संवहनी पारगम्यता: गुर्दे की बीमारियों में विनियमन मार्ग और भूमिका

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सार

पार्श्वभूमि: संवहनी पारगम्यता(वीपी) संवहनी जीव विज्ञान का एक मूलभूत पहलू है। अध्ययनों की बढ़ती संख्या से पता चला है कि कई सिग्नलिंग मार्ग वीपी को शारीरिक और पैथोफिजियोलॉजिकल दोनों स्थितियों में नियंत्रित करते हैं। इसके अलावा, उभरते हुए सबूत वीपी परिवर्तन को एक महत्वपूर्ण रोगजनक कारक के रूप में पहचानते हैंतीक्ष्ण गुर्दे की चोट, गुर्दे की पुरानी बीमारी, मधुमेह गुर्दे की बीमारीऔर अन्य प्रोटीनयुक्त रोग। इसलिए, इन मार्गों और गुर्दे की बीमारी के एटियलजि के बीच संबंधों को समझना एक महत्वपूर्ण कार्य है क्योंकि इस तरह का ज्ञान उपन्यास चिकित्सीय या निवारक चिकित्सा दृष्टिकोण के विकास को गति प्रदान कर सकता है। इस संबंध में, वीपी-विनियमन मार्गों को सारांशित करने और उन्हें गुर्दे की बीमारियों से जोड़ने पर चर्चा अत्यधिक आवश्यक है।

सारांश: वीपी विनियमन के प्रमुख मार्गों में संवहनी एंडोथेलियल ग्रोथ फैक्टर / वीईजीएफआर, एंजियोपोइटिन / टाई, और क्लास 3 सेमाफोरिन / न्यूरोपिलिन और हिस्टामाइन, प्लेटलेट-एक्टिवेटिंग फैक्टर और ल्यूकोसाइट एक्सट्रावासेशन सहित भड़काऊ कारक शामिल हैं। ये मार्ग मुख्य रूप से संवहनी एंडोथेलियल कैडरिन पर कार्य करते हैं ताकि एंडोथेलियल कोशिकाओं (ईसीएस) के एडहेरेन जंक्शनों को संशोधित किया जा सके, जिससे पैरासेलुलर मार्ग के माध्यम से वीपी को बढ़ाया जा सके। विभिन्न किडनी रोगों में उन्नत वीपी में ईसी एपोप्टोसिस, असंतुलित नियामक कारक और कई अन्य पैथोफिजियोलॉजिकल घटनाएं शामिल हैं, जो बदले में गुर्दे की संरचनात्मक और कार्यात्मक विकारों को बढ़ा देती हैं। वीपी में सुधार के उपाय ऊतक की चोट, एंडोथेलियल डिसफंक्शन, किडनी के कार्य और दीर्घकालिक रोग का निदान के मामले में रोगग्रस्त किडनी को प्रभावी ढंग से ठीक करते हैं।

मुख्य संदेश: (1) एंजियोजेनिक कारक, भड़काऊ कारक और आसंजन अणु वीपी को विनियमित करने वाले प्रमुख मार्गों का प्रतिनिधित्व करते हैं। (2) संवहनी अतिपरगम्यता विभिन्न पैथोफिजियोलॉजिकल प्रक्रियाओं को जोड़ती है और कई किडनी रोगों में हानिकारक भूमिका निभाती है। 2021 एस. कार्गर एजी, बासेली

कीवर्ड: संवहनी पारगम्यता · संवहनी एंडोथेलियल कैडरिन · तीव्र गुर्दे की चोट · क्रोनिक किडनी रोग · मधुमेह गुर्दे की बीमारी

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परिचय

कशेरुकियों के लिए, संवहनी प्रणाली रक्त के भंडारण, ऑक्सीजन और पोषक तत्वों के साथ ऊतकों को पोषण देने, मेटाबोलाइट्स के परिवहन और प्रतिरक्षा प्रणाली के प्रवेश द्वार की पेशकश करने में अपरिहार्य भूमिका निभाती है। इन मिशनों को पूरा करने के लिए, यह परिसंचरण और विभिन्न ऊतकों के बीच सामग्री के आदान-प्रदान के लिए पर्याप्त इंटरफेस और पर्याप्त पारगम्यता प्रदान करता है [1]।

