विटामिन डी, सेलुलर बुढ़ापा और क्रोनिक किडनी रोग: समीकरण में क्या कमी है? Ⅱ

3. सीकेडी और सेलुलर सेनेसेंस

हाल के प्रीक्लिनिकल शोध ने प्राकृतिक उम्र बढ़ने में सेलुलर और आणविक बुढ़ापा-संबंधित तंत्र की महत्वपूर्ण भूमिका दिखाई है,अकी, और AKI-से-CKD संक्रमण में [2,38-41]। C57BL/6 चूहों में, प्राकृतिक उम्र बढ़ने की विशेषता क्लोथो जीन अभिव्यक्ति और सक्रियता में कमी थीडीडीआर12 महीने होते ही किडनी में। इसके अलावा, लंबे समय तक डीडीआर और सूजन कोशिका घुसपैठ से जुड़े स्थायी कोशिका चक्र की गिरफ्तारी और आगे क्लोथो डाउनरेगुलेशन को 18- महीने के चूहों के गुर्दे में नोट किया गया था। ये निष्कर्ष गुर्दे की शिथिलता से पहले गुर्दे में प्रारंभिक बुढ़ापा-संबंधी परिवर्तनों को दर्शाते हैं, जो कि 18-माह के चूहों [39] में देखा गया था। रेडॉक्स संतुलन के नियमन को गुर्दे की चोट में सेलुलर बुढ़ापा के प्रारंभिक सक्रियण में शामिल एक प्रमुख तंत्र के रूप में प्रस्तावित किया गया है। आरओएस उत्पादन और किडनी सूजन कोशिका घुसपैठ नेफ्रोटॉक्सिक दवा या इस्केमिया-रीपरफ्यूजन चोट (आईआरआई) से प्रेरित तीव्र ट्यूबलर क्षति से शुरू होती है। चूंकि क्षतिग्रस्त ट्यूबलर एपिथेलियल कोशिकाओं के कुछ हिस्से कुशल डीएनए मरम्मत या एपोप्टोसिस से गुजरने में विफल होते हैं, वे समय से पहले उम्र (3 महीने) में बूढ़े हो जाते हैं, प्राकृतिक रूप से उम्र बढ़ने वाले चूहों में अवलोकन के समान [40,41]। हालाँकि, जब वृद्ध चूहों को AKI के अधीन किया जाता है, तो ये सभी प्रक्रियाएँ और तंत्र बढ़ जाते हैं [41]। इसके अलावा, स्वाभाविक रूप से उम्र बढ़ने वाले चूहों में, 12 महीनों में देखी गई शुरुआती बुढ़ापा सक्रियता रेडॉक्स असंतुलन, परमाणु कारक (एरिथ्रोइड-व्युत्पन्न 2)-जैसे 2 (एनआरएफ 2) के विनियमन, बढ़े हुए लिपिड पेरोक्सीडेशन और गुर्दे की सूजन [39] से जुड़ी थी। एनआरएफ2 प्रेरक एंटीऑक्सीडेंट प्रतिक्रियाओं का मुख्य नियामक है जो ऑक्सीडेटिव तनाव से सेलुलर चोट को कम कर सकता है [42]। विभिन्न AKI मॉडलों में प्रीक्लिनिकल अध्ययनों ने प्रारंभिक सेलुलर सेनेसेंस सक्रियण का वर्णन किया है, जिसमें पी21 अभिव्यक्ति का अपग्रेडेशन भी शामिल है। इसके अलावा, आईआरआई में पी53 अवरोधक के साथ उपचार ने एकेआई-टू-सीकेडी संक्रमण और फाइब्रोसिस की प्रगति में जी1 सेल चक्र गिरफ्तारी के महत्व को प्रदर्शित किया है [38-41]। गुर्दे की चोट और मरम्मत में शामिल सेलुलर और आणविक तंत्र, जिसमें मरम्मत प्रक्रिया की विफलता भी शामिल है, को जानने के लिए भविष्य के अध्ययनों की अभी भी आवश्यकता है।

उच्च गुणवत्ता वाले 25% इचिनाकोसाइड सिस्टान्चे प्राप्त करने के लिए यहां क्लिक करेंकिडनी की कार्यप्रणाली को सुरक्षित रखना 

दिलचस्प बात यह है कि वृद्धावस्था कोशिकाओं ("सेनोथेरेपी") का नियंत्रित उन्मूलन एक स्वस्थ जीवन काल को बढ़ाता है और इसके साथ जुड़ा हुआ हैसंरक्षित गुर्दे का कार्य[43]. गुर्दे की क्षति में शामिल एक अन्य संभावित तंत्र घायल ट्यूबलर कोशिकाओं द्वारा एसएएसपी के शामिल होने के कारण होने वाली द्वितीयक वृद्धावस्था के कारण हो सकता है। एसएएसपी घटकों को लक्षित करने वाले हाल के अध्ययनों ने गुर्दे पर सुरक्षात्मक प्रभाव दिखाया है। इस अर्थ में, CCN हटाए गए चूहों में IRI अध्ययनों से पता चला है कि CCN2 SASP स्राव का एक हिस्सा है जो स्वयं भी बुढ़ापा पैदा कर सकता है। सुसंस्कृत म्यूरिन ट्यूबलर एपिथेलियल कोशिकाओं में, CCN2 के साथ उत्तेजना ने एक वृद्ध सेलुलर फेनोटाइप को प्रेरित किया [38]। इसके अलावा, मानव किडनी ग्राफ्ट में CCN2 प्रोटीन के अपग्रेडेशन से जुड़े CCA-संबंधित प्रोटीन में वृद्धि देखी गई, जो कि म्यूरिन अध्ययन की नैदानिक ​​​​प्रासंगिकता की पुष्टि करता है [38]। हालाँकि, अतिरिक्त प्रीक्लिनिकल अध्ययन इस बात का मूल्यांकन करने के लिए आवश्यक हैं कि सीकेडी या किडनी ग्राफ्ट में किस हद तक लक्ष्यीकरण से फाइब्रोसिस में कमी आती है और किडनी की कार्यप्रणाली और ग्राफ्ट सर्वाइवल में सुधार होता है।

