलर कोशिकाओं में OAT1/3 अभिव्यक्ति के नुकसान के कारण AKI के बाद गुर्दे का स्रावी कार्य नाटकीय रूप से कम हो जाता है [29]। ओएटी सुपरफ़ैमिली आरटीईसी में व्यक्त महत्वपूर्ण ट्रांसपोर्टर हैं और सब्सट्रेट पुनर्अवशोषण और उन्मूलन में उनकी भूमिका है [30]। उनमें से, OAT1/3 ट्यूबलर एपिथेलियम और उत्सर्जन द्वारा परिसंचरण से निस्पंदन तक PBUTs के परिवहन के लिए जिम्मेदार है। यह पाया गया है कि आईएस इन विवो AKI मॉडल [29,31] में जमा होता है। BUN और sCr स्तरों से भिन्न, जो AKI [25] के पुनर्प्राप्ति चरण में सामान्य स्तर पर लौट आते हैं, इसके अलावा, हमारे वर्तमान कार्य में पाया गया कि स्रावित PBUT का संचय एकतरफा इस्किमिया-रीपरफ्यूजन के 10 दिनों के बाद BUN और sCr में वृद्धि के बिना बना रहता है। चोट चूहों का मॉडल [32]। इसलिए, हमने सोचा कि यूआईआरआई मॉडल एकेआई से सीकेडी संक्रमण में पीबीयूटी की भूमिका की जांच करने के लिए एक उपयुक्त मॉडल होगा।

3.2. AKI अलर्ट आंत माइक्रोबायोटा संरचना PBUTs संश्लेषण के लिए अग्रणी

आंत माइक्रोबायोटा मेजबान की प्रतिरक्षा होमियोस्टैसिस में एक महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है और अतिरिक्त आंतों के जैविक कार्यों को प्रभावित करता है। किडनी-आंत अक्ष की अवधारणा ने हाल ही में AKI और CKD अनुसंधान के क्षेत्र में अधिक ध्यान आकर्षित किया है। यांग एट अल. प्रदर्शित किया गया है कि इस्केमिया रीपरफ्यूजन-प्रेरित AKI आंतों के डिस्बिओसिस को भड़काता है, एंटरोबैक्टीरियासी और एस्चेरिचिया कोली को बढ़ाता है, और लैक्टोबैसिली रुमिनोकोकैसी को कम करता है [33]। ग्रिप एट अल. पता चलता है कि सीकेडी रोगियों के मल पदार्थ [34] में एंटरोबैक्टीरियासी और एस्चेरिचिया कोली की अधिक मात्रा पाई गई, और ये पीबीयूटी और अग्रदूतों- पी-क्रेसोल और इंडोल [35,36] के संश्लेषण के लिए भी जिम्मेदार हैं। इसके अलावा, लैक्टोबैसिलेल्स के घटे हुए स्तर सीकेडी विकास, सूजन, शॉर्ट-चेन फैटी एसिड (एससीएफए) की कमी और आंतों की पारगम्यता के नुकसान से जुड़े हैं [37,38]। एससीएफए आंत माइक्रोबायोटा के मेटाबोलाइट्स हैं और आंतों के उपकला कोशिकाओं, प्रतिरक्षा मॉड्यूलेशन और आंतों की अखंडता को मजबूत करने के लिए ऊर्जा स्रोत के रूप में काम करते हैं [38,39]। चूंकि आंत माइक्रोबायोटा और इसका सूक्ष्म वातावरण पीबीयूटी उत्पादन, प्रतिरक्षा विनियमन और गुर्दे की बीमारी की प्रगति को नियंत्रित करता है, एकेआई और सीकेडी में आंत बैक्टीरिया के प्रबंधन के बारे में शोध फल-फूल रहा है और उनकी चिकित्सीय प्रभावकारिता आगे की खोज के योग्य है [40-42]।