संवहनी पारगम्यता (वीपी) को आम तौर पर आकार की एक निश्चित सीमा के साथ अणुओं और प्रतिरक्षा कोशिकाओं के द्विदिश मार्ग को नियंत्रित करने और बड़े अणुओं के अपव्यय को प्रतिबंधित करने के लिए रक्त वाहिकाओं की क्षमता के रूप में परिभाषित किया जाता है। शारीरिक स्थितियों के तहत, अणु<40 kda="" can="" pass="" through="" mature="" vessels,="" whereas="" larger="" proteins,="" such="" as="" albumin="" (66="" kda)="" and="" transferrin(80="" kda),="" are="" retained.="" however,="" under="" pathophysiological="" conditions,="" for="" instance,="" inflammation,="" and="" allergy,="" even="" molecules="" of2,000="" kda="" may="" extravasate.="" in="" addition="" to="" size="" and="" physiological="" status,="" vp="" is="" also="" affected="" by="" the="" type="" of="" microvessels="" involved="" (venules="" or="" capillaries),="" other="" characteristics="" of="" the="" molecule(shape,="" charge,="" and="" hydrophilicity),="" and="" the="" histological="" pathway(transcellular,="" paracellular,="" or="" via="">

गुर्दा वास्कुलचर अद्वितीय और जटिल है: वृक्क धमनी वृक्क के हिलम में गुर्दे में प्रवेश करती है और आगे की शाखाएं इंटरलॉबुलर और आर्क्यूट धमनियों में होती हैं जो अंततः ग्लोमेरुलर केशिकाओं और पोस्ट-ग्लोमेरुलर केशिकाओं का निर्माण करती हैं। यह विशिष्ट वाहिका गुर्दे के रक्त अल्ट्राफिल्ट्रेशन, मूत्र उत्पादन, और तरल, इलेक्ट्रोलाइट और एसिड-बेस संतुलन [3] के रखरखाव को सुनिश्चित करती है। गुर्दे की वाहिका की एक महत्वपूर्ण संपत्ति के रूप में, ग्लोमेरुलर और पोस्ट-ग्लोमेरुलर केशिकाओं दोनों के वीपी गुर्दे के होमियोस्टेसिस में महत्वपूर्ण भूमिका निभाते हैं। निस्पंदन बाधा की ग्लोमेरुलर पारगम्यता सीरम से बोमन कैप्सूल में फ़िल्टर किए जाने वाले अणुओं के प्रकार को निर्धारित करती है। इसके अलावा, पेरिटुबुलर केशिका नेटवर्क और वासा रेक्टा सहित पोस्ट-ग्लोमेरुलर केशिकाओं का वीपी, अल्ट्रा-निस्पंदन पुनर्अवशोषण और मेडुलरी ऑस्मोटिक ग्रेडिएंट रखरखाव [4] के लिए आवश्यक है।

वीपी परिवर्तन गुर्दे की विभिन्न बीमारियों से निकटता से संबंधित है। तीव्र गुर्दे की चोट (AKI) में, केशिका हाइपरपरमेबिलिटी-यह माइक्रोवैस्कुलर हाइपोपरफ्यूज़न, एडिमा, हाइपोक्सिया और सूजन में योगदान देता है, जिससे ऊतक की चोट और शिथिलता बढ़ जाती है [5]। प्रणालीगत और ग्लोमेरुलर पारगम्यता के परिवर्तन एल्ब्यूमिन्यूरिया और एडिमा के साथ कई प्रोटीनयुक्त रोगों जैसे कि डायबिटिक किडनी रोग (डीकेडी), इडियोपैथिक नेफ्रोटिक सिंड्रोम (आईएनएस), और उच्च रक्तचाप [6-8] से जुड़े हैं। क्रोनिक किडनी रोग (सीकेडी) के लिए, विशेष रूप से एंड-स्टेज रीनल डिजीज (ईएसआरडी), माइक्रोवैस्कुलर रिसाव के साथ केशिका रेयरफैक्शन और ट्यूबलोइंटरस्टीशियल फाइब्रोसिस दोनों जानवरों और रोगियों में रिपोर्ट किए गए थे, जो खराब रोग का निदान [9,10] से जुड़े थे।