4. विटामिन डी, एजिंग और सीकेडी

विटामिन डी मार्ग दोष हो सकता हैगुर्दे की क्षमता को बिगाड़नाइस हार्मोन को सक्रिय करने के लिए [44]। इसके अलावा, समय से पहले बुढ़ापा और सीकेडी जैसी स्थितियों में विटामिन डी का निम्न स्तर देखा गया है, जिसका रोग की प्रगति और रोगी के परिणामों पर प्रभाव पड़ सकता है। इस सबूत के बावजूद, इस क्षेत्र में कई अनुत्तरित प्रश्नों को अभी भी मानव स्वास्थ्य पर विटामिन डी की कमी और विटामिन डी मार्ग में दोषों के प्रभाव को पूरी तरह से समझने के लिए आगे की जांच की आवश्यकता है। यहां, हम संक्षेप में विटामिन डी की क्रिया के मुख्य तंत्र और उम्र बढ़ने, प्रतिरक्षा प्रणाली विनियमन और गुर्दे की चोट के साथ इसके संबंध की समीक्षा करते हैं।

4.1. विटामिन डी संश्लेषण और क्रिया के तंत्र

विटामिन डी का मुख्य परिसंचारी रूप, 25-डायहाइड्रोक्सी विटामिन डी3 (25(OH)VD3), विटामिन डी3 (वीडी3) से लीवर में संश्लेषित होता है, जो कि 7-डीहाइड्रोकोलेस्ट्रोल के रूपांतरण का परिणाम है त्वचा में. VD3 को आहार से भी प्राप्त किया जा सकता है। एंजाइम 25-डाइहाइड्रॉक्सीविटामिन डी3–1 -हाइड्रॉक्सीलेज़ इसके परिवर्तन को 1,25(ओएच)2वीडी3 में उत्प्रेरित करता है, जिसे कैल्सिट्रिऑल या 1,25डी भी कहा जाता है, जो सबसे सक्रिय देशी विटामिन डी मेटाबोलाइट और एक शक्तिशाली स्टेरॉयड हार्मोन है [45] ]. यह एंजाइम बड़ी मात्रा में माइटोकॉन्ड्रिया द्वारा व्यक्त किया जाता हैगुर्दे की समीपस्थ ट्यूबलर कोशिकाएँ, लेकिन यह प्रतिरक्षा प्रणाली सहित विभिन्न ऊतकों में भी पाया जा सकता है। इसलिए, कई कोशिका प्रकार स्थानीय रूप से 1,25डी का उत्पादन कर सकते हैं, और यह अपने प्लियोट्रोपिक गुणों को समझाते हुए, ऑटोक्राइन या पैराक्राइन कार्यों को प्रदर्शित कर सकता है [46]। दूसरी ओर, 1,25D मुख्य रूप से निष्क्रिय हैगुर्दे और आंतएंजाइम विटामिन डी 24-हाइड्रॉक्सीलेज़ [47] द्वारा। विटामिन डी की कमी सूर्य की अपर्याप्त रोशनी से संबंधित है और यह अक्सर सर्दियों में और बुजुर्गों के साथ-साथ कई बीमारियों में भी होती है [14-20]। दिलचस्प बात यह है कि जब भी विटामिन डी की अपर्याप्तता या कमी हो, तो विटामिन डी अनुपूरण पर विचार किया जाना चाहिए, यानी, जब सीरम 25-ओएच-विटामिन डी का स्तर 30 एनजी/एमएल [48] से कम हो।

विटामिन डी अपना कार्य विटामिन डी रिसेप्टर (वीडीआर) के माध्यम से करता है [44]। वीडीआर परमाणु रिसेप्टर सुपरफैमिली का सदस्य है और 1,25डी बाइंडिंग पर, यह प्राथमिक और माध्यमिक लक्ष्य जीन [49,50] के रूप में वर्गीकृत विशिष्ट जीन के प्रतिलेखन कारक के रूप में व्यवहार करता है। प्राथमिक लक्ष्य जीन मुख्य रूप से 1,25(OH)2VD3-सक्रिय VDR द्वारा सीधे विनियमित प्रतिलेखन कारकों से बने होते हैं। वे द्वितीयक लक्ष्य जीन की अभिव्यक्ति को नियंत्रित करते हैं, जिन्हें मुख्य रूप से डाउनरेगुलेट किया जाता है: विटामिन डी की कुछ सूजन-विरोधी क्रियाओं को इस तरीके से नियंत्रित किया जाता है [51]। इसलिए, वीडीआर से 1,25डी बाइंडिंग उन जीनों के प्रतिलेखन को नियंत्रित करती है जो खनिज होमियोस्टैसिस और कंकाल स्वास्थ्य को नियंत्रित करते हैं, लेकिन ऐसे जीन भी जो प्रतिरक्षा, गुर्दे औरहृदय संबंधी कार्य[43]. वीडीआर कई प्रकार की कोशिकाओं में व्यक्त होता है, इसलिए वीडीआर की सर्वव्यापी अभिव्यक्ति कैल्शियम चयापचय पर इसकी शास्त्रीय क्रियाओं के अलावा विटामिन डी की क्रियाओं की विस्तृत श्रृंखला की व्याख्या कर सकती है [52], जिसमें हेमटोपोइएटिक स्टेम सेल उत्पादन, प्रतिरक्षा प्रणाली विनियमन, सेल साइक्लिंग और विभिन्न चयापचय शामिल हैं। कार्य [53-55]।

विटामिन डी अन्य झिल्ली रिसेप्टर्स को भी सक्रिय कर सकता है, जैसे स्टेरॉयड-बाइंडिंग प्रोटीन 1,25D(3)-MARRS, जिसे ERp57/GRp58 [56,57] भी कहा जाता है। यह रिसेप्टर तीव्र झिल्ली-आरंभित सिग्नलिंग [57] से जुड़ी गैर-जीनोमिक क्रियाओं में मध्यस्थता करता है। आंतों की कोशिकाओं में, 1,25D3-MARRS ने कैल्शियम [58,59] और फॉस्फेट [60] के परिवहन को तेजी से उत्तेजित करके उनके अवशोषण में मध्यस्थता की। कैंसर [61-63] में 1,25D3-MARRS की भूमिका का सबसे अधिक अध्ययन किया गया है, जो बाह्यकोशिकीय और अंतःकोशिकीय रेडॉक्स गतिविधियों और STAT3 [64] के ज़ब्ती से जुड़ा है। किडनी के लिए डेटा दुर्लभ है। मानव सीकेडी रोगियों के शुरुआती चरणों में बढ़े हुए ईआरपी57 मूत्र स्तर देखे गए और रीनल फाइब्रोसिस [65] की गंभीरता के साथ सहसंबद्ध थे, जैसा कि प्रायोगिक रीनल फाइब्रोसिस [65] में देखा गया था। हालाँकि, सुसंस्कृत ट्यूबलर एपिथेलियल कोशिकाओं में किए गए इन विट्रो अध्ययनों से पता चला है कि NF-κB2 सक्रियण सहित VDR एगोनिस्ट पैरिकलसिटोल की सूजन-रोधी क्रियाओं को MARRS/ERp57 [66] द्वारा मध्यस्थ नहीं किया गया था। इन निष्कर्षों से पता चलता है कि गुर्दे में विटामिन डी क्रियाओं में 1,25D3-MARRS की भूमिका को परिभाषित करने के लिए और अधिक अध्ययन की आवश्यकता है।

4.2. एंटी-एजिंग फैक्टर के रूप में विटामिन डी

विटामिन डी की कुछ गैर-शास्त्रीय क्रियाएं उम्र बढ़ने के लक्षणों का प्रतिकार कर सकती हैं [6,7] (चित्र 1)। इन विट्रो प्रयोगों से पता चला है कि 1,25D जीनोम स्थिरता पर प्रोजेरिन के हानिकारक प्रभाव को कम करता है। प्रोजेरिन प्रोजेरिया सिंड्रोम में व्यक्त एलएमएनए जीन का एक उत्परिवर्ती रूप है जो आरएडी51 को रोकता है, जिससे सीजीएएस/स्टिंग/आईएफएन कैस्केड और डीएनए अस्थिरता की सक्रियता होती है। विटामिन डी RAD51 के नुकसान को रोकता है, इस प्रकार प्रोजेरिन के प्रतिकूल परिणामों को सीमित करता है [67]। इसके अलावा, कम विटामिन डी के स्तर से जुड़ी छोटी जीवन प्रत्याशा टेलोमेयर की लंबाई से संबंधित हो सकती है। नैदानिक ​​​​अध्ययनों से पता चलता है कि विटामिन डी का स्तर या सेवन लंबी ल्यूकोसाइट टेलोमेर लंबाई या टेलोमेरेज़ गतिविधि से जुड़ा हुआ है [68]। इस संदर्भ में, विशिष्ट सीपीजी डाइन्यूक्लियोटाइड्स पर डीएनए मिथाइलेशन को जैविक उम्र बढ़ने के बायोमार्कर के रूप में प्रस्तावित किया गया है [69]। दो मानव अध्ययनों से पता चला है कि विटामिन डी का स्तर या विटामिन डी अनुपूरण कम एपिजेनेटिक उम्र और कम मृत्यु दर जोखिम से जुड़ा है [70,71]।

चित्र 1. सेलुलर जीर्णता से संबंधित विटामिन डी की प्लियोट्रोपिक क्रियाएं। 1,25D डीएनए स्थिरता पर प्रोजेरिन के प्रभाव का प्रतिकार करता है, एपिजेनेटिक उम्र को विनियमित करने में मदद करता है, प्रोटीन होमोस्टैसिस को बनाए रखता है, टेलोमेयर की लंबाई को संरक्षित करता है, जीन प्रतिलेखन को नियंत्रित करता है और प्रो-ऑक्सीडेंट और एंटीऑक्सीडेंट जीन को विनियमित करके ऑक्सीडेटिव तनाव को कम करता है।

प्रोटीओस्टैसिस का ख़त्म होना उम्र बढ़ने की एक और विशेषता है [7]। विटामिन डी अनुपूरण प्रोटीन होमियोस्टैसिस को बढ़ावा देता है और एनआरएफ {{1} जैसे ज़ेनोबायोटिक और ऑक्सीडेटिव तनाव-प्रतिक्रिया कारक (एसकेएन -1) लक्ष्य जीन (72इस मार्ग का विनियमन) की जीन अभिव्यक्ति को प्रेरित करके सी. एलिगेंस के जीवनकाल को बढ़ाता है। स्तनधारियों में भी पुष्टि की गई: 10(OH)ase-/-चूहों में, 1,25Dupregulated Nrf2, कम ROS, डीएनए क्षति में कमी, p16 /Rb और p53/p21 सिग्नलिंग सेल्यूलर सेनेसेंस और SASP, और सेल प्रसार और जीवनकाल में वृद्धि (73] .