शारीरिक और रोग दोनों स्थितियों के तहत किडनी होमियोस्टेसिस में वीपी की महत्वपूर्ण भूमिका को ध्यान में रखते हुए, इसके विनियमन तंत्र की आगे की जांच और गुर्दे की बीमारियों से इसका संबंध अत्यधिक जरूरी है। यह समीक्षा प्रमुख सिग्नलिंग मार्ग द्वारा वीपी विनियमन की वर्तमान अनुसंधान प्रगति, विभिन्न गुर्दे की बीमारियों में वीपी परिवर्तन, उनके सहसंबंध, और ऐसे आणविक तंत्र के प्रीक्लिनिकल और नैदानिक ​​​​अभ्यास में अनुवाद पर चर्चा करेगी। वृक्क केशिकाओं में वीपी के तत्वों और मार्गों को चित्र 1 में संक्षेपित किया गया है।

Fig.1.वृक्क केशिका बिस्तर और पारगम्यता मार्ग। गुर्दे की केशिकाओं में वीपी के तत्वों और मार्गों का योजनाबद्ध सारांश। गुर्दे में 2 प्रकार के केशिका बिस्तर होते हैं, ग्लोमेरुलर केशिका और पोस्ट-ग्लोमेरुलर केशिका (पेरीट्यूबुलर केशिका), जिनमें विभिन्न तत्व होते हैं जो उनकी पारगम्यता को प्रभावित करते हैं। उनमें से दोनों आते हैं-प्राइज़ एंडोथेलियल सतह ग्लाइकोकैलिक्स और ईसी मोनोलेयर ट्रांससेलुलर पाथवे के लिए, ईसी जंक्शन (टीजे और एजे) पैरासेलुलर पाथवे के लिए, ईसी फेनेस्ट्रे (पेरीट्यूबुलर कैपिलरी फेनस्ट्रे में एक पतला डायाफ्राम होता है), पेरिसाइट्स (ग्लोमेरुलर पेरिसाइट्स के रूप में मेसेंजियल सेल), और बेसमेंट मेम्ब्रेन (GBM)। इसके अलावा, ग्लोमेरुलर पारगम्यता बाधा में उनके पैर की प्रक्रियाओं के बीच स्लिट डायाफ्राम के साथ पोडोसाइट्स शामिल हैं। वीपी, संवहनी पारगम्यता; ईसी, एंडोथेलियल सेल; टीजे, तंग जंक्शन; एजे, जंक्शनों का पालन; जीबीएम, ग्लोमेरुलर बेसमेंट मेम्ब्रेन।

वीपी . का विनियमन

वीईजीएफ़/वीईजीएफआर सिग्नलिंग पाथवे

संवहनी एंडोथेलियल ग्रोथ फैक्टर (वीईजीएफ) को शुरू में संवहनी पारगम्यता कारक नाम दिया गया था, जो पारगम्यता विनियमन में इसकी महत्वपूर्ण भूमिका को दर्शाता है। VEGF परिवार के सदस्यों में VEGF-A से VEGF-E और अपरा वृद्धि कारक शामिल हैं, जो उनके रिसेप्टर्स VEGFR1, VEGFR2, और VEGFR3 और सह-रिसेप्टर्स न्यूरोपिलिन -1 (NRP1) और न्यूरोपिलिन -2 (NRP2) के माध्यम से कार्य करते हैं। [1 1]।