इसके अतिरिक्त, विटामिन डी पाथवे जीन में आनुवंशिक दोष समय से पहले बूढ़ा होने से जुड़े होते हैं। उदाहरण के लिए, वीडीआर नॉकआउट (केओ) चूहे, एक वृद्ध फेनोटाइप प्रदर्शित करते हैं [74]। उच्च-कैल्शियम, उच्च-फॉस्फेट और उच्च-लैक्टोज आहार के साथ इलाज किए गए वीडीआर केओ चूहों की जीवन प्रत्याशा कम हो गई, आकार छोटा हो गया, खालित्य और त्वचा की संरचना में बदलाव आया [74]। वीडीआर केओ चूहों में परिवर्तित इंसुलिन स्राव [75], हृदय संबंधी असामान्यताएं [76], असामान्य मोटर व्यवहार [77] और समय से पहले बूढ़ा होने जैसी अन्य विशेषताएं भी प्रदर्शित हो सकती हैं। 1 (OH)ase KO चूहे कम जीवनकाल दिखाते हैं, जिसे बहिर्जात 1,25D [73] द्वारा उलटा किया जा सकता है। दिलचस्प बात यह है कि विटामिन डी में जीन दोष बढ़े हुए ऑक्सीडेटिव तनाव से जुड़े हैं। 1 (OH)ase KO चूहों में, कई ऊतकों में ROS का स्तर काफी बढ़ गया था और त्वचा और यकृत में सुपरऑक्साइड डिसम्यूटेज़ 2 और पेरोक्सीरेडॉक्सिन I की अभिव्यक्ति कम हो गई थी [73।

4.3. विटामिन डी और प्रतिरक्षा प्रणाली

विटामिन डी की गैर-क्लासिक क्रियाओं में, सूजनरोधी प्रभाव उम्र बढ़ने को नियंत्रित करने में प्रासंगिक हो सकते हैं, क्योंकि प्रणालीगत सूजन बुजुर्गों में मृत्यु दर का पूर्वसूचक है [78,79]। 1,25डी प्रतिरक्षा प्रणाली को नियंत्रित कर सकता है, सूजन को कम कर सकता है और सहनशीलता को उत्तेजित कर सकता है, जैसा कि हाल ही में समीक्षा की गई है [10,11] मोनोसाइट्स और मैक्रोफेज 1,25डी का उत्पादन कर सकते हैं, जो कैथेलिसिडिन एलएल की उत्तेजना के माध्यम से उनकी रोगाणुरोधी गतिविधि को बढ़ाता है -37 [80- 83]। दूसरी ओर, विटामिन डी के प्रशासन ने एमएपीके फॉस्फेट को अपग्रेड करने और बाद में पी38 और जेएनके निष्क्रियता [84] के माध्यम से एक तंत्र के माध्यम से मोनोसाइट्स और मैक्रोफेज में एलपीएस-प्रेरित साइटोकिन उत्पादन को रोक दिया। इसके अतिरिक्त, 1,25D ने THBD [85] और LILRB4 [86] जैसे VDR लक्ष्य जीनों के अपग्रेडेशन के माध्यम से NF-κB सिग्नलिंग को बाधित किया। उल्लेखनीय रूप से, स्थानीय रूप से सक्रिय 1,25डी विभिन्न प्रतिरक्षा कोशिका प्रकारों में फेनोटाइप परिवर्तनों को भी प्रभावित कर सकता है। 1,25डी लिम्फोसाइट टी प्रसार को रोकता है, साइटोकिन उत्पादन को नियंत्रित करता है [87,88] और वीडीआर/पीएलसी {{29 }}/टीजीएफ {{30 }} मार्ग को संशोधित करके नियामक टी कोशिकाओं को प्रेरित करता है [89] (चित्र 2)। VDR एनालॉग्स ने STAT3 और RORgt को विनियमित करके इन विट्रो में Th17 भेदभाव को दबा दिया, इस प्रक्रिया को विनियमित करने वाले दो प्रमुख प्रतिलेखन कारक हैं [90]। इसके अलावा, विटामिन डी डेंड्राइटिक कोशिका परिपक्वता और कार्य को नियंत्रित करता है [91]। 1,25D कमजोर, प्री-फ्रिल और फिट रोगियों में एंटी-इंफ्लेमेटरी साइटोकिन इंटरल्यूकिन -10 को भी उत्तेजित करता है [92]।

चित्र 2. विटामिन डी और टी कोशिकाएं। 1,25(OH)2VD3 से PLC{5}} और TGF{6}} की अभिव्यक्ति में वृद्धि होती है, जिसके परिणामस्वरूप अंततः FOXP3 अभिव्यक्ति को शामिल किया जाता है और अनुभवहीन T कोशिकाओं को नियामक T कोशिकाओं (Treg) में विभेदित किया जाता है।