VEGF-A/VEGFR2 सह-रिसेप्टर के साथ NRPl एंजियोजेनेसिस और VP [11] को संशोधित करने का मुख्य मार्ग है। गुर्दे में, VEGF मुख्य रूप से पोडोसाइट्स और ट्यूबलर एपिथेलियल कोशिकाओं द्वारा निर्मित होता है, और VEGFR2 एंडोथेलियल कोशिकाओं (ECs) पर व्यक्त किया जाता है। जहां यह संवहनी एंडोथेलियल कैडरिन (वीई-कैडरिन) के साथ एक मैकेनोसेंसरी कॉम्प्लेक्स बनाता है, एडहेरेन्स जंक्शनों (एजे) पर प्रमुख चिपकने वाला प्रोटीन। वीईजीएफ़ उत्तेजना टाइरोसिन Y949 पर VEGFR2 फॉस्फोराइलेशन को ट्रिगर करता है जो टी-सेल-विशिष्ट एडेप्टर को बांधता है, आगे डाउनस्ट्रीम Src/ Vav2/रेस/PAK1 सिग्नल, Y658 और Y685 पर VE-Cadherin फॉस्फोराइलेशन और फिर एंडोसाइटोसिस के बाद गिरावट या रीसाइक्लिंग के लिए अग्रणी, इस प्रकार VP [12, 13] को बढ़ाता है। VP के लिए जिम्मेदार एक अन्य VEGFR2 फॉस्फोराइलेशन साइट Y1173 है, जो PI3K/Akt पाथवे-प्रेरित एंडोथेलियल नाइट्रिक ऑक्साइड सिंथेज़ (eNOS) फॉस्फोराइलेशन के PLC-निर्भर कैल्शियम इन-फ्लक्स के माध्यम से सेरीन S1177, ac प्राइवेट eNOS NO [12] का उत्पादन कर सकता है। NO वासोडिलेशन और स्थानीय रक्त प्रवाह में वृद्धि को प्रेरित करता है, इस प्रकार इंट्रावास्कुलर घटक अतिरिक्त [14,15] को बढ़ावा देने के लिए VE-Cadherin फॉस्फोराइलेशन और हाइड्रोस्टेटिक दबाव परिवर्तन को संशोधित करने के लिए कतरनी तनाव में परिवर्तन होता है। इसके अलावा, Cys619 पर NOmedi-ates S-नाइट्रोसिलेशन -केटेनिन, VE-Cadherin और AJs डिसएस्पेशन से इसके पृथक्करण को बढ़ावा देता है [16]। साथ ही, VEGF/VEGFR2 मार्ग तंग जंक्शनों (TJs) को बाधित करके VP की मध्यस्थता कर सकता है [17]।

दिलचस्प बात यह है कि VEGFR3withtheco-रिसेप्टरNRP2 को पहले लिम्फैंगियोजेनेसिस को नियंत्रित करने के लिए माना जाता था, लेकिन VEGFR3 भी VP को VEGFR2 अभिव्यक्ति और VEGF / VEGFR2 पाथवे गतिविधि को मौन, एंजियोजेनिक ईसी [18] में दबाने के माध्यम से संशोधित कर सकता है। इस तरह की घटना का तात्पर्य वीईजीएफआर के बीच की बातचीत से है और इनमें से किसी भी रास्ते पर ध्यान केंद्रित करते समय उनके सिंथेटिक प्रभाव पर जोर दिया जाता है, भले ही वीईजीएफआर अलग-अलग लिगेंड के लिए विसंगतिपूर्ण आत्मीयता पेश करते हैं। ध्यान दें, ऊपर चर्चा किए गए डेटा murine मॉडल [12-18] और मानव [14,15,17] और माउस [14-16,18] EClines सहित इन विट्रो में सुसंस्कृत ECs का उपयोग करके उत्पन्न होते हैं, जो हो सकता है मानव शरीर में सिग्नलिंग ट्रांसडक्शन प्रक्रिया को पूरी तरह से प्रतिबिंबित नहीं करता है। इसके अलावा, इस बात पर जोर दिया जाना चाहिए कि वीईजीएफ़-प्रेरित वीपी के सामान्य मार्ग के रूप में वीई-कैडरिन का आंतरिककरण एजे के विघटन की ओर जाता है और अंत में पैरासेलुलर मार्ग के माध्यम से वीपी की मध्यस्थता करता है।

एंगस्ट/टाई और वीई-पीटीपी

एंजियोपोइटिन (एंगप्ट्स) स्रावित वृद्धि कारक हैं जो एंडोथेलियल रिसेप्टर टाइरोसिन किनसे टाई के माध्यम से एंजियोजेनेसिस और सूजन को नियंत्रित करते हैं। एंजेल और Angpt2 VP मॉड्यूलेशन में विरोधी रूप से कार्य करते हैं: Angptl को संवैधानिक रूप से गैर-ECs में व्यक्त किया जाता है, यह ECs पर Tie2 को फॉस्फोराइलेट करता है, इसके पुनर्वितरण को बढ़ावा देता है, और आगे Myosin प्रकाश श्रृंखला के RhoA / ROCK पाथवे-मध्यस्थता वाले फॉस्फोराइलेशन को निष्क्रिय करने के लिए Rapl / रेस मार्ग को ग्रहण करता है। VE-Cadherin की पुनर्व्यवस्था, और संवहनी रिसाव [19,20]। इसके विपरीत, ECs द्वारा Angpt2 अभिव्यक्ति को आमतौर पर निम्न स्तरों पर नियंत्रित किया जाता है, लेकिन रोग स्थितियों के तहत अपग्रेड किया जाता है और प्रतिस्पर्धात्मक रूप से इसे निष्क्रिय करने के लिए Tie2 से बांधता है [20]। इसके अलावा, Angpt2 टीजे में क्लॉडिन -5 अभिव्यक्ति को कम करता है, ट्रांससेलुलर मार्ग का समर्थन करने के लिए केवोलिन -1 अभिव्यक्ति को बढ़ाता है, और वीपी [21] की मध्यस्थता के लिए पेरिसाइट टुकड़ी और प्रवास को उत्तेजित करता है। एंगप्ट 2- प्रेरित वीपी के एक अन्य संभावित तंत्र में एंडोथेलियल सतह ग्लाइकोकैलिक्स की क्षति शामिल हो सकती है जो एंडोथेलियल डिसफंक्शन के लिए महत्वपूर्ण है, क्योंकि एक नैदानिक ​​​​परीक्षण से पता चलता है कि बढ़े हुए एंगप्ट 2 कम घनत्व वाले लिपोप्रोटीन-कोलेस्ट्रॉल और ग्लाइकोकैलिक्स चोट के बीच संबंध को मध्यस्थ कर सकते हैं। नेफ्रोटिक सिंड्रोम [22] के रोगियों में बायोमार्कर सिंडीकैन-एल द्वारा चिह्नित। Tiel, Tie2 की तुलना में कम विशेषता वाला है, जो Angpt/Tie2 मार्ग को विनियमित करने के लिए Tie2 के साथ सीधे इंटरैक्ट कर सकता है, और इसका विलोपन VE-Cadherin अभिव्यक्ति [23] को अपग्रेड करके AJs को मजबूत करता है।

संवहनी एंडोथेलियल प्रोटीन टायरोसिन फॉस्फेट (वीई-पीटीपी) एक एंडोथेलियल-विशिष्ट फॉस्फेट है जो वीई-कैडरिन और टाई 2 दोनों के साथ जुड़ा हुआ है, और यह जीईएफ-एच 1- की मध्यस्थता वाले आरएचओए सक्रियण को रोककर अर्ध-एंडोथेलियम में वीई-कैडरिन को स्थिर करता है। Y658/Y685 [24] पर डीफॉस्फोराइलेटिंग वीई-कैडरिन के माध्यम से सक्रिय एंडोथेलियम। विवादास्पद रूप से, यह चुनौतीपूर्ण एंडोथेलियम में दोहरी भूमिका निभा सकता है, जहां इसका निषेध AJs को स्थिर करने के लिए Tie2 को सक्रिय करता है। हालांकि, Tie2 की अनुपस्थिति में, VE-PTP निषेध VP को बढ़ाता है, VE-Cadherin dephosphorylation पर इसके प्रभाव के अनुरूप है [19,24] . इसके अलावा, VE-PTP Ang1/टाई2-निर्भर तरीके से VEGFR2 को डीफॉस्फोराइलेट करता है, जो VE-Cadherin फॉस्फोराइलेशन को रोकता है [25]। बदले में, ल्यूकोसाइट एक्सट्रावासेशन के VEGF उत्तेजना के दौरान, VE-PTP को VE-Cadherin से खोलने के लिए अलग कर दिया जाता है। एजे [26]। अंत में, VE-PTP VE-Cadherin dephosphorylation, Tie2 दमन और VEGFR2 विनियमन पर अपनी संयुक्त कार्रवाई के माध्यम से VP को नियंत्रित करता है। VEGF, Angpt2 और VE-PTP का एक साथ लक्ष्यीकरण माइक्रोएंगियोपैथी [27] के लिए आशाजनक चिकित्सीय रणनीतियाँ हो सकती हैं।