4.4. विटामिन डी के अन्य बुढ़ापा-संबंधित लक्ष्य

क्लोथो एक एंटी-एजिंग प्रोटीन है, जो मुख्य रूप से गुर्दे की नलिकाओं में उत्पन्न होता है [93]। प्रीक्लिनिकल डेटा से पता चला है कि 1,25डी ने किडनी में क्लोथो जीन प्रतिलेखन को अपग्रेड किया है [94]। मोनोसाइट्स में, क्लोथो ने सीआरईबी34एल, टीएफई3, एटीएफ6 और आईआरई1 को अपग्रेड करके गोल्गी तंत्र और एंडोप्लाज्मिक रेटिकुलम तनाव प्रतिक्रिया की सक्रियता को रोका, एसएएसपी घटकों की जीन अभिव्यक्ति को बाधित किया [95]। इस संबंध में, क्लोथो में प्रो- और एंटी-इंफ्लेमेटरी कारकों के नियमन के माध्यम से एंटी-इंफ्लेमेटरी प्रभाव भी होता है, उनमें से कुछ एसएएसपी के घटक, संस्कृति कोशिकाओं और विवो में होते हैं [96,97]। क्लोथो को हृदय प्रणाली और संवहनी उम्र बढ़ने [98,99] में ऑक्सीडेटिव तनाव को कम करने और अग्नाशयी बीटा कोशिकाओं और मधुमेह कार्डियोमायोपैथी [100-103] में इन्फ्लेमसोम सिग्नलिंग मार्ग को नियंत्रित करने के लिए दिखाया गया है। ये सभी डेटा इस बात का समर्थन करते हैं कि क्लोथो विनियमन विटामिन डी के बुढ़ापे-विरोधी प्रभावों में शामिल एक और संभावित तंत्र हो सकता है।

सिर्टुइन्स (एसआईआरटी) एंजाइमों का एक समूह है जो बुढ़ापा प्रक्रिया को नियंत्रित करने के लिए दिखाया गया है [104,105]। ये प्रोटीन निकोटिनमाइड एडेनिन डाइन्यूक्लियोटाइड (एनएडी+) पर निर्भर करते हैं, जो अनुवाद के बाद प्रोटीन को संशोधित कर सकते हैं [106]। सिर्टुइन-1 (एसआईआरटी1) मुख्य रूप से नाभिक में स्थित होता है, जो जीन अभिव्यक्ति को नियंत्रित करता है और हिस्टोन्स [107] सहित इंट्रासेल्युलर सिग्नलिंग प्रोटीन को डीएसिटाइलेट करता है। यह प्रोटीन दीर्घायु से जुड़ा है और एनएफ-κबी सिग्नलिंग [108,109] पर नकारात्मक नियामक प्रभाव डालता है। इसके अलावा, SIRT1 सक्रियण ने PGC को डीएसिटाइलेट करके, PPAR को सक्रिय करके और NADPH ऑक्सीडेज-मध्यस्थता वाले ROS उत्पादन और NO निष्क्रियता को डाउनरेगुलेट करके एंडोथेलियल सेनेसेंस को रोका। इसके अलावा, SIRT1 ने एंडोथेलियल एनओ जैवउपलब्धता और बुढ़ापा को संशोधित करके संवहनी कैल्सीफिकेशन को कम कर दिया, विटामिन डी उपचार के माध्यम से प्रक्रियाओं को बहाल किया गया [111]।उम्र बढ़ने वाली किडनी में, SIRT1 की अभिव्यक्ति कम हो गई थी और पीजीसी -1 /एस्ट्रोजन-संबंधित रिसेप्टर -1 (ईआरआर -1), पीपीएआर, क्लोथो और एचआईएफ {{ सहित अन्य लक्ष्य अणुओं की अभिव्यक्ति में बदलाव से जुड़ी थी। 5}} [112,113]। हालाँकि, मानव वृद्धावस्था पर सिर्टुइन्स को लक्षित करने के लाभकारी प्रभावों को और अधिक प्रदर्शित करने के लिए भविष्य के अध्ययनों की आवश्यकता है।

4.5. विटामिन डी और सीकेडी

एंडोक्राइन 1,25(OH)2VD3 मुख्य रूप से समीपस्थ ट्यूबलर कोशिकाओं के माइटोकॉन्ड्रिया में निर्मित होता है। सीकेडी में, समीपस्थ ट्यूबलर कोशिकाओं की क्षति क्रमिक गिरावट के कारण 1,25D की जैवउपलब्धता को सीमित कर देती है।गुर्दे की क्षमताजैसा कि ऊपर बताया गया है, 1 -हाइड्रॉक्सीलेज़ का उत्पादन करने के लिए, इस प्रकार इस बीमारी की नैदानिक ​​​​अभिव्यक्तियों में योगदान देता है (चित्र 3)। 1,25डी उत्पादन का नुकसान सीकेडी खनिज और हड्डी विकार (सीकेडी एमबीडी) में एक महत्वपूर्ण योगदानकर्ता है जो माध्यमिक हाइपरपैराथायरायडिज्म को प्रेरित करता है। विटामिन डी की पूर्ति, कैल्सिट्रिऑल और वीडीआर एक्टिवेटर्स, जैसे पैरिकलसिटोल, का उपयोग लंबे समय से माध्यमिक हाइपरपैराथायरायडिज्म को रोकने या इलाज करने के लिए किया जाता है। इसके अतिरिक्त, हाल के आंकड़ों ने वीडीआर सक्रियण के एक फ़ंक्शन का खुलासा किया हैकिडनी और हृदय स्वास्थ्य[44,45]। सीरम 25-हाइड्रॉक्सी-विटामिन डी [25(ओएच) डी] का स्तर 20 और 30 एनजी/एमएल के बीच अपर्याप्त माना जाता है और<20 ng/mL deficient [114]. Recent guidelines recommend measuring and treating vitamin D insufficiency in patients with CKD categories G3–G5 [115]. However, the active molecule and the dose to be used are still debated. 