वीईजीएफ़ पर शोध अध्ययनों के समान, ये डेटा मुख्य रूप से माउस मॉडल [19-21, 23,27], ह्यू-मैन ईसी लाइन्स [19,21,23,27], और माउस ईसी लाइन्स [21, { {9}}], ट्रांससेलुलर [21] और पैरासेलुलर [19,20,24,25]मार्गों के माध्यम से एंगप्ट/टाई सिग्नल के प्रभावों को प्रदर्शित करता है। नैदानिक ​​​​परीक्षण [22] इस बात का प्रमाण प्रदान करता है कि कैसे Angpt2 रोगियों में ग्लाइकोकैलिक्स क्षति के माध्यम से वीपी को नियंत्रित करता है, और वर्तमान निष्कर्षों की विश्वसनीयता को जोड़ने के लिए अधिक नैदानिक ​​अध्ययन की आवश्यकता होती है।

कक्षा 3 सेमाफोरिन और NRP1

कक्षा 3 सेमाफोरिन घुलनशील अणु स्रावित होते हैं जिन्हें शुरू में अक्षीय मार्गदर्शन प्रोटीन के रूप में पहचाना जाता है। एनपीएल कशेरुकियों में कक्षा 3 सेमाफोरिन के लिए एक झिल्ली-एंकर वाला रिसेप्टर है, जो गैर-प्रतिस्पर्धी रूप से वीईजीएफ़ को बांध सकता है और संबंधित डाउनस्ट्रीम पथों को ट्रिगर कर सकता है [28]।

VEGF/VEGFR2 के सह-रिसेप्टर के रूप में NRP1 लिगैंड-रिसेप्टर आत्मीयता को जोड़ सकता है और सिग्नल ट्रांस-मिशन [11,28] में भाग ले सकता है। इसके अलावा, NRP1 और VEGFR2 या तो एक दूसरे से स्वतंत्र VP की मध्यस्थता कर सकते हैं [29]। उदाहरण के लिए, SEMA3A/NRPl पाथवे Src/सेट सिग्नल के माध्यम से PP2A गतिविधि को रोकता है जो सेरीन S665 पर VE-Cadherin फॉस्फोराइलेशन की ओर जाता है और आंतरिककरण या PI3K/Akt पाथवे [30, 31] को ट्रिगर करता है। इसके अलावा, SEMA3A Mical2 सक्रियण, F-actin अव्यवस्था, और साइटोसोल-ईटन व्यवधान [32] प्राप्त करने के लिए VEGFR1/NRP2 परिसर के साथ बातचीत कर सकता है। इसके अलावा, हमारी जांच ने SEMA3Cas को एक पारगम्य कारक के रूप में पहचाना जो AKI के दौरान ऊतक की चोट में योगदान देता है। रुचि के अनुसार, SEMA3A एंजियोजेनिक विरोधी है और कुछ हद तक VEGF-A का विरोध करता है, जबकि यह VP [31] को बढ़ावा देता है; SEMA3Cfunctions VEGF के समान हैं, क्योंकि यह चूहों में एंजियोजेनेसिस और VP को बढ़ावा देता है (कै ए एट अल, संशोधन में डेटा)। इन परिणामों से संकेत मिलता है कि SEMA3A (SEMA3C) / NRP1 मार्ग VP को संशोधित करके विभिन्न रोगों में भाग ले सकता है, जिसमें न केवल मार्ग ही शामिल है, बल्कि VEGFR के साथ इसकी बातचीत भी शामिल है। संभव चिकित्सा के लिए, हम पारगम्यता प्रतिक्रिया को अवरुद्ध करने के लिए एनआरपी 1 पर विशेष रूप से कक्षा 3 सेमाफोरिन बाध्यकारी साइट को रोक सकते हैं, जबकि वीईजीएफ़ बाध्यकारी ईसी प्रसार और अस्तित्व को बनाए रखने के लिए बरकरार है।

सामूहिक रूप से, इन आंकड़ों का स्रोत murine मॉडल [28-32] और मानव EC लाइनों [29-31] या murine लाइनों [32] का उपयोग करके इन विट्रो सेल संस्कृति का उपयोग करके विवो प्रयोगों में दोनों का संयोजन है। यह सुझाव दिया जाता है कि कक्षा 3 सेमाफोरिन वीपी को पैरासेलुलर मार्ग के माध्यम से प्रेरित करने के लिए एनआरपी 1 से जुड़ते हैं, लेकिन इसे नैदानिक ​​​​अभ्यास में कैसे अनुवादित किया जाए, इसके लिए और जांच की आवश्यकता है।

भड़काऊ कारक और ल्यूकोसाइट एक्सट्रावासेशन विभिन्न भड़काऊ कारकों के कारण संवहनी हाइपरपरमेबिलिटी सूजन और एनाफिलेक्सिस में महत्वपूर्ण भूमिका निभाती है। हिस्टामाइन, एक प्रमुख भड़काऊ कारक, में 4 कॉग्नेट जी प्रोटीन-युग्मित रिसेप्टर्स हैं, जिन्हें एचआईआर से एच4आर नामित किया गया है। हिस्टामाइन HIR के माध्यम से VP को बढ़ाता है, जिसे प्लेटलेट-एक्टिवेटिंग फैक्टर (PAF) द्वारा भी सक्रिय किया जा सकता है। H1R सक्रियण कैल्शियम और RhoA / ROCK पाथवे के PLC की मध्यस्थता को बढ़ावा देता है, जो एक साथ मायोसिन लाइट चेन फॉस्फोराइलेशन और VE-Cadherin पुनर्वितरण को प्रेरित करते हैं। इसके बाद गैप फॉर्मेशन [33] होता है। उपरोक्त ईएनओएस मार्ग के अलावा, हेमोडायनामिक परिवर्तन और -कैटेनिन, पी120, और वीई-कैडरिन के एनओ-प्रेरित एस-नाइट्रोसिलेशन शामिल हैं, इन भड़काऊ कारकों [34, 35] के एक अन्य प्रमुख समर्थक पारगम्य तंत्र का प्रतिनिधित्व करते हैं। इसके अतिरिक्त, TNF-a, एक अन्य प्रसिद्ध प्रो-इंफ्लेमेटरी साइटोकाइन, RhoA/ROCK सिग्नल को ट्रिगर करके पारगम्यता का दृढ़ता से समर्थन करता है, VE-Cadherin से VE-PTP को अलग करने के लिए Rac/ROS मार्ग को सक्रिय करता है, और ZO सहित TJ अणुओं को संशोधित करता है। {21}}, ओग्लुडिन, और क्लॉडिन [36, 37]।

ल्यूकोसाइट एक्सट्रावासेशन, सूजन में एक प्रमुख घटना, वीई-कैडरिन के माध्यम से वीपी के साथ निकटता से जुड़ा हुआ है, क्योंकि वीई-कैडरिन-ए-कैटेनिन कॉम-प्लेक्स के माध्यम से एंटी-पारगम्यता वीईजीएफआर 2 सिग्नल, वीई-पीटीपी को प्रभावित किए बिना कुछ ऊतकों में ल्यूकोसाइट घुसपैठ को दृढ़ता से कम करती है। संघ, या साइटोस्केलेटल संगठन [13, 38]। दिलचस्प बात यह है कि वीपी और ल्यूकोसाइट एक्सट्रावासेशन को वीई-कैडरिन के विभिन्न टाइरोसिन द्वारा नियंत्रित किया जाता है, क्योंकि Y685 पर फॉस्फोराइलेशन वीपी और ल्यूकोसाइट को सक्षम करता है, Y731 को एक्सट्रावास करने के लिए डीफॉस्फोराइलेट करता है [39]। VE-PTP Y685 पर चयनात्मक रूप से कार्य करता है, यह ल्यूकोसाइट स्थानांतरण में महत्वपूर्ण है क्योंकि VEGF उत्तेजना या संवहनी कोशिका आसंजन अणु के लिए लिम्फोसाइट बाइंडिंग -1 रेस / NOX / ROS / Pyk2 मार्ग को सक्रिय करता है जो VE-PTP टुकड़ी की मध्यस्थता करता है वीई-कैडरिन, विवो में वीपी और ल्यूकोसाइट डायपेडेसिस के लिए आवश्यक है [26]। इसके अलावा, VE-Cadherin Y685 फॉस्फोराइलेशन सूजन वाले इंटरस्टिटियम टोवास्कुलरलुमेन से केमोकाइन प्रसार का समर्थन करता है, जिससे दूरस्थ अंग क्षति [40] को प्रेरित करने के लिए सक्रिय न्यूट्रोफिल के रिवर्स ट्रांस-एंडोथेलियल माइग्रेशन को बढ़ावा मिलता है।

भड़काऊ साइटोकिन्स और कोशिकाओं पर ये प्रीक्लिनिकल शोध अध्ययन मानव ईसी लाइनों [33,35,38,39] या पृथक प्राथमिक कोशिकाओं [36,39] की मदद से सभी murine मॉडल [33-40] पर आधारित हैं। एक साथ लिया गया, ये भड़काऊ कारक न केवल खुद के बीच बल्कि एंजियोजेनिक कारकों के बीच कई सामान्य तंत्र साझा करते हैं, और पैरासेलुलर मार्ग को सुविधाजनक बनाने के लिए वीई-कैडरिन का संशोधन केंद्रीय भूमिका निभाते हैं। VP को विनियमित करने वाले रास्तों को चित्र 2 में संक्षेपित किया गया है।

Fig.2। वीपी को विनियमित करने वाले प्रमुख सिग्नलिंग मार्ग। इन रास्तों में मुख्य रूप से एंजियोजेनिक सिग्नलिंग पाथवे (VEGF/VEGFR2, Angpt/Tie2, और SEMA3A/NRP1) और इंफ्लेमेटरी सिग्नलिंग पाथवे (हिस्टामाइन/HIR, PAF/PAFR, TNF-a/TNFR, और ल्यूकोसाइट/VCAM{{6}) शामिल हैं। }). सिग्नल ट्रांसडक्शन की सटीक प्रक्रिया के बावजूद, वे एजे में सामान्य सब्सट्रेट, वीई-कैडरिन को संशोधित करते हैं। Y658, Y685, और S665 में VE-Cadherin फॉस्फोराइलेशन आंतरिककरण की ओर जाता है जिसके बाद गिरावट या पुनर्चक्रण होता है, जिससे VP बढ़ता है। VE-PTP एंडोथेलियल जंक्शनों को स्थिर करने के लिए VE-Cadherin और VEGFR2 फॉस्फोराइलेशन को रोकता है; इसलिए, VE-Cadherin से इसका पृथक्करण VE-Cadherin, -catenin के VP.S-नाइट्रोसिल-एक्शन को बढ़ाता है, और pl20AJs और VE-Cadherin एंडोसाइटोसिस के विघटन की मध्यस्थता करता है। एमएलसी का फॉस्फोराइलेशन, तनाव फाइबर, एंडोथेलियल संपर्क को खोलने के लिए वीई-कैडरिन पुनर्व्यवस्था और पुनर्वितरण को बढ़ावा देता है। ल्यूकोसाइट डिफॉस्फोराइलेट्स VE-Cadherin Y731 को एक्सट्रावास को प्रेरित करता है। वीपी को टीजे, केवोलिन-एल एक्सप्रेशन (ट्रांससेलुलर ट्रांसपोर्टेशन), पेरिसाइट डिटेचमेंट और हेमोडायनामिक कारकों द्वारा भी संशोधित किया जाता है। वीपी, संवहनी पारगम्यता; वीई-कैडरिन, संवहनी एंडोथेलियल कैडरिन; ए जे, अनुयाई जंक्शन; वीई-पीटीपी, संवहनी एंडोथेलियल प्रोटीन टायरो-साइन फॉस्फेट; एमएलसी, मायोसिन लाइट चेन; टीजे, तंग जंक्शन; आईएस, इंडोक्सिल सल्फेट; ईसी, एंडोथेलियल सेल।