चित्र 3. विटामिन डी और किडनी। चोट के जवाब में, कम सक्रियता के कारण ट्यूबलर एपिथेलियल कोशिकाओं में माइटोकॉन्ड्रियल डिसफंक्शन कम हो जाता है। इसके अतिरिक्त, विटामिन डी की कमी गुर्दे की क्षति की प्रगति में योगदान करती है।

4.5.1. विटामिन डी रिसेप्टर सक्रियण और प्रायोगिक किडनी

नुकसानप्रीक्लिनिकल अध्ययनों में, विटामिन डी रिसेप्टर एगोनिस्ट (वीडीआरए) के साथ उपचार ने एंटी-इंफ्लेमेटरी प्रभाव (116,117) सहित रेनोप्रोटेक्टिव क्रियाएं प्रदर्शित कीं। सबसे अधिक अध्ययन किए गए वीडीआरए में से एक सिंथेटिक विटामिन डी एनालॉग पैरिकलसिटॉल (19-न ही -1, 25-हाइड्रॉक्सीविटामिनडी(2)) है। साइक्लोस्पोरिन ए-प्रेरित नेफ्रोपैथी में, पैरिकलसिटोल ने गुर्दे की शिथिलता में सुधार किया और मोनोसाइट/मैक्रोफेज घुसपैठ को कम किया, माइटोजेन-सक्रिय प्रोटीन काइनेज सिग्नलिंग मार्ग (118,119] के निषेध के माध्यम से गुर्दे के भीतर सूजन साइटोकिन्स की अधिक अभिव्यक्ति। चूहों में गुर्दे की आईआरआई पर, पैरिकलसिटोल COX -2 और PGE2 (120) के अपग्रेडेशन के माध्यम से सूजन कोशिका घुसपैठ और साइटोकिन उत्पादन को कम किया गया। इस मॉडल में, टोल-जैसे रिसेप्टर 4 (टीएलआर 4) सक्रियण का निषेध भी पैरिकलसिटोल विरोधी भड़काऊ प्रभावों में शामिल किया गया है [121 ]। चूहों में एकतरफा मूत्रवाहिनी रुकावट (यूयूओ) मॉडल में, पैरिकलसिटोल ने टी कोशिकाओं और मैक्रोफेज की घुसपैठ और बाधित गुर्दे में RANTES और TNF-अल्फा की अभिव्यक्ति को कम कर दिया [122]। इसके अलावा, स्ट्रेप्टोज़ोटोसिन के माध्यम से प्रेरित प्रयोगात्मक मधुमेह नेफ्रोपैथी में चूहों, कैल्सिट्रिऑल या पैरिकलसिटोल के साथ उपचार से आईएल -6, मोनोसाइट केमोअट्रेक्टेंट प्रोटीन (एमसीपी) {{23 }}, और आईएल -18 की कुल किडनी एमआरएनए अभिव्यक्ति कम हो गई, गुर्दे के कार्य या एल्बुमिनुरिया में महत्वपूर्ण कमी के बिना [123] . एड्रियामाइसिन के माध्यम से प्रेरित फोकल सेगमेंटल ग्लोमेरुलोस्केलेरोसिस माउस मॉडल में, वीडीआरए ने Wnt/-कैटेनिन सिग्नलिंग [124] की नाकाबंदी के माध्यम से पोडोसाइट चोट और प्रोटीनूरिया को कम कर दिया। 22-ऑक्सा-कैल्सीट्रियोल ने पोडोसाइट की चोट को कम किया, पैर की प्रक्रियाओं के नष्ट होने को सीमित किया और नेफ्रिन, सीडी2एपी और पोडोसिन की अभिव्यक्ति को बढ़ाया [125]। कैल्सिट्रिऑल ने पोडोसाइट क्षणिक रिसेप्टर संभावित धनायन चैनल C6 (TRPC6) [126] की अभिव्यक्ति को कम कर दिया। इसके अलावा, वीडीआरए के संयोजन और रेनिन-एंजियोटेंसिन प्रणाली की नाकाबंदी ने एल्बुमिनुरिया और पोडोसाइट क्षति को कम कर दिया [127]। चूहों में स्ट्रेप्टोजोटोसिन-प्रेरित डायबिटिक नेफ्रोपैथी में, विटामिन एनालॉग डॉक्सेरकैल्सीफेरोल और एटी1 प्रतिपक्षी लोसार्टन का सहवर्ती प्रशासन एल्बुमिनुरिया को कम करने, ग्लोमेरुलर निस्पंदन बाधा की संरचना को संरक्षित करने और ग्लोमेरुलोस्केलेरोसिस को कम करने के लिए सबसे प्रभावी हस्तक्षेप था [128]। इसी तरह के परिणाम डायबिटिक एलपीआरडीबी/डीबी चूहों में लोसार्टन और पैरिकलसिटोल [129] से इलाज किए गए देखे गए। ये सभी प्रीक्लिनिकल डेटा गुर्दे की क्षति में वीडीआरए की सूजन-रोधी क्रियाओं को स्पष्ट रूप से प्रदर्शित करते हैं।

एनएफ-κबी मार्ग सूजन और प्रतिरक्षा कार्यों के नियमन में शामिल सबसे महत्वपूर्ण सिग्नलिंग मार्गों में से एक है [130]। कुछ अध्ययनों ने प्रस्तावित किया है कि पैरिकलसिटोल एनएफ-κबी सक्रियण को अवरुद्ध कर सकता है (चित्र 4) [123]। दिलचस्प बात यह है कि यूयूओ मॉडल में, पैरिकलसिटोल एनएफ-κबी सिग्नलिंग [122] के वीडीआर-मध्यस्थता अनुक्रम को बढ़ावा देकर गुर्दे की सूजन घुसपैठ और RANTES अभिव्यक्ति को रोकता है। कैनोनिकल एनएफ- κB1 मार्ग की सक्रियता को प्रो-इंफ्लेमेटरी जीन विनियमन [122] से जोड़ा गया है। विशेष रूप से, Ser536 पर p65 फॉस्फोराइलेशन, बाद में सक्रिय p65-NF-κB कॉम्प्लेक्स का नाभिक में स्थानांतरण और फिर विशिष्ट प्रमोटरों के साथ बंधन MCP-1 और RANTES सहित प्रो-इंफ्लेमेटरी जीन के जीन प्रतिलेखन को विनियमित करने के लिए सिद्ध हुआ है। [121]. गैर-विहित NF-κB2 मार्ग की सक्रियता को हाल ही में गुर्दे की क्षति से भी जोड़ा गया है [66]। यह मार्ग TNF रिसेप्टर-संबंधित कारकों (TRAFs) और NF-κB-उत्प्रेरण काइनेज (NIK) द्वारा नियंत्रित होता है। सीकेडी रोगियों में, पैरिकलसिटोल उपचार ने नॉनकैनोनिकल एनएफ-κबी2 मार्ग को बाधित करते हुए TRAF3 के स्तर को बहाल किया और गुर्दे की सूजन को कम किया [66]। आईआरआई-प्रेरित AKI में, पैरिकलसिटोल ने टीएलआर 4- एनएफ-κबी सिग्नलिंग मार्ग को दबाकर और आईएल -6 और एमसीपी -1 जैसे प्रो-इंफ्लेमेटरी साइटोकिन्स की अभिव्यक्ति को कम करके सूजन प्रतिक्रिया को कम कर दिया। 131]। जैसा कि पहले टिप्पणी की गई थी, सीकेडी में, क्लोथो को डाउनरेगुलेट किया गया है। विटामिन डी की कमी के साथ सीकेडी के एक संयुक्त चूहे के मॉडल में, पैरिकलसिटॉल उपचार से सीरम-क्लोथो में कोई बदलाव नहीं आया, लेकिन गुर्दे और संवहनी क्षति में सुधार हुआ [132]। सीकेडी के प्रायोगिक मॉडल में, विटामिन डी की कमी वाले आहार टीजीएफ- /Smad2/3-मध्यस्थ ईएमटी [133] से जुड़े गुर्दे की फाइब्रोसिस को प्रेरित करते हैं। वीडीआरए क्रियाओं में वीडीआर की भूमिका का आकलन करने के लिए वीडीआर जीन की कमी वाले चूहों पर अध्ययन किया गया है [66,134-136]। यूयूओ में, वीडीआर की कमी वाले चूहों में गुर्दे के घाव बढ़ जाते हैं [137]। इस मॉडल में, पैरिकलसिटॉल ने टीजीएफ-बीटा1 [138] जैसे रीनल फाइब्रोटिक मार्करों को दबा दिया। इसके अलावा, अल्फा एसिड ग्लाइकोप्रोटीन (एजीपी), कैल्सिट्रिऑल का एक डाउनस्ट्रीम अणु का प्रशासन, यूयूओ मॉडल में फाइब्रोसिस और सूजन को कम करता है [139]। Nrf2 एक महत्वपूर्ण प्रतिलेखन कारक है जो एंटीऑक्सिडेंट एंजाइमों, जैसे कि हेम ऑक्सीजनेज़ -1 (HO -1) की डाउनस्ट्रीम जीन अभिव्यक्ति के विनियमन द्वारा एंटीऑक्सिडेंट रक्षा में शामिल है। सिस्प्लैटिन-प्रेरित AKI के एक मॉडल में, पैरिकलसिटोल Nrf2/HO-1 सिग्नलिंग [140] के माध्यम से गुर्दे की ऑक्सीडेटिव चोट और सूजन को कम करके एक रीनोप्रोटेक्टिव प्रभाव डालता है। इस अर्थ में, SIRT1 को Nrf2/HO-1 सिग्नलिंग [141] जैसे एंटीऑक्सीडेंट मार्गों को सक्रिय करके आईआर-प्रेरित किडनी की चोट को कम करने के लिए दिखाया गया है। एसआईआरटी1 एचआईएफ -1 [113] के डीएसिटाइलेशन के माध्यम से ट्यूबलोइंटरस्टीशियल क्षति के खिलाफ सुरक्षात्मक प्रभाव भी प्रदान कर सकता है। इसके अलावा, पोडोसाइट SIRT1 में कमी से किडनी की चोट तेज हो जाती है [142]। दिलचस्प बात यह है कि कुछ अध्ययन यह मूल्यांकन करते हैं कि क्या वीडीआरए बुढ़ापे से संबंधित गुर्दे की क्षति को नियंत्रित कर सकता है। इस अर्थ में, चूहों में कंट्रास्ट-प्रेरित AKI के एक मॉडल में, पैरिकलसिटोल ने एपोप्टोटिक कोशिका मृत्यु, माइटोफैगी और सेनेसेंस मार्कर पी 16 और -गैलेक्टोसिडेज़ [143] के डाउनरेगुलेशन को कम करके गुर्दे की क्षति में सुधार किया। पोडोसाइट्स में वीडीआर की अनुपस्थिति पी53 की अभिव्यक्ति को बढ़ाती है, जिससे एजीटी और एटी1आर का प्रतिलेखन बढ़ जाता है, जो एसआईआरटी1 [144] को डाउनरेगुलेट करके आरएएस मार्ग को सक्रिय करता है। जैसा कि पहले टिप्पणी की गई थी, एसएएसपी के कई घटक प्रतिलेखन कारक एनएफ-κबी [33-35] द्वारा नियंत्रित होते हैं। इसलिए, कुछ अध्ययनों में पैरिकलसिटोल के जवाब में वर्णित एनएफ-κबी मार्ग के सक्रियण पर निरोधात्मक प्रभाव से पता चलता है कि पैरिकलसिटोल माध्यमिक बुढ़ापा को रोक सकता है, हालांकि भविष्य के अध्ययन की आवश्यकता है।

चित्र 4. गुर्दे में विटामिन डी और कोशिकीय बुढ़ापा। चोट की प्रतिक्रिया में प्रस्तावित तंत्र; कम सक्रियता के कारण ट्यूबलर एपिथेलियल कोशिकाओं में माइटोकॉन्ड्रियल डिसफंक्शन कम हो जाता है। इसके अतिरिक्त, विटामिन डी की कमी गुर्दे की क्षति की प्रगति में योगदान करती है।

4.5.2. विटामिन डी रिसेप्टर सक्रियण और मानव गुर्दे के रोग

कई अवलोकन संबंधी अध्ययन सीकेडी रोगियों और बुजुर्गों में 25 (ओएच) डी स्तर और हृदय रोग, एथेरोस्क्लेरोसिस, उच्च रक्तचाप और हृदय रोग के बीच संबंध पर जोर देते हैं (145)। विटामिन डी की कमी हृदय विफलता वाले या बिना हृदय विफलता वाले रोगियों में मृत्यु दर का एक स्वतंत्र भविष्यवक्ता थी। ([146-149]। यह सुझाव दिया गया था कि मृत्यु दर में मौसमी उतार-चढ़ाव (यानी, गर्मियों में सीवीडी से संबंधित मौतों में कमी और सर्दियों में मौतों में वृद्धि) सर्दियों के दौरान रक्त में कम विटामिन डी के स्तर से संबंधित हो सकती है [ 150]। अवलोकन और नैदानिक ​​​​अध्ययनों में, वीडीआरए पीटीएच स्तर (20,151,152) से स्वतंत्र, कम हृदय और सर्व-कारण मृत्यु दर से जुड़े थे।

सीकेडी-एमबीडी से परे गुर्दे या हृदय रोग पर विटामिन डी अनुपूरण का नैदानिक ​​प्रभाव शोधकर्ताओं के बीच बहस का विषय रहा है। चुन हू एट अल.(153] द्वारा की गई एक समीक्षा में पाया गया कि सबूत इस विचार का समर्थन करने के लिए अपर्याप्त थे कि विटामिन डी संवहनी कार्य में सुधार करता है और ऐसे रोगियों में सूजन को कम करता है। दूसरी ओर, डिंग डू एट अल। [154] का मानना ​​​​था कि विटामिन डी की खुराक के लाभ खुराक और रोग की प्रगति के आधार पर भिन्न हो सकते हैं। इस बीच एट अल। (155] ने एंडोथेलियल फ़ंक्शन में सुधार के संदर्भ में अल्पकालिक विटामिन डी हस्तक्षेप से सकारात्मक परिणाम की सूचना दी। हालांकि, दो समीक्षाएं ( 156,157] सहमत हैं कि विटामिन डी अनुपूरण हृदय समारोह और संरचना पर सकारात्मक प्रभाव नहीं डालता है। एक हालिया मेटा-विश्लेषण से यह भी पता चला है कि पैरिकलसिटोल हृदय संबंधी घटनाओं के जोखिम को कम करता है लेकिन गुर्दे के कार्य की रक्षा नहीं करता है (157)।

रोगी की विभिन्न विशेषताएं, जिनमें विटामिन डी की कमी, आहार में नमक का सेवन या अन्य विशेषताएं शामिल हैं, कुछ डेटा की असंगति को समझा सकती हैं [158-160]। किडनी या हृदय रोग पर प्रभाव के अलावा, विटामिन डी अनुपूरण सीकेडी से जुड़ी कुछ विकृतियों में सुधार कर सकता है। उदाहरण के लिए, 2019 की एक व्यवस्थित समीक्षा से पता चला है कि 25 (ओएच) डी के सामान्य या उच्च स्तर और पूरक का उपयोग दीर्घकालिक डायलिसिस से गुजरने वाले रोगियों में समग्र संक्रमण के कम जोखिम से जुड़ा था [161]। उसी वर्ष प्रकाशित एक अन्य अध्ययन से पता चला कि विटामिन डी उपचार से सीकेडी रोगियों में फास्टिंग ग्लूकोज, एचओएमए-आईआर, ट्राइग्लिसराइड्स और कोलेस्ट्रॉल के स्तर में सुधार हुआ है [162]। ये निष्कर्ष क्रोनिक किडनी रोग के रोगियों में विटामिन डी के स्तर और मृत्यु दर के बीच संभावित संबंध को प्रभावित कर सकते हैं। इस संबंध में, इस बात के प्रमाण हैं कि उच्च विटामिन डी का स्तर क्रोनिक किडनी रोग [163] के रोगियों में सभी कारणों से मृत्यु के कम जोखिम से जुड़ा है, हालांकि अन्य लेखकों का दावा है कि इसका समर्थन करने के लिए सबूत अपर्याप्त हैं [164]।

वेसिस्टैंच की सहायक सेवा-चीन में सबसे बड़ा सिस्टैंच निर्यातक:

ईमेल:wallence.suen@wecistanche.com

व्हाट्सएप/टेलीभाष:+86 15292862950

दुकान:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop