ZBP1-मध्यस्थता परिगलन: तंत्र और चिकित्सीय निहितार्थ

अमूर्त:कोशिका मृत्यु मानव रोग में एक मौलिक पैथोफिजियोलॉजिकल प्रक्रिया है। नेक्रोप्टोसिस की खोज, विनियमित नेक्रोसिस का एक रूप जो मृत्यु रिसेप्टर्स की सक्रियता और नेक्रोसोम के गठन से प्रेरित है, पिछले दशक में कोशिका मृत्यु के क्षेत्र में एक बड़ी सफलता का प्रतिनिधित्व करता है। Z-DNA-बाइंडिंग प्रोटीन (ZBP1) एक इंटरफेरॉन (IFN)-उत्प्रेरण प्रोटीन है, जिसे शुरू में डबल-स्ट्रैंडेड डीएनए (dsDNA) सेंसर के रूप में रिपोर्ट किया गया था, जो एक सहज सूजन प्रतिक्रिया उत्पन्न करता है। हाल ही में, ZBP1 को वायरस संक्रमण के दौरान नेक्रोप्टोसिस के एक महत्वपूर्ण सेंसर के रूप में पहचाना गया था। यह वायरल न्यूक्लिक एसिड और रिसेप्टर-इंटरेक्टिंग प्रोटीन काइनेज 3 (RIPK3) को दो डोमेन के माध्यम से जोड़ता है और एक नेक्रोसोम के निर्माण को प्रेरित करता है। हाल के अध्ययनों से यह भी पता चला है कि ZBP1 गैर-वायरल संक्रमणों में नेक्रोप्टोसिस को प्रेरित करता है और एक अद्वितीय तंत्र द्वारा नेक्रोटिक सिग्नल ट्रांसडक्शन में मध्यस्थता करता है। यह समीक्षा ZBP1 की खोज और नेक्रोप्टोसिस में इसके उपन्यास निष्कर्षों पर प्रकाश डालती है और विभिन्न प्रकार की कोशिका मृत्यु के बीच क्रॉसस्टॉक में इसकी महत्वपूर्ण भूमिका के बारे में जानकारी प्रदान करती है, जो एक नए चिकित्सीय विकल्प का प्रतिनिधित्व कर सकती है।

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कीवर्ड: ZBP1; पैनोप्टोसिस; पायरोप्टोसिस; एपोप्टोसिस; परिगलन

1 परिचय

विभिन्न रोगों में कोशिका मृत्यु एक मौलिक पैथोफिजियोलॉजिकल प्रक्रिया है। मृत्यु प्रक्रिया के प्रकार के अनुसार, कोशिका मृत्यु को दो प्रमुख समूहों में विभाजित किया जा सकता है: क्रमादेशित कोशिका मृत्यु (पीसीडी), एक सटीक और आनुवंशिक रूप से नियंत्रित सेलुलर मृत्यु प्रक्रिया, और गैर-पीसीडी, जिसे नेक्रोसिस भी कहा जाता है। पिछले दशकों में, पीसीडी को मानव रोगों के विकास और प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया में महत्वपूर्ण भूमिका निभाने का संकेत दिया गया है [1]। एपोप्टोसिस पहचाने जाने वाला पहला क्रमादेशित कोशिका मृत्यु मार्ग है [2,3]। यह कोशिका मृत्यु मुख्य रूप से विकास और उम्र बढ़ने की प्रक्रिया में होती है, जबकि यह प्रतिरक्षा रक्षा में विभिन्न रोग संबंधी उत्तेजनाओं के तहत हो सकती है [4]। जब एपोप्टोसिस होता है, तो यह कोशिका सिकुड़न, क्रोमैटिन का संघनन, एपोप्टोसोम का निर्माण और फागोसाइटोसिस दिखाता है [5]। इस मार्ग का निष्पादन बीसीएल -2 प्रोटीन परिवार और सिस्टीनिल एसपारटिक एसिड प्रोटीज़ (कैस्पेज़) परिवार [6,7] से संबंधित माना जाता है।

नेक्रोसिस, एपोप्टोसिस के विपरीत, कोशिकाओं के घायल होने पर एक निष्क्रिय मृत्यु को संदर्भित करता है, जो साइटोप्लाज्मिक सूजन, झिल्ली टूटना और इंट्रासेल्युलर सामग्री की रिहाई की विशेषता है [8]। नेक्रोप्टोसिस, रिसेप्टर-इंटरेक्टिंग प्रोटीन (आरआईपी) किनेसेस (आरआईपीके) [9] द्वारा नियंत्रित विनियमित नेक्रोसिस का एक रूप है। हालांकि, यह पाया गया है कि ट्यूमर नेक्रोसिस फैक्टर (टीएनएफ) मार्ग, जो एपोप्टोसिस को प्रेरित करता है, कुछ शर्तों के तहत नेक्रोप्टोसिस की घटना में भी मध्यस्थता कर सकता है [10]। इसके अलावा, नेक्रोप्टोसिस [11] के साथ अन्य पीसीडी मार्ग भी हो सकते हैं।

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पायरोप्टोसिस हाल के वर्षों में पाया गया एक नए प्रकार का पीसीडी है, जो एक प्रकार की विशिष्ट सूजन कोशिका मृत्यु है। यह अधिकतर संक्रामक रोगों में होता है [12]। रूपात्मक रूप से, झिल्ली छिद्रों का निर्माण, प्लाज्मा झिल्ली का टूटना, और कोशिका सामग्री का निकलना पायरोप्टोसिस में एक मजबूत सूजन प्रतिक्रिया का कारण बनता है [13]। इन्फ्लामासोम्स पाइरोप्टोसिस की प्रक्रिया में एक प्रमुख भूमिका निभाते हैं, जो कैस्पेज़ परिवार के सदस्यों को प्रो-इंफ्लेमेटरी साइटोकिन्स आईएल और गैस फ़र्मिन प्रोटीन की सक्रियता को बढ़ावा देने के लिए सक्रिय करता है। हाल के वर्षों में, यह पाया गया है कि विभिन्न पीसीडी मार्गों के बीच क्रॉसस्टॉक है, और प्रमुख कारकों की खोज जो इन प्रक्रियाओं को व्यापक रूप से विनियमित कर सकती है, एक शोध हॉटस्पॉट है। ZBP1, अर्थात् Z-DNA बाइंडिंग प्रोटीन 1, को मूल रूप से DLM-1 कहा जाता था, जो मूल रूप से पहचाने गए जीन का नाम है। यह एक प्रकार का ट्यूमर-संबंधित प्रोटीन है जो एलएफएन- या लिपोपॉलीसेकेराइड्स (एलपीएस) से दृढ़ता से प्रेरित होता है, और अध्ययन से पता चलता है कि जेडबीपी1 नियोप्लासिया में मेजबान प्रतिक्रिया में एक भूमिका निभाता है [14]। बाद के अध्ययनों से पता चला कि डीएलएम के एन-टर्मिनल में आरएनए 1 (एडीएआर 1) पर कार्य करने वाले आरएनए-संपादन एंजाइम एडेनोसिन डेमिनमिनस के समान जेड-डीएनए-बाध्यकारी डोमेन (जेडबीडी) शामिल है, जो सुझाव देता है कि डीएलएम -1 एक इंट्रासेल्युलर डीएनए सेंसर के रूप में कार्य कर सकता है [15]। ZBP1 की अभिव्यक्ति दृढ़ता से अन्य IFN से प्रेरित होती है और डीएनए-मध्यस्थता प्रकार I IFN और अन्य जन्मजात प्रतिरक्षा-संबंधित जीनों की अभिव्यक्ति को चुनिंदा रूप से बढ़ाती है [16]। तदनुसार, इसे IFN नियामक कारकों (DAI) के डीएनए-निर्भर उत्प्रेरक के रूप में नामित किया गया था, यह सुझाव देते हुए कि ZBP1 जन्मजात प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया के डीएनए-मध्यस्थ सक्रियण में महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है। यह रोगज़नक़ से जुड़े आणविक पैटर्न (पीएएमपी) और क्षति से जुड़े आणविक पैटर्न (डीएएमपी) को इंट्रासेल्युलर प्रो-इंफ्लेमेटरी सिग्नल ट्रांसडक्शन [17] से जोड़ता है। नेक्रोप्टोसिस के संदर्भ में, शुरुआती अध्ययनों ने वायरल संक्रमण पर ध्यान केंद्रित किया, जिसमें दिखाया गया कि वायरल आरएनए (वीआरएनए) के रिसेप्टर के रूप में ZBP1, मुख्य रूप से नेक्रोप्टोसिस और सूजन प्रतिक्रिया के माध्यम से कोशिका मृत्यु पथ को ट्रिगर करता है [18]। इसके अलावा, SARS-CoV संक्रमण [19], कैंसर [20] और त्वचा की सूजन [21] सहित मानव रोगों में ZBP1 के महत्वपूर्ण कार्यों की भी पुष्टि की गई है।

2. ZBP1, इनेट सेंसर

2.1. ZBP1 की संरचना

ZBP1 में दो एन-टर्मिनल ZBDs (Z 1 और Z 2), कम से कम दो RIP होमोटाइपिक इंटरेक्शन मोटिफ डोमेन (RHIM1 और RHIM2), और एक C-टर्मिनल सिग्नल डोमेन (SD) (चित्र 1) [22] शामिल हैं। Z 2 डोमेन Z-DNA और Z-RNA को सेंस करने में महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है। प्रासंगिक अध्ययनों से पता चला है कि इस क्षेत्र में विशिष्ट उत्परिवर्तन वीआरएनए या अंतर्जात जेड-एनए के साथ ZBP1 की पहचान को प्रभावी ढंग से अवरुद्ध करते हैं, जिससे बाद में कोशिका मृत्यु और सूजन में बाधा आती है [23]। यह डोमेन कई ZBP1 अवरोधकों का भी लक्ष्य है, जिनमें वैक्सीनिया वायरस (VACV) E3 प्रोटीन और ADAR1 [24,25] शामिल हैं। RHIM डोमेन कोशिका मृत्यु में मध्यस्थता करता है। ZBP1 RHIM डोमेन [26] के माध्यम से रिसीवर इंटरैक्टिंग प्रोटीन काइनेज 3 (RIPK3) के साथ जुड़ता है। ZBP1 RIPK3 ऑटोफॉस्फोराइलेशन को बढ़ावा देता है और नेक्रोप्टोसिस को प्रेरित करने के लिए डाउनस्ट्रीम नेक्रोप्टोसिस निष्पादक, मिश्रित रैखिक किनेज़ डोमेन-जैसे (एमएलकेएल) के फॉस्फोरिलेशन को प्रेरित करता है। RIPK1 की उपस्थिति में, समान RHIM डोमेन वाला एक प्रोटीन, ZBP1 का RIPK3 से बंधन RIPK1 प्रतियोगिता द्वारा बाधित होता है [27]। म्यूरिन साइटोमेगालोवायरस (एमसीएमवी) एम45 प्रोटीन, जो वायरस और मेजबान प्रतिरक्षा रक्षा प्रणाली में एक सह-शुद्ध प्रोटीन है, एक एन-टर्मिनल आरएचआईएम डोमेन भी रखता है। यह एक विषम अमाइलॉइड संरचना बनाने के लिए RIPK1 और RIPK3 के बीच बातचीत का अनुकरण करके नेक्रोप्टोसिस को रोकता है [28]। ZBP1 का SD डोमेन प्रकार I IFN संश्लेषण और अन्य सूजन प्रतिक्रियाओं को सक्रिय करने के लिए TANK-बाइंडिंग किनेज़ -1 (TBK1) और IFN नियामक कारक 3 (IRF3) की भर्ती करता है [29]। हालाँकि, ZBP1- IRF3 अक्ष मायलोमा कोशिकाओं के प्रसार में भी मध्यस्थता करता है [30]।

Z-NA के सेंसर के रूप में, ZBP1 मुख्य रूप से लिगेंड की पहचान करने के लिए अपने Z डोमेन पर निर्भर करता है। ZBP1 के मध्य भाग में, कम से कम दो RHIM डोमेन होते हैं, जो अन्य RHIM युक्त प्रोटीन (जैसे RIPK1, RIPK3, और TRIF) के साथ जुड़ सकते हैं और डाउनस्ट्रीम सिग्नल ट्रांसडक्शन में मध्यस्थता कर सकते हैं। ये दो विशेष डोमेन ZBP1 निषेध के लिए भी लक्ष्य बन सकते हैं। उदाहरण के लिए, MCMV का M45 प्रोटीन अपने RHIM डोमेन के साथ ZBP{8}}मध्यस्थ कोशिका मृत्यु को रोक सकता है। जबकि ADAR{9}}P150, Z डोमेन द्वारा ZBP1 के साथ एक अवरोधक है जो ZBP1 के सक्रियण में बाधा डालता है, इसमें अमान्य उपप्रकार ADAR1-P110 की तुलना में एक अद्वितीय अतिरिक्त Z डोमेन है। Z 1, Z 2, Z-, और Z- Z-DNA बाइंडिंग डोमेन हैं। एसडी: सिग्नल डोमेन; केडी: किनेसे डोमेन; आईडी: इंटरमीडिएट डोमेन; डीडी: डेथ डोमेन; टीआईआर: टोल/इंटरल्यूकिन-1 रिसेप्टर डोमेन; आरएनआर-लाइक: राइबोन्यूक्लियोटाइड रिडक्टेस-जैसा डोमेन।

चित्र 1. ZBP1 और इसके अंतःक्रियात्मक प्रोटीन का संरचनात्मक आरेख।

2.2. ZBP1 वायरल Z-NA को सूजन संबंधी प्रतिक्रिया और मेजबान रक्षा प्रतिक्रिया में मध्यस्थता करने के लिए बांधता है

ZBP1 के लिए सबसे अधिक प्रासंगिक अणु निस्संदेह IFN है। ZBP1 अभिव्यक्ति IFN से प्रेरित है और IFN प्रतिक्रियाओं को भी प्रेरित करती है [31]। IFN के साथ यह जुड़ाव बताता है कि ZBP1 सूजन प्रतिक्रिया और मेजबान रक्षा में एक अपरिहार्य भूमिका निभाता है [32]। चूंकि ZBP1 में ZBD होता है, इसलिए अध्ययनों ने Z-DNA के प्रकार की जांच की जिससे यह जुड़ता है और प्रेरित प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया होती है [33]। प्रारंभिक अध्ययनों से पता चला है कि बी-डीएनए और जेड-डीएनए दोनों कई स्रोतों (सिंथेटिक डीएनए या बैक्टीरिया, वायरल या स्तनधारी मूल के डीएनए) से प्राप्त होते हैं, जो आईएफएन अभिव्यक्ति और एंटीवायरल प्रतिक्रिया में मध्यस्थता करने के लिए जेडबीपी1 और आईआरएफ की मजबूत अभिव्यक्ति को प्रेरित करते हैं [34]। इन्फ्लूएंजा वायरस (आईएवी) के ZBP1 द्वारा Z-RNA की पहचान के परिणामस्वरूप नेक्रोप्टोसिस हुआ [35]। यहां, ZBP1 ने वायरस संक्रमण का विरोध करने के लिए नेक्रोप्टोसिस को प्रेरित करने के लिए वायरल राइबोन्यूक्लियोप्रोटीन (वीआरएनपी) कॉम्प्लेक्स में Z-RNA को पहचानने वाले IAV के एक जन्मजात सेंसर के रूप में कार्य किया। ZBP1 ने IAV में एनओडी-जैसे रिसेप्टर (एनएलआर) परिवार पाइरिन डोमेन-युक्त 3 (एनएलआरपी 3) और भर्ती किए गए फुफ्फुसीय न्यूट्रोफिल के माध्यम से इंटरल्यूकिन -1 (आईएल -1) को भी प्रेरित किया, जिसके परिणामस्वरूप सूजन हुई [36]। आगे के अध्ययनों से साबित हुआ कि IAV और अन्य ऑर्थोमेक्सोवायरस के दोषपूर्ण वायरल जीन (DVG) ने Z-DNA का उत्पादन किया, जिसे ZBP1 द्वारा महसूस किया गया, और कोशिका मृत्यु और सूजन प्रतिक्रियाओं को प्रेरित किया गया [37]। इसके अलावा, ZBP1 कोशिका मृत्यु और त्वचा की सूजन को प्रेरित करने के लिए चूहों में अंतर्जात Z-NA को महसूस करता है, विशेष रूप से RIPK1 और कैस्पेज़ -8 उत्परिवर्तन [38] के मामले में। ZBP1 कई प्रकार के रोगजनक संक्रमणों में साइटोप्लाज्मिक डीएनए रिसेप्टर के रूप में कार्य करता है, जिसमें टोक्सोप्लाज्मा गोंड II संक्रमण [39,40], कवक [41], और येर्सिनिया स्यूडोट्यूबरकुलोसिस [42] शामिल हैं। हालाँकि, इसकी पुष्टि होनी बाकी है कि क्या ZBP1 सेंसिंग के लिए इन रोगजनकों और अन्य वायरस में Z-NA का उत्पादन किया जा सकता है।

2.3. ZBP1 अंतर्जात Z-NA को महसूस करता है और कोशिका मृत्यु को प्रेरित करता है

लंबे समय से, अध्ययनों ने वायरस से प्रेरित कोशिका मृत्यु में वायरल न्यूक्लिक एसिड को समझने में ZBP1 की भूमिका पर ध्यान केंद्रित किया है, लेकिन क्या गैर-वायरल संक्रमणों में ZBP 1- की मध्यस्थता वाली कोशिका मृत्यु से अंतर्जात लिगैंड का पता लगाया जा सकता है, इसका पता लगाना बाकी है [ 43]। जोनाथन एट अल. ZBP1 [44] की उच्च अभिव्यक्ति के साथ गैर-संक्रामक कोशिकाओं में अंतर्जात न्यूक्लिक एसिड की पहचान की सूचना दी। इसके अलावा, फोटोएक्टिवेटेबल राइबोन्यूक्लियोसाइड-एन्हांस्ड क्रॉसलिंकिंग और इम्यूनोप्रेसिपिटेशन (PAR-CLIP) विश्लेषण से पता चला कि ZBP1 डीएनए के बजाय RNA से जुड़ता है, और ये न्यूक्लिक एसिड Z-संरूपण में हो सकते हैं। इस अध्ययन में, ZBP1 कोशिका मृत्यु को प्रेरित करने के लिए कैस्पासे से प्रभावित हुआ था, जिसे RIPK3 के माध्यम से मध्यस्थ किया जा सकता था, जो स्पष्ट रूप से वायरल संक्रमण से अलग था।

2020 में नई प्रगति हुई [38]। टीम ने पाया कि अंतर्जात Z-NA की ZBP1 पहचान से RIPK की कमी वाले चूहों में सूजन और कोशिका मृत्यु हो गई, जिससे त्वचा में सूजन हो गई। इसके अलावा, ZBP1 FADD-Caspae{7}} सिग्नल ट्रांसडक्शन [45] को रोककर चूहों में कोलाइटिस के परिणामस्वरूप कोशिका मृत्यु को ट्रिगर करने के लिए अंतर्जात लिगैंड को भी समझ सकता है। ZBP1 Z डोमेन के माध्यम से अंतर्जात dsRNA से जुड़ता है, जिसकी सबसे अधिक संभावना अंतर्जात रेट्रोएलेमेंट्स (ERE) द्वारा मध्यस्थ होती है। ईआरई में, बी2 और अलु साइन में डीएसआरएनए बनाने की सबसे बड़ी क्षमता होती है [46]। वे विशेष रूप से एपिडर्मिस में व्यक्त किए गए थे और आरआईपीके की कमी वाले चूहों में कोशिका मृत्यु और त्वचा की सूजन को प्रेरित करने के लिए डीएसआरएनए का गठन किया था [21]। ADAR1 में एक Z डोमेन है, जो ERE द्वारा उत्पादित dsRNA को संपादित कर सकता है, यह सुझाव देता है कि ADAR1 ZBP1 द्वारा अंतर्जात न्यूक्लिक एसिड की पहचान में मध्यस्थता करने में महत्वपूर्ण भूमिका निभा सकता है। हाल के वर्षों में, कुछ अध्ययनों ने ZBP पर ADAR1 के नियामक प्रभाव की सूचना दी है, जिससे कोशिका मृत्यु और सूजन में कमी आई है और ADAR1 को ZBP1 के नकारात्मक नियामक के रूप में पहचाना गया है [47]। ADAR1 को दो उपप्रकारों, P110 और P150 में वर्गीकृत किया जा सकता है। P150 को IFN द्वारा प्रेरित किया जा सकता है और ZBP1 को विनियमित करने में एक प्रमुख भूमिका निभाता है (चित्र 2) [48]। P110 की तुलना में, P150 में अतिरिक्त Z डोमेन और परमाणु आउटपुट सिग्नल (एनईएस) शामिल हैं, जो साइटोप्लाज्म में स्थानांतरित होने और ZBP1 के साथ बातचीत करने की इसकी क्षमता निर्धारित करते हैं। ZBP1 पर ADAR1 का नकारात्मक विनियमन Z-RNA- और ZBP आश्रित कोशिका मृत्यु के निषेध के माध्यम से होता है, जो mRNA प्रतिलेखों के संचय को रोककर होता है, जो Z-RNA बनाता है [49]। हालाँकि, यह सीधे ZBP1 Z डोमेन इंटरैक्शन से जुड़ा है, जो अंतर्जात Z-NA की पहचान में बाधा डालता है। ADAR की कमी वाले चूहों में, ZBP1 RIPK आश्रित कोशिका मृत्यु और MAVS-निर्भर रोगजनक प्रकार I IFN प्रतिक्रिया [50] में मध्यस्थता करता है। इसके अलावा, कैस्पेज़ आश्रित एपोप्टोसिस भी ADAR1 की कमी के तहत बीमारी में योगदान देता है, जो ZBP1 और RIPK1 [51] के संवैधानिक संयोजन से प्रेरित होता है। कैस्पेज़ -8 ZBP 1- मध्यस्थ परमाणु कारक-कप्पाबी (एनएफ-κबी) सूजन मार्ग को भी रोकता है। आगे की जांच से पता चला कि ADAR1 की कमी के मामले में अंतर्जात अलु dsRNA ZBP1 द्वारा मान्यता प्राप्त लिगैंड हो सकता है [52]। बहरहाल, एक संबंधित अध्ययन ने एक छोटे अणु, सीबीएल0137 की भी पहचान की और पुष्टि की, जिसने जीनोम अनुक्रम द्वारा जेड-डीएनए संरचना के उपयोग को बढ़ावा दिया [51]। इसलिए, CBL0137 बड़ी मात्रा में अंतर्जात Z-DNA उत्पन्न करता है और ADAR1 निषेध के दौरान ट्यूमर स्ट्रोमल फ़ाइब्रोब्लास्ट में ZBP 1- आश्रित कोशिका मृत्यु को प्रेरित करता है।

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ADAR1 और ZBP1 दोनों IFN से प्रेरित हैं, लेकिन ADAR1-P150, इसका एक उपप्रकार, ZBP1 के कार्य को बाधित कर सकता है। ADAR1-P150 नाभिक में अंतर्जात Z-RNA के संश्लेषण को कमजोर करता है और साइटोप्लाज्म में इसके साथ संयोजन करके ZBP1 के Z-NA की पहचान को रोकता है। एक छोटी अणु दवा CBL0137 नाभिक में अंतर्जात Z-DNA के संश्लेषण को बढ़ावा देती है और ZBP1-मध्यस्थ सिग्नल मार्ग को प्रेरित करने में महत्वपूर्ण भूमिका निभाती है। जब ADAR1 दोषपूर्ण होता है, तो ZBP1 मुख्य रूप से कोशिका मृत्यु के दो रूपों का कारण बनता है: नेक्रोप्टोसिस, और एपोप्टोसिस, जो Z 2 डोमेन की पहचान पर निर्भर करता है। नेक्रोप्टोसिस मुख्य रूप से RIPK3-MLKL सिग्नल अक्ष के ZBP{{16}मध्यस्थ सक्रियण के कारण होता है, जबकि एपोप्टोसिस ZBP1 और RIPK1 के संवैधानिक संयोजन के कारण होता है जो कैस्पेज़ -8 के सक्रियण को प्रेरित करता है। कैस्पेज़ -8 नेक्रोप्टोसिस को रोकने के लिए ZBP1 और RIPK3 के प्रभाव को भी रोक सकता है। इसके अलावा, ZBP1 माइटोकॉन्ड्रियल एंटीवायरल-सिग्नलिंग (MAVS) मार्ग को प्रेरित करके टाइप I IFN प्रतिक्रियाओं को भी बढ़ावा देता है।

चित्र 2. ADAR {{1} P150 ZBP 1- की मध्यस्थता से क्रमादेशित कोशिका मृत्यु और सूजन को रोकता है

3. ZBP1 नेक्रोप्टोसिस की मध्यस्थता करता है

पिछले अध्ययनों में, नेक्रोसिस को कोशिका मृत्यु का एक निष्क्रिय और अनियमित रूप माना जाता था [3,53,54]। हालाँकि, हाल के वर्षों में, क्रमादेशित कोशिका मृत्यु का एक विशेष रूप, अर्थात् नेक्रोप्टोसिस, बताया गया है [55-58]। यह नेक्रोटिक मृत्यु की विशेषता है और RIPK1/3 [59-62] सहित संबंधित अणुओं द्वारा भी नियंत्रित होता है। इस प्रकार की क्रमादेशित कोशिका मृत्यु कई कारकों से प्रेरित हो सकती है, जिनमें टीएनएफ, आईएफएन, एलपीएस, डीएसआरएनए, डीएनए क्षति और एंडोप्लाज्मिक रेटिकुलम तनाव [63,64] शामिल हैं। नेक्रोप्टोसिस एक स्वतंत्र और एकीकृत डाउनस्ट्रीम मार्ग [65-67] के माध्यम से टीएनएफ परिवार मृत्यु डोमेन रिसेप्टर्स, पैटर्न पहचान रिसेप्टर्स और वायरस सेंसर के साथ विभिन्न लिगैंड के संयोजन के कारण होता है। टीएनएफ-प्रेरित नेक्रोप्टोसिस सबसे अधिक अध्ययन किया गया और क्लासिक मार्ग है, जिसकी मध्यस्थता RIPK1, RIPK3 और MLKL [68-70] द्वारा की जाती है। TNF संबंधित रिसेप्टर (TNFR1) से जुड़ता है, और इसका डेथ डोमेन TRADD RIPK1 को बांधता है और सक्रिय करता है। कैस्पेज़ -8 की अनुपस्थिति में, FADD को एक कॉम्प्लेक्स बनाने के लिए भर्ती किया जाता है, जो फॉस्फोराइलेशन और ऑलिगोमेराइजेशन [71-74] को सक्रिय करने के लिए RIPK3 पर कार्य करता है। अंत में, RIPK3 से बना नेक्रोसोम एमएलकेएल प्रोटीन को सक्रिय करता है। एमएलकेएल विभिन्न प्रजातियों में विभिन्न स्थलों पर फॉस्फोराइलेशन द्वारा सक्रिय होता है [75-77]। मानव एमएलकेएल को थ्र357, सेर358, सेर345, और सेर347 पर फॉस्फोराइलेट किया जाता है, जबकि माउस एमएलकेएल को थ्र349 और सेर352 [78] पर फॉस्फोराइलेट किया जाता है। एक निष्पादक के रूप में, MLKL RIPK3 फॉस्फोराइलेशन के माध्यम से सक्रियण के बाद अपनी संरचना बदलता है। यह चार हेलिकल बंडल डोमेन जारी करता है, जिसके बाद साइटोप्लाज्मिक मैट्रिक्स से कोशिका झिल्ली में स्थानांतरण होता है, जिससे प्लाज्मा झिल्ली का संरचनात्मक विघटन होता है [64,79,80]। लीक हुए सेलुलर घटक नेक्रोप्टोसिस को और अधिक प्रेरित करने के लिए लिगैंड के रूप में मूल और आसपास की कोशिकाओं से जुड़ सकते हैं। ZBP1 नेक्रोप्टोसिस के प्रेरण मार्गों में से एक का मुख्य नियामक है, जो मुख्य रूप से वायरस संक्रमण के कारण होता है [81]। यह नेक्रोप्टोसिस के प्रेरण और निष्पादन से जुड़ा है। इस मार्ग और शास्त्रीय मार्ग के बीच सबसे बड़ा अंतर RIPK1 द्वारा निभाई गई भूमिका में निहित है, जो अक्सर ZBP1-मध्यस्थ मार्ग [21,27,82] में नेक्रोप्टोसिस के नकारात्मक नियामक के रूप में मौजूद होता है। RIPK3 और MLKL नेक्रोसिस की सीमा निर्धारित करने के लिए विभिन्न संकेतों को एकीकृत करके नेक्रोप्टोसिस के अंतिम चरण में सिग्नल ट्रांसडक्शन में मध्यस्थता करते हैं।

3.1. ZBP1 RHIM डोमेन के माध्यम से नेक्रोप्टोसिस सिग्नल ट्रांसडक्शन में प्रमुख अणुओं के साथ इंटरैक्ट करता है

नेक्रोप्टोसिस के सिग्नल ट्रांसडक्शन में RHIM डोमेन ले जाने वाले चार प्रोटीन शामिल होते हैं, जैसे ZBP1, RIPK1, RIPK3 और TRIF [83]। टीआईआर डोमेन-युक्त एडाप्टर इंड्यूसिंग इंटरफेरॉन- (टीआरआईएफ) की भूमिका नेक्रोप्टोसिस में जेडबीपी1 के समान है। टोल-जैसे रिसीवर 3/4 (टीएलआर3/4) के एडाप्टर के रूप में, यह नेक्रोप्टोसिस में मध्यस्थता करने के लिए आरआईपीके3 के साथ इंटरैक्ट करता है [84]। ZBP1 एक अन्य आरंभिक मार्ग से जुड़ा है, जो RHIM डोमेन को RIPK3 के साथ जोड़कर नेक्रोप्टोसिस को प्रेरित करता है। RIPK1 RHIM डोमेन के माध्यम से इस प्रक्रिया को भी नियंत्रित करता है।

3.1.1. नेक्रोसोम के निर्माण के दौरान ZBP1 RIPK3 के साथ संयोजित होता है

नेक्रोसोम को पहली बार टीएनएफ [85] द्वारा प्रेरित विशिष्ट नेक्रोप्टोसिस मार्ग में प्रस्तावित किया गया था। यह एक साइटोप्लाज्मिक अमाइलॉइड कॉम्प्लेक्स है, जो मुख्य रूप से सक्रिय RIPK1, RIPK3 और MLKL से बना है, जो नेक्रोप्टोसिस [86] को ट्रिगर करता है। नेक्रोसोम का मुख्य कार्य RIPK3 और MLKL की भर्ती और फॉस्फोराइलेशन को बढ़ावा देना है। टीएनएफ मार्ग में, RIPK1 RIPK3 के ऑटोफॉस्फोराइलेशन और सक्रियण को बढ़ावा देता है। जबकि ZBP1-मध्यस्थता परिगलन में, ZBP1 RIPK3 के ऑटोफॉस्फोराइलेशन को प्रेरित करता है (चित्र 3)। ZBP1 और RIPK3 के बीच परस्पर क्रिया एक अन्य प्रकार के नेक्रोसोम उत्पन्न करने और MLKL को सक्रिय करने के लिए भी पर्याप्त है। RIPK1 इस मार्ग में विपरीत भूमिका निभाता है और नेक्रोप्टोसिस को रोकता है। माउस के विकास के दौरान, RIPK1 का विलोपन ZBP1-मध्यस्थता परिगलन और एपोप्टोसिस को प्रेरित करता है, जिसके परिणामस्वरूप प्रसवकालीन मृत्यु होती है [27,82,87]। केराटिनोसाइट RIPK1 का नुकसान त्वचा की सूजन और नेक्रोप्टोसिस को ट्रिगर करता है [21]। टीएनएफ और अन्य कारकों को शामिल किए बिना RIPK1 में कोई काइनेज गतिविधि नहीं है। हालाँकि, यह RHIM डोमेन के माध्यम से RIPK3 से जुड़ सकता है, और यह RIPK3 फॉस्फोराइलेशन को बढ़ावा नहीं दे सकता है। इस मामले में, अन्य प्रोटीन जो नेक्रोप्टोसिस को सक्रिय करते हैं, जैसे कि TRIF और ZBP1, RIPK3 से बंध नहीं सकते हैं, यह सुझाव देता है कि RIPK1 ZBP1-मध्यस्थता वाले नेक्रोप्टोसिस को रोकता है।

सिस्टैंच ट्यूबुलोसा-प्रतिरक्षा प्रणाली में सुधार

जब वायरस या अंतर्जात Z-NA जमा हो जाते हैं, तो ZBP1 नेक्रोप्टोसिस को प्रेरित करने में महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है। इसके Z 2 डोमेन को Z-NA का एहसास होने के बाद, ZBP1 सीधे इससे जुड़कर RIPK3 को फॉस्फोराइलेट और सक्रिय कर सकता है, जो उनके RHIM डोमेन पर निर्भर करता है। सक्रिय RIPK3 स्वचालित रूप से माइक्रोसोम बनाने के लिए ऑलिगोमेराइजेशन करता है और नेक्रोप्टोसिस को अंजाम देने के लिए एमएलकेएल के सक्रियण और ऑलिगोमेराइजेशन को प्रेरित करता है। इसलिए, इस डोमेन पर निर्भर फ़ंक्शन RHIM डोमेन वाले अन्य प्रोटीनों द्वारा बाधित होता है, जिसमें MCMV में RIPK1 और M45 प्रोटीन शामिल हैं। इसके अलावा, अन्य रोगजनक संक्रमणों में उत्पादित एलपीएस माइक्रोसोम बनाने के लिए आरआईपीके3 की सक्रियता को प्रेरित करने के लिए कोशिका झिल्ली पर टीएलआर4 रिसेप्टर्स को भी पहचान सकता है, और इस रिसेप्टर और आरआईपीके3 के बीच संबंध आरएचआईएम डोमेन, टीआरआईएफ के साथ प्रोटीन द्वारा भी महसूस किया जाता है। नेक्रोप्टोसिस का एक और क्लासिक मार्ग टीएनएफ द्वारा मध्यस्थ है, जो अधिक प्रचुर रोगजनक संकेतों को पहचान सकता है। अत्यधिक टीएनएफ टीएनएफआर से जुड़ता है, जो एफएडीडी और आरआईपीके1 के साथ मिलकर एक कॉम्प्लेक्स बना सकता है जो नेक्रोसोम के निर्माण को बढ़ावा देने के लिए आरआईपीके3 को सक्रिय करता है।

चित्र 3. ZBP1 नेक्रोप्टोसिस में माइक्रोसोम के निर्माण को प्रेरित करता है

3.1.2. ZBP1 और RIPK1 का संयोजन

RIPK1 और ZBP1 दोनों में RHIM डोमेन शामिल हैं, जो सीधे संपर्क का सुझाव देते हैं [88]। ZBP1, एक RHIM प्रोटीन के रूप में, न केवल नेक्रोप्टोसिस में भाग लेता है बल्कि ट्राइफ़ोसोम [42] नामक कॉम्प्लेक्स के गठन को नियंत्रित करके मुख्य निष्पादक के रूप में कैस्पेज़ -8 का उपयोग करके एपोप्टोसिस को भी नियंत्रित करता है। ट्राइफ़ोसोम ZBP1, RIPK1, FADD, और कैस्पेज़ -8 से बना है। एलपीएस इंडक्शन के मामले में, टीएलआर4 ZBP1 से जुड़े TRIF के माध्यम से RIPK1 को भर्ती करता है, जिसके परिणामस्वरूप TRIFosome का संयोजन होता है, जिसके बाद कैस्पेज़ -8 सक्रिय होता है, जिसके परिणामस्वरूप एपोप्टोसिस होता है [34]। इसके अलावा, इस कॉम्प्लेक्स का निर्माण इन्फ्लेमसोम सक्रियण के लिए भी महत्वपूर्ण है। एक अन्य अध्ययन में, ZBP1 और RIPK1 के बीच की बातचीत ने NF-κB पाथवे [26] को भी सक्रिय कर दिया, जिससे टाइप I IFN और अन्य साइटोकिन्स सक्रिय हो गए।

चित्र 4. ZBP1 IAV संक्रमण के बाद पैनोप्टोसिस को प्रेरित करता है

पैनोप्टोसिस पायरोप्टोसिस, एपोप्टोसिस और नेक्रोप्टोसिस के संयोजन का प्रतिनिधित्व करता है, जिसे IAV संक्रमण और अन्य वायरल संक्रमण और सूजन के बाद ZBP1 द्वारा मध्यस्थ किया जाता है। IAV Z-RNA की एक बड़ी मात्रा को महसूस करने के बाद, ZBP1 RIPK1, RIPK3, Caspase-8, FADD, NLRP3, ASC, और Caspase-1 के साथ मिलकर एक विशाल कॉम्प्लेक्स बना सकता है जिसे PANoptosome कहा जाता है। इन अणुओं में, RIPK1, RIPK3, FADD, और caspase-8 एपोप्टोसिस से संबंधित हैं। अणुओं की सक्रियता अंततः कैस्पेज़ -8 के सक्रियण को प्रेरित करती है, जो निष्पादक कैस्पेज़ -3/6/7 पर कार्य करती है और एपोप्टोसिस की ओर ले जाती है। जबकि RIPK3 मुख्य रूप से नेक्रोप्टोसिस से संबंधित है, RIPK1 और FADD को भी नेक्रोप्टोसिस की घटना में सकारात्मक भूमिका निभाने के लिए माना जाता है। RIPK3 का सक्रियण सीधे आयन चैनल बनाने के लिए नेक्रोप्टोसिस के निष्पादक MLKL को सक्रिय और ऑलिगोमेराइज़ करता है जो प्लाज्मा झिल्ली को नष्ट कर देता है। एनएलआरपी3, एएससी, और कैस्पासे-1 पायरोप्टोसिस की घटना में प्रमुख अणु हैं। वे पायरोप्टोसिस के अंतिम निष्पादकों की पीढ़ी को बढ़ावा देने के लिए एनएलआरपी3 इन्फ्लेमासोम बना सकते हैं। एनएलआरपी3 संबंधित उत्तेजना को महसूस करने के लिए जिम्मेदार है। ASC के पास एक PYD डोमेन और एक CEAD डोमेन है जिसे NLRP3 द्वारा भर्ती किया जा सकता है और फिर कैस्पेज़ को भर्ती किया जा सकता है। कैस्पासे-1 अंतिम निष्पादक, जीएसडीएमडी को विघटित और सक्रिय करता है। पायरोप्टोसिस मुख्य रूप से जीएसडीएमडी के एन-टर्मिनल डोमेन के कारण होता है, जो कोशिका झिल्ली में स्थानांतरित हो सकता है और छिद्र निर्माण को बढ़ावा दे सकता है, जिससे प्रो-इंफ्लेमेटरी साइटोकिन्स आईएल -1 और आईएल -18 जारी हो सकते हैं।

4. मानव रोगों में ZBP1 की भूमिका

इन्फ्लूएंजा और चेचक जैसे वायरस के कारण होने वाली मानव बीमारियों में, ZBP 1-मध्यस्थ सिग्नल मार्ग संक्रमित कोशिकाओं की क्रमादेशित मृत्यु और संबंधित सूजन प्रतिक्रियाओं को नियंत्रित करते हैं [37,102]। इसके अलावा, ZBP1 अन्य मानव रोगों, जैसे कैंसर और प्रणालीगत सूजन रोग (तालिका 1) में नेक्रोप्टोसिस को विनियमित करने में भी महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है।

तालिका 1. ZBP1 विभिन्न रोगों में कोशिका मृत्यु और सूजन में मध्यस्थता करता है।

4.1. IAV-प्रेरित नेक्रोप्टोसिस के सेंसर के रूप में ZBP1

आईएवी एक एंटीसेंस आरएनए वायरस है जो ऑर्थोमेक्सोविरिडे परिवार से संबंधित है, जो संक्रमित स्तनधारियों में फेफड़ों को नुकसान और संबंधित बीमारियों का कारण बनता है [108]। हाल के वर्षों में, ZBP1 द्वारा मानव रोगों से जुड़े अध्ययनों में IAV संक्रमण के कारण होने वाले फेफड़ों के नुकसान पर ध्यान केंद्रित किया गया है। इस बीच, आईएवी से संक्रमित माउस कोशिकाओं से जुड़े अध्ययनों से जेडबीपी 1-मध्यस्थता नेक्रोप्टोसिस [33] के विभिन्न अपस्ट्रीम और डाउनस्ट्रीम तंत्रों का भी पता चला। साइटोप्लाज्मिक डीएनए सेंसर के रूप में ZBP1 की संभावना लंबे समय से प्रस्तावित की गई है। 2016 तक, प्रासंगिक अध्ययनों ने स्थापित किया कि ZBP1 IAV का एक जन्मजात सेंसर था, और ZBP1 ने RIPK3 को सक्रिय करने के लिए IAV जीनोमिक RNA को महसूस किया [26]। IAV संक्रमण के दौरान, ZBP1 सेंसिंग की भूमिका पोलीमरेज़ सबयूनिट PB1 और न्यूक्लियोप्रोटीन NP के संयोजन द्वारा मध्यस्थ की गई थी। 2017 में एक संबंधित अध्ययन में [35], यह सुझाव दिया गया था कि ZBP1 ने एक vRNP कॉम्प्लेक्स को मान्यता दी है, जो एक IAV RNA जीनोम, कई NPs और PBs से बना है। ZBP1 सक्रियण के लिए RIG-I सिग्नल ट्रांसडक्शन और सर्वव्यापीकरण की भी आवश्यकता हो सकती है। बहरहाल, ZBP1 का Z 2 डोमेन सीधे Z-NA के साथ जुड़कर सिग्नल ट्रांसडक्शन में महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है। आईएवी के अध्ययन में, कई अणु अलग-अलग तरीकों से ZBP प्रेरित कोशिका मृत्यु को नियंत्रित करते हैं, जिनमें IRF1 [109], कैस्पेज़ -6 [110], और TRIM34 [111] शामिल हैं। IFN नियामक कारक (IRF) 1 एक अणु है जो ZBP1 प्रतिलेखन को अपग्रेड करता है। हालाँकि, IAV से संक्रमित माउस कोशिकाओं में, IRF1 अकेले ZBP1 के कारण होने वाली कोशिका मृत्यु और सूजन प्रतिक्रिया को नहीं बदल सकता है, शायद इसलिए कि यह ZBP1 अभिव्यक्ति को प्रभावित करने वाले कारकों में से केवल एक है, और इसकी भूमिका को अन्य समान अणुओं द्वारा प्रतिस्थापित किया जा सकता है। कैस्पेज़ -6 को एक निष्पादक कैस्पेज़ माना जाता था, जो एपोप्टोसिस [112] के निष्पादन में भूमिका निभाता है। हालाँकि, अध्ययन में पाया गया कि कैस्पेज़ -6 RIPK3 से जुड़कर और पैनोप्टोसिस कॉम्प्लेक्स के गठन को मजबूत करके IAV संक्रमण में तीन प्रमुख प्रकार की क्रमादेशित कोशिका मृत्यु को बढ़ावा दे सकता है। TRIM34 त्रिपक्षीय रूपांकन (TRIM) परिवार [113] का एक सदस्य है। TRIM परिवार के कई सदस्य E3 ubiquitin ligase गतिविधि प्रदर्शित करते हैं [114]। यह ZBP1 के K17 अवशेषों पर K63 के पॉलीयूबिकिटेशन से संबंधित है, जो ZBP1 और RIPK3 के संयोजन को बढ़ावा देता है। दूसरे दृष्टिकोण से, IAV संक्रमण में ZBP1 के अध्ययन से ZBP1 द्वारा मान्यता प्राप्त RNA के प्रकार का पता चला। उपरोक्त अध्ययनों से यह भी संकेत मिला कि छोटे IAV जीन अंशों का उपयोग ZBP1 पहचान के लिए लिगेंड के रूप में किया जा सकता है। तदनुसार, 2020 में एक अध्ययन में बताया गया कि IAV ने ZBP1 [37] के लिए अपने DVG के माध्यम से Z-RNA उत्पन्न किया। आईएवी संक्रमण के बाद, जीनोमिक आरएनए ने नाभिक में नेक्रोप्टोसिस के सक्रियण के अलावा, स्व-प्रतिकृति को बढ़ावा देने के लिए मेजबान के नाभिक में प्रवेश किया, जो साइटोप्लाज्म में होने वाले क्लासिक टीएनएफ-सक्रिय मार्ग से अलग है। डीवीजी आरएनए की उच्च सांद्रता वाले डीवीजी पैकेजिंग द्वारा गठित "दोषपूर्ण हस्तक्षेप" (डीआई) कण एमएलकेएल के तेजी से फॉस्फोराइलेशन को ट्रिगर कर सकते हैं। एंटी-जेड-एनए सीरम का उपयोग स्पष्ट रूप से पिछले संक्रमण के दौरान नाभिक को दाग सकता है। इस प्रक्रिया में, ZBP1 को साइटोप्लाज्म से नाभिक में भर्ती किया जाता है। एमएलकेएल, नेक्रोप्टोसिस का निष्पादक, नाभिक में भी स्थित होता है और एपोप्टोसिस से स्वतंत्र परमाणु झिल्ली के टूटने में मध्यस्थता करता है। परमाणु डीएएमपी की बाद की रिहाई न्यूट्रोफिल भर्ती और सक्रियण को बढ़ावा देती है, जो आईएवी संक्रमण के लक्षणों को बढ़ाती है। IAV-उत्प्रेरण नेक्रोप्टोसिस के विशिष्ट तंत्र को अन्य ऑर्थोमेक्सोविरिडे परिवारों में भी सत्यापित किया गया था, जो Z-NA-मध्यस्थता वाले नेक्रोप्टोसिस को समझने में ZBP1 के मुख्य कार्य को प्रदर्शित करता है [38]।

4.2. ZBP1-कोरोनावायरस संक्रमण में आश्रित सूजन कोशिका मृत्यु

2019 में प्रकोप के बाद कोरोनोवायरस ने व्यापक ध्यान आकर्षित किया है [115,116]। कोरोना वायरस एक एकल-फंसे हुए सकारात्मक आरएनए वायरस है, जिसे सात प्रकारों में वर्गीकृत किया जा सकता है: 2019 एनसीओवी, एचसीओवी -229 ई, एचसीओवी-ओसी 43, एचसीओवी-एनएल 63, एचसीओवी एचकेयू 1, एसएआरएस सीओवी, और एमईआरएस सीओवी [117]। उनमें से, SARS CoV -2 संक्रमण मेजबान में श्वसन सूजन का कारण बनता है, लेकिन तंत्रिका क्षति भी करता है, जिसके परिणामस्वरूप तंत्रिका तंत्र की विभिन्न जटिलताएँ होती हैं [118,119]। हालाँकि, 2017 की शुरुआत में, यह पाया गया कि मानव कोरोनोवायरस मानव तंत्रिका कोशिकाओं के नेक्रोप्टोसिस को प्रेरित करता है [120]। HCoV-OC43 स्ट्रेन चूहों को संक्रमित करता है और नेक्रोप्टोसिस के माध्यम से RIPK1/3 और MLKL के आधार पर बड़ी संख्या में तंत्रिका कोशिका मृत्यु को प्रेरित करता है। कोशिका मृत्यु का प्रेरण, माउस हेपेटाइटिस वायरस (एमएचवी) में भी पाया जाता है, जो चूहों में कोरोनोवायरस का समजात है, यहां तक ​​कि पैनोप्टोसिस के मूल के रूप में सूजन प्रतिक्रिया और कोशिका मृत्यु को भी प्रेरित करता है [98]। यह यह भी दर्शाता है कि पैनोप्टोसिस की अवधारणा वायरस संक्रमण के अध्ययन के लिए व्यापक रूप से लागू है। साइटोकैटिन 18 प्रमोटर के तहत मानव एंजियोटेंसिन-परिवर्तित एंजाइम 2 को व्यक्त करने वाले ट्रांसजेनिक चूहों (K{22}}hACE2) का व्यापक रूप से SARS CoV{27}} संक्रमण के रोगजनन का अध्ययन करने के लिए उपयोग किया जाता है [121]। SARS CoV संक्रमण के बाद K{29}hACE2 और मस्तिष्क की तंत्रिका कोशिका संवर्धन रेखा में सूजन संबंधी जीनों का विनियमन देखा गया। इसके अलावा, ZBP1 और pMLKL के प्रोटीन और mRNA स्तर में भी संक्रमण के 1 से 3 दिनों के बाद वृद्धि हुई, जिसने सीधे प्रदर्शित किया कि SARS CoV -2 से प्रेरित ZBP1 नेक्रोप्टोसिस की घटना में मध्यस्थता करता है [122]। SARS CoV के लिए IFN थेरेपी का मूल्य सीमित है और नकारात्मक प्रभाव भी है [19]। मुख्य कारण यह है कि बहिर्जात आईएफएन के साथ उपचार ने कोरोनोवायरस संक्रमण के दौरान जेडबीपी को बढ़ाया और पैनोप्टोसिस और साइटोकिन तूफान को बढ़ावा दिया, जिससे फेफड़ों में चोट लगी और यहां तक ​​कि व्यक्तिगत मृत्यु भी हुई। इस अध्ययन में यह भी पाया गया कि ZBP1 और IFN की उच्च अभिव्यक्ति अक्सर COVID के गंभीर रूप से बीमार रोगियों में होती है, जिससे पता चलता है कि ये अणु रोग के उपचार में नकारात्मक भूमिका निभाते हैं। यह IFN थेरेपी के दौरान ZBP1 को अवरुद्ध करके संयोजन चिकित्सा के लिए एक रणनीति भी प्रदान करता है। विशिष्ट अणु कोरोनोवायरस में Z-NA-मध्यस्थता वाले नेक्रोप्टोसिस की ZBP1 सेंसिंग को नियंत्रित करते हैं, जिसे वायरस और मेजबान प्रतिरक्षा रक्षा प्रणाली के सह-विकास के लिए जिम्मेदार ठहराया जा सकता है। SARS CoV में मौजूद गैर-संरचनात्मक प्रोटीन 13 (Nsp13) इस कार्य को प्रदर्शित करता है। Nsp13 एक हेलीकॉप्टर है और एक संभावित RHIM डोमेन [123] वहन करता है। यह Z-RNA के गठन को रोककर और ZBP1 और RIPK3 के बीच परस्पर क्रिया को रोककर ZBP1-मध्यस्थ कोशिका मृत्यु को रोक सकता है। कुल मिलाकर, कोरोनोवायरस संक्रमण के कारण होने वाली बीमारियों में ZBP पर निर्भर कोशिका मृत्यु और सूजन प्रतिक्रिया का सकारात्मक या नकारात्मक महत्व है। ZBP1-मध्यस्थ पैनोप्टोसिस का अध्ययन SARS निवारण और उपचार के लिए महत्वपूर्ण सैद्धांतिक समर्थन प्रदान कर सकता है।

सिस्टैंच ट्यूबुलोसा-प्रतिरक्षा प्रणाली में सुधार

4.3. वैक्सीनिया वायरस ZBP को रोकता है1-मध्यस्थ नेक्रोप्टोसिस

VACV एक पॉक्सवायरस है, जो एक डबल-स्ट्रैंडेड डीएनए वायरस है [124]। यह प्रतिरक्षा में चेचक और काउपॉक्स वायरस से निकटता से संबंधित है और इसे चेचक के खिलाफ टीके के रूप में इस्तेमाल किया जा सकता है। VACV प्रतिरक्षा पलायन को प्रदर्शित करता है, जो इसके लगभग एक तिहाई जीन के माध्यम से मध्यस्थ होता है। मुख्य एस्केप जीन में से एक, E3L, E3 प्रोटीन को एनकोड करता है। E3 में C-टर्मिनल पर एक डबल-स्ट्रैंडेड RNA (dsRNA) -- बाइंडिंग डोमेन है और N-टर्मिनल पर एक Z न्यूक्लिक एसिड-बाइंडिंग डोमेन है [125]। सी-टर्मिनल डोमेन को डीएसआरएनए-निर्भर एंटीवायरल एंजाइमों के आईएफएन-प्रेरित सक्रियण को बाधित करने के लिए दिखाया गया है। एन-टर्मिनल Z डोमेन ZBP1-मध्यस्थता परिगलन [24] से संबंधित है। इस अध्ययन में, E3 के हटाए गए Z डोमेन के साथ WT प्रकार VACV और VACV-E3L ∆ 83N का उपयोग E3 N-टर्मिनल की भूमिका और तंत्र का पता लगाने के लिए IFN-उपचारित माउस L929 कोशिकाओं को संक्रमित करने के लिए किया गया था, जिसने निषेध में अपनी भूमिका का प्रदर्शन किया। आईएफएन गतिविधि। E की कमी वाले वायरस से संक्रमित कोशिकाओं ने RIPK आश्रित नेक्रोप्टोसिस दिखाया, जबकि E3 N-टर्मिनल Z डोमेन ने VACV-संक्रमित कोशिकाओं में RIPK3 के ZBP निर्भरता सक्रियण को रोकने के लिए ZBP1 के साथ प्रतिस्पर्धा की। . इसके अलावा, VACV ने TNF-प्रेरित मार्ग में केवल ZBP{{33}मध्यस्थता परिगलन को रोका, लेकिन RIPK{34}मध्यस्थता परिगलन को नहीं। नेक्रोप्टोसिस के निषेध के संबंध में, पॉक्सवायरस में अन्य रणनीतियों की भी खोज की गई है [126]। BeAn 58,058 और कोटिया पॉक्सवायरस से प्राप्त वायरस MLKL प्रोटीन ने RIPK3 को अलग करके कोशिकाओं में MLKL और नेक्रोप्टोसिस की सक्रियता को अवरुद्ध कर दिया। वीएसीवी, या संपूर्ण पॉक्सवायरस का अध्ययन, नेक्रोप्टोसिस के अवरोधकों की जांच में बहुत महत्वपूर्ण है।

4.4. हीट स्ट्रेस हीट स्ट्रोक में Z-NA-स्वतंत्र तंत्र के माध्यम से ZBP1 को सक्रिय करता है

हीट स्ट्रोक उच्च शरीर के तापमान और चयापचय संबंधी विकारों से जुड़ी एक बीमारी है जो मुख्य रूप से गर्मी के तनाव के कारण होती है [127]। गंभीर मामलों में, प्रणालीगत सूजन संबंधी प्रतिक्रियाएं और कई अंगों की विफलता हो सकती है, जिसके परिणामस्वरूप मृत्यु हो सकती है। यहां, हम विशेष रूप से इस बीमारी में ZBP1 की भूमिका पर चर्चा करते हैं क्योंकि 2022 में नवीनतम संबंधित अध्ययन [104] ने नेक्रोप्टोसिस के एक अद्वितीय तंत्र की सूचना दी थी। अध्ययन ने पहली बार प्रदर्शित किया कि गर्मी का तनाव चूहों और एल929 कोशिकाओं में एमएलकेएल और कैस्पेज़ के आश्रित सक्रियण RIPK {4}} के माध्यम से कोशिका मृत्यु के साथ-साथ अन्य सूजन प्रतिक्रियाओं को प्रेरित करता है, जिसके परिणामस्वरूप हीट स्ट्रोक की रोग संबंधी अभिव्यक्तियाँ होती हैं। ZBP{7}}दोषपूर्ण कोशिकाओं में, लेकिन अन्य RIPK3 इंटरैक्टिंग प्रोटीन की कमी नहीं होने पर, गर्मी के तनाव से प्रेरित सभी प्रकार की कोशिका मृत्यु से जुड़े संकेत गायब हो गए, जैसे कि RIPK3 और MLKL का फॉस्फोराइलेशन, जो सामान्य कोशिकाओं में गर्मी के तनाव से अलग था। . इस प्रकार, ZBP1 गर्मी के तनाव में RIPK3-मध्यस्थता वाली कोशिका मृत्यु से जुड़ा एक प्रमुख अणु है। मानव HT-29 सेल लाइनों में RIPK3 और RIPK1 को व्यक्त किया गया है, लेकिन ZBP1 को नहीं, गर्मी के तनाव ने कोशिका मृत्यु को प्रेरित नहीं किया। हालाँकि, बहिर्जात मानव ZBP1 के अनुप्रयोग ने गर्मी तनाव-प्रेरित कोशिका मृत्यु के प्रति इसकी संवेदनशीलता को बढ़ा दिया, जो आगे दर्शाता है कि ZBP1 गर्मी तनाव-प्रेरित कोशिका मृत्यु में महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है। हीट शॉक ट्रांसक्रिप्शन फैक्टर 1 (HSF1), हीट स्ट्रेस में एक नियामक अणु के रूप में, हीट स्ट्रेस में ZBP1 की अभिव्यक्ति को बढ़ावा देने में एक महत्वपूर्ण कारक पाया गया है [128]। विशेष रूप से, ZBP1 अभिव्यक्ति में वृद्धि अकेले कोशिका मृत्यु के लिए पर्याप्त नहीं है। गर्मी के तनाव में, ZBP1 सक्रियण Z-NA-स्वतंत्र तंत्र के माध्यम से हुआ, जो एकत्रीकरण के लिए RHIM डोमेन पर इसकी निर्भरता से संबंधित हो सकता है। यह अध्ययन निस्संदेह ZBP1 की भूमिका के बारे में जानकारी प्रदान करता है। ZBP1 की सक्रियता और कोशिका मृत्यु के प्रेरण के लिए रोगजनकों या अंतर्जात Z-NA का पता लगाने की आवश्यकता नहीं है। निश्चित रूप से, इस अद्वितीय तंत्र को और अधिक अध्ययन की आवश्यकता है। विभिन्न रोगजनक संक्रमणों में, तेज़ बुखार भी एक सामान्य लक्षण है, जिसमें गर्मी का तनाव कोशिका मृत्यु को बढ़ावा देने के लिए ZBP1 को सक्रिय करके रोगजनकों को खत्म कर सकता है। हालाँकि, अत्यधिक गर्मी का तनाव भी शरीर पर प्रतिकूल प्रभाव डालता है।

4.5. अन्य रोग 

ZBP1, कोशिका मृत्यु और सूजन के एक प्रमुख नियामक अणु के रूप में, उपरोक्त बीमारियों के अलावा कई मानव रोगों में भी भूमिका निभाता है। ह्यूमन साइटोमेगालोवायरस (एचसीएमवी) संक्रमण आंत संबंधी बीमारियों का कारण बनता है। ZBP1-प्रेरित IRF3 प्रतिलेखन और IFN- अभिव्यक्ति। ZBP1 की अतिअभिव्यक्ति HCMV प्रतिकृति को रोकती है [105]। धूम्रपान के कारण होने वाली पुरानी वायुमार्ग की सूजन में, ZBP1 ऑक्सीडेटिव तनाव के तहत साइटोप्लाज्म में जारी क्षतिग्रस्त माइटोकॉन्ड्रियल डीएनए (mtDNA) से जुड़कर सूजन उत्पन्न करता है [29]। ZBP1 से संबंधित एक अन्य महत्वपूर्ण मानव रोग कैंसर है। ZBP1 ट्यूमर के विभिन्न चरणों में महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है और एक चिकित्सीय लक्ष्य हो सकता है [129]। ठोस ट्यूमर के विकास के दौरान, कोर क्षेत्र में नेक्रोप्टोसिस हो सकता है, जिसे ट्यूमर नेक्रोप्टोसिस कहा जाता है, जो ट्यूमर मेटास्टेसिस का कारण बन सकता है [130]। एमवीटी-1 स्तन कैंसर मॉडल पर आधारित अध्ययनों से पता चला है कि आरआईपीके1 के बजाय जेडबीपी1, ट्यूमर नेक्रोप्टोसिस में मध्यस्थता करता है [20]। नेक्रोप्टोसिस में ZBP1 और RIPK3 की मजबूत अभिव्यक्ति को अन्य प्रकार के ठोस ट्यूमर में भी सत्यापित किया गया था। इसके अलावा, ट्यूमर नेक्रोप्टोसिस सबसे अधिक ग्लूकोज अभाव (जीडी) के कारण होता है और इसे एमटीडीएनए के माध्यम से मध्यस्थ किया जा सकता है, जो जीडी के विनियमन के तहत तनाव से जारी होता है और जेडबीपी के जेड डोमेन द्वारा पहचाना जाता है। रेडियोथेरेपी की ट्यूमर-रोधी प्रभावकारिता ZBP1-मध्यस्थता परिगलन और ट्यूमर में इंटरफेरॉन जीन (STING) मार्ग के उत्तेजक के बीच संबंध से संबंधित हो सकती है [106]। MC38 माउस कोलन एडेनोकार्सिनोमा सेल लाइन और B16-SEY माउस मेलेनोमा सेल लाइन में ट्यूमर के विकास पर रेडियोथेरेपी के निरोधात्मक प्रभाव सीधे ZBP{23}}मध्यस्थ नेक्रोप्टोसिस सिग्नल के माध्यम से ट्यूमर कोशिकाओं में MLKL की अभिव्यक्ति से संबंधित हैं। पारगमन। इसके अलावा, रेडियोथेरेपी के दौरान, ZBP1-MLKL नेक्रोप्टोसिस साइटोप्लाज्मिक mtDNA को जमा करने वाली ट्यूमर कोशिकाओं में स्टिंग सक्रियण और टाइप I IFN प्रतिक्रिया को बढ़ावा देता है। रेडियोथेरेपी के प्रभाव को बेहतर बनाने के लिए ट्यूमर कोशिकाओं में कैस्पेज़ -8 जीन एब्लेशन के माध्यम से जेडबीपी 1- मध्यस्थता नेक्रोप्टोसिस को बढ़ाया जा सकता है। फिसेटिन एक प्राकृतिक फ्लेवोनोइड है जिसका उपयोग नियमित रूप से कैंसर के विकास को रोकने के लिए किया जाता है। इसने ZBP1-मध्यस्थता नेक्रोप्टोसिस और अन्य तंत्रों [107] के माध्यम से मानव डिम्बग्रंथि कैंसर कोशिका रेखाओं की मृत्यु को बढ़ावा दिया। हालाँकि, फिसेटिन-प्रेरित कोशिका मृत्यु के तंत्र और इसके अनुप्रयोग के लिए आगे की जांच की आवश्यकता है। ZBP1-मध्यस्थ कोशिका मृत्यु और अन्य इंट्रासेल्युलर सिग्नल मार्ग न्यूरोडीजेनेरेटिव रोगों, विभिन्न प्रकार की सूजन, फंगल, बैक्टीरिया और टी. गोंड II संक्रमण और अन्य विकृति में भी होते हैं। सभी प्रकार की बीमारियाँ नेक्रोप्टोसिस से संबंधित हैं, जो विभिन्न विकृति विज्ञान में इसके तंत्र की पहचान करने की आवश्यकता का सुझाव देती हैं।

5. ZBP1 विनियमन और संभावनाएँ

ZBP1 विनियमन के दौरान, हाल के अध्ययनों ने कई महत्वपूर्ण अणुओं की पहचान की है जो विभिन्न पहलुओं में ZBP1 के कार्य को प्रभावित कर सकते हैं। प्रतिलेखन स्तर पर, IRF1 और HSF1 ZBP1 को विनियमित करते हैं और इस प्रकार ZBP1 की अभिव्यक्ति को बढ़ावा देते हैं। TRF3-Thr-AGT ZBP1 घटाता है। IRF1 प्रतिलेखन कारकों के IRF परिवार का एक सदस्य है और इसे सबसे पहले IFN और IFN-उत्तेजित जीन (ISG) के प्रतिलेखन उत्प्रेरक के रूप में पहचाना गया था [131]। IAV से संक्रमित IRF1 की कमी वाली कोशिकाओं में, ZBP1 के अभिव्यक्ति स्तर को कम कर दिया गया था, जिसकी पुष्टि विभिन्न कोशिकाओं और विभिन्न उत्तेजना स्थितियों के तहत भी की गई थी [109]। ZBP1 पर HSF1 का नियामक प्रभाव वही है जो पहले वर्णित है [104]। ZBP1 के प्रमोटर क्षेत्र में एक HSF1 बाइंडिंग साइट थी, और इस साइट या HSF1 के विलोपन ने गर्मी तनाव से प्रेरित ZBP1 अभिव्यक्ति में वृद्धि को रोक दिया। अंतर्जात स्थानांतरण आरएनए (टीआरएनए) एक प्रकार का गैर-कोडिंग आरएनए है, और इसका व्युत्पन्न छोटा आरएनए (टीएसआरएनए) कई बीमारियों से संबंधित है [132,133]। उनसे जांच की गई टीआरएफ 3-थ्र-एजीटी तीव्र अग्नाशयशोथ (एपी) के विकास से निकटता से संबंधित साबित हुई थी। जैव सूचना विज्ञान का अनुमान है कि TRF3-Thr-AGT ZBP1 के 30 अअनुवादित क्षेत्रों (30 UTR) से जुड़ सकता है। प्रयोग ने यह भी साबित कर दिया कि एपी मॉडल में कोशिका मृत्यु पर टीआरएफ 3- थ्र-एजीटी ओवरएक्प्रेशन के निषेध को ZBP1 [134] को अपग्रेड करके समाप्त किया जा सकता है। यह सुझाव देता है कि tRF3-Thr-AGT ZBP1/NLRP3 मार्ग को निष्क्रिय करके कोशिका मृत्यु और सूजन को रोकता है। कैस्पासे-6, TRIM34, पाइरिन, AIM2, और ABT-737 ZBP1 और RIPK3 के बीच बढ़ी हुई अंतःक्रिया के माध्यम से कोशिका मृत्यु को बढ़ावा देते हैं। इसके विपरीत, MCMV M45 [135], IE3 [136], VZV ORF20 [137], VACV E3 [24,103,138], हर्पीस सिम्प्लेक्स वायरस टाइप 1(HSV1) ICP6 [139,140], और RIPK1 [21,141,142] ज्यादातर RHIM डोमेन रखते हैं, जो ZBP1 और RIPK3 के साथ संयोजित करें। IAV संक्रमण के तहत, कैस्पेज़ -6 पैनोप्टोसोम के गठन को मजबूत करने के लिए RIPK3 के साथ संयोजन कर सकता है, और कैस्पेज़ के बड़े और छोटे दोनों समुच्चय -6 RIPK3 को ZBP1 [110] से जोड़ने के लिए महत्वपूर्ण हैं। TRIM34 और ZBP1 के बीच का संबंध RIPK3 की ZBP1 भर्ती को बढ़ावा देता है, और TRIM34 अवशेष K17 [111] पर ZBP1 के K{78}}लिंक्ड पॉलीयूबिकिटेशन की मध्यस्थता करता है। एब्सेंट इन मेलेनोमा 2 (एआईएम2) पाइरिन और एचआईएन डोमेन प्रोटीन परिवार का एक सदस्य है, जो एक इन्फ्लेमसोम बनाने के लिए डबल-स्ट्रैंडेड डीएनए को पहचान सकता है। HSV1 और F. novi cida संक्रमण में, AIM2, पाइरिन, और ZBP1 ASC, कैस्पेज़ {{88 }}, कैस्पेज़ {{89 }}, RIPK3, RIPK1 और FADD के साथ मिलकर एक बड़ा मल्टी-प्रोटीन कॉम्प्लेक्स बनाते हैं जिसे AIM2 PANoptosome कहा जाता है, जो पैनोप्टोसिस को संचालित करता है [96]। एबीटी-737 एक बीसीएल-2 समरूपता 3-नकलात्मक औषधि है। मूत्राशय कैंसर कोशिकाओं में, जब ZBP1 या RIPK3 में से किसी एक को नष्ट कर दिया जाता है, तो ABT-737 कोशिका परिगलन उत्पन्न करता है, जो ZBP1 और RIPK3 [143] के बीच परस्पर क्रिया को बढ़ाकर प्राप्त किया जाता है। जो अणु ZBP1 और RIPK3 की परस्पर क्रिया को रोक सकते हैं, वे ज्यादातर वायरस में मौजूद होते हैं और उनमें RHIM डोमेन होते हैं, जो वायरस और मेजबान प्रतिरक्षा रक्षा के सह-विकास का परिणाम हो सकता है [144]। इसके अतिरिक्त, RIPK1, ज्यादातर मामलों में नेक्रोप्टोसिस को प्रेरित करने वाले एक अणु के रूप में, निरोधात्मक भूमिका निभाने के लिए विकास में RIPK3 और अंतर्जात Z-NA-मध्यस्थता वाले नेक्रोप्टोसिस के साथ प्रतिस्पर्धात्मक रूप से संयोजन कर सकता है। कई अणु अप्रत्यक्ष रूप से ZBP1 को भी नियंत्रित करते हैं। PUMA को नेक्रोप्टोसिस द्वारा प्रेरित किया जा सकता है और mtDNA रिलीज को बढ़ावा देकर ZBP1 सनसनी को सक्रिय करता है [145]। नॉनिलफेनॉल (एनपी) ZBP1 प्रमोटर मिथाइलेशन की डिग्री को कम करता है और lncRNA PVT1, EZH2, DNMT1 और ZBP1 प्रमोटर क्षेत्र के बंधन को रोककर ZBP1 अभिव्यक्ति को बढ़ावा देता है [146]। CBL0137 Z-DNA संश्लेषण को बढ़ावा देकर ZBP1-मध्यस्थता परिगलन को सक्रिय करता है। ZBP1 से संबंधित विभिन्न रोगों और पहचाने गए रोगजनकों में अतिरिक्त नियामक अणुओं की खोज भी एक मुख्य अनुसंधान रणनीति है [47]। हालाँकि, ZBP1 को सीधे प्रभावित करने वाले रासायनिक अवरोधक वर्तमान में उपलब्ध नहीं हैं।

6। निष्कर्ष

ZBP1 की जांच करने वाले अध्ययन इसके Z और RHIM डोमेन में उत्पन्न हुए, जो सिग्नल ट्रांसमिशन के दौरान अपस्ट्रीम या डाउनस्ट्रीम में अन्य अणुओं के साथ बातचीत करते हैं। वर्तमान में, अध्ययनों से पता चलता है कि ZBP1, Z-NA को पहचानता है, जो N-टर्मिनल पर इसके दूसरे Z डोमेन द्वारा सीधे मध्यस्थ होता है। इसके अलावा, नेक्रोप्टोसिस सबसे अधिक अध्ययन किया जाने वाला ZBP1-मध्यस्थ मार्ग है। यद्यपि ZBP{{5}मध्यस्थता परिगलन सबसे शास्त्रीय मार्ग नहीं है, ZBP{6}प्रेरित परिगलन RIPK के माध्यम से {{7}MLKL अक्ष विभिन्न प्रकार के मानव रोगों में स्थापित किया गया है, जो दर्शाता है कि ZBP1 एक हो सकता है संभावित चिकित्सीय लक्ष्य. वायरल संक्रमण में ZBP1 की शास्त्रीय भूमिका का विश्लेषण वायरल सेंसर के रूप में इसकी मूल भूमिका से भी संबंधित है। आईएवी अध्ययनों में, डीवीजी द्वारा मध्यस्थता वाले वीआरएनए ने आरएनपी उत्पन्न किया और जेडबीपी1 द्वारा पहचाना गया। इसके अलावा, अंतर्जात न्यूक्लिक एसिड को ZBP1 द्वारा मान्यता दी गई थी। ईआरई से एमटीडीएनए [29] और डीएसआरएनए [38] जेडबीपी{15}}मध्यस्थ प्रतिरक्षा रक्षा तंत्र के माध्यम से विभिन्न प्रकार की पुरानी सूजन का कारण बन सकते हैं। भविष्य में, Z-NA उत्पन्न करने वाले जीनोम अनुक्रम को निर्धारित करने के लिए विभिन्न वायरस संक्रमणों में ZBP1 की भूमिका का पता लगाने की आवश्यकता है। ZBP1 अन्य कोशिका मृत्यु मार्गों, जैसे एपोप्टोसिस, पायरोप्टोसिस और पैनोप्टोसिस में मध्यस्थता करता है, जो पूर्व दो और नेक्रोप्टोसिस को एकीकृत करता है। यह वर्तमान और भविष्य के अनुसंधान का भी केंद्र बिंदु है, जिसमें SARS-CoV-2 संक्रमण और ट्यूमर का नियंत्रण शामिल है। विभिन्न रोगों में ZBP1 के तंत्र का पता लगाना सार्थक है। ZBP1 के विनियमन के संदर्भ में, मौजूदा अध्ययनों से पता चला है कि कई अणु ट्रांसक्रिप्शनल स्तर पर ZBP1 के कार्य, इसके प्रोटीन के साथ इसकी बातचीत और अप्रत्यक्ष रूप से प्रभावित कर सकते हैं। इन क्षेत्रों में अधिक संबंधित अणुओं की खोज जारी रखना और उन अणुओं का पता लगाना बहुत महत्वपूर्ण है जो अन्य तरीकों से ZBP1 की क्रिया को प्रभावित कर सकते हैं। इसके अलावा, ऐसे छोटे आणविक पदार्थों की कमी है जिन्हें इन विट्रो में संश्लेषित किया जा सकता है और वर्तमान में प्रासंगिक क्षेत्रों में ZBP की मध्यस्थता कोशिका मृत्यु समारोह को सीधे प्रभावित कर सकता है, जिसे हम भविष्य में सक्रिय रूप से देखेंगे।

संदर्भ

1. निर्मला, जेजी; लोपस, एम. यूकेरियोट्स में कोशिका मृत्यु तंत्र। सेल बायोल. टॉक्सिकॉल. 2020, 36, 145-164। [क्रॉसरेफ] [पबमेड]

2. केर, जेएफआर; वायली, एएच; करी, एआर एपोप्टोसिस: ऊतक कैनेटीक्स में व्यापक प्रभाव के साथ एक बुनियादी जैविक घटना। ब्र. जे. कैंसर 1972, 26, 239-257। [क्रॉसरेफ] [पबमेड]

3. मज्नो, जी.; जोरिस, आई. एपोप्टोसिस, ऑन्कोसिस, और नेक्रोसिस। कोशिका मृत्यु का एक सिंहावलोकन. पूर्वाह्न। जे. पैथोल. 1995, 146, 3-15. [पबमेड]

4. एल्मोर, एस. एपोप्टोसिस: क्रमादेशित कोशिका मृत्यु की समीक्षा। टॉक्सिकॉल. पैथोल. 2007, 35, 495-516। [क्रॉसरेफ] 5. सेन, एस. क्रमादेशित कोशिका मृत्यु: अवधारणा, तंत्र और नियंत्रण। बायोल. रेव्ह कैम्ब। फिलोस. समाज. 1992, 67, 287-319. [क्रॉसरेफ]

6. अशकेनाज़ी, ए.; फेयरब्रदर, डब्ल्यूजे; लेवरसन, जेडी; सॉअर्स, ए.जे. बुनियादी एपोप्टोसिस खोजों से लेकर उन्नत चयनात्मक बीसीएल-2 पारिवारिक अवरोधकों तक। नेट. रेव. ड्रग डिस्कोव. 2017, 16, 273-284। [क्रॉसरेफ]

7. फैन, टी.-जे.; हान, एल.-एच.; कांग्रेस, आर.-एस.; लिआंग, जे. कैस्पेज़ फ़ैमिली प्रोटीज़ और एपोप्टोसिस। एक्टा बायोचिम. एट बायोफिज़. पाप. 2005, 37, 719-727. [क्रॉसरेफ]

8. फार्बर, ई. क्रमादेशित कोशिका मृत्यु: नेक्रोसिस बनाम एपोप्टोसिस। मॉड. पैथोल. 1994, 7, 605-609।

9. गैलुज़ी, एल.; क्रोमर, जी. नेक्रोप्टोसिस: प्रोग्राम्ड नेक्रोसिस का एक विशेष मार्ग। सेल 2008, 135, 1161-1163। [क्रॉसरेफ]

10. फ्रैंक, डी.; विंस, जेई पायरोप्टोसिस बनाम नेक्रोप्टोसिस: समानताएं, अंतर और क्रॉसस्टॉक। कोशिका मृत्यु में अंतर. 2019, 26, 99-114। [क्रॉसरेफ]

11. मालिरेड्डी, आरकेएस; गुरुंग, पी.; केसवर्धन, एस.; समीर, पी.; बर्टन, ए.; मुम्मारेड्डी, एच.; वोगेल, पी.; पेलेटियर, एस.; बरगुला, एस.; कन्नेगंती, टी.-डी. TAK1 की अनुपस्थिति में जन्मजात प्रतिरक्षा प्राइमिंग RIPK1 काइनेज गतिविधि-स्वतंत्र पाइरोप्टोसिस, एपोप्टोसिस, नेक्रोप्टोसिस और सूजन संबंधी बीमारी को प्रेरित करती है। जे. ऍक्स्प. मेड. 2020, 217, जेम.20191644। [क्रॉसरेफ] [पबमेड]

12. मैकेंज़ी, बी.ए.; दीक्षित, वीएम; पावर, सी. उग्र कोशिका मृत्यु: केंद्रीय तंत्रिका तंत्र में पाइरोप्टोसिस। रुझान तंत्रिका विज्ञान। 2020, 43, 55-73। [क्रॉसरेफ] [पबमेड]

13. शि, जे.; गाओ, डब्ल्यू.; शाओ, एफ. पायरोप्टोसिस: गैसडर्मिन-मध्यस्थता क्रमादेशित नेक्रोटिक कोशिका मृत्यु। रुझान बायोकेम। विज्ञान. 2017, 42, 245-254। [क्रॉसरेफ]

14. फू, वाई.; कोमेला, एन.; टोगनाज़ी, के.; ब्राउन, एलएफ; ड्वोरक, एचएफ; कोचर, ओ. डीएलएम का क्लोनिंग-1, एक नया जीन जो आरएनए डिफरेंशियल डिस्प्ले का उपयोग करके सक्रिय मैक्रोफेज में अप-विनियमित होता है। जीन 1999, 240, 157-163। [क्रॉसरेफ] [पबमेड]

15. श्वार्ट्ज, टी.; बेहल्के, जे.; लोवेनहौप्ट, के.; हेनीमैन, यू.; रिच, ए. डीएलएम की संरचना -1-जेड-डीएनए कॉम्प्लेक्स जेड-डीएनए-बाध्यकारी प्रोटीन के एक संरक्षित परिवार का खुलासा करता है। नेट. संरचना. बायोल. 2001, 8, 761-765। [क्रॉसरेफ]

16. ताकाओका, ए.; वांग, जेड.; चोई, एमके; यानाई, एच.; नेगीशी, एच.; बान, टी.; लू, वाई.; मियागिशी, एम.; कोडामा, टी.; होंडा, के.; और अन्य। डीएआई (डीएलएम-1/जेडबीपी1) एक साइटोसोलिक डीएनए सेंसर और जन्मजात प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया का एक उत्प्रेरक है। प्रकृति 2007, 448, 501-505। [क्रॉसरेफ] [पबमेड]

17. यार, एसएम; कार्की, आर.; कन्नेगंती, टी.-डी. संक्रामक रोगों में पाइरोप्टोसिस, सूजन संबंधी कैस्पैसेस और इन्फ़्लामासोम के आणविक तंत्र और कार्य। इम्यूनोल. रेव. 2017, 277, 61-75. [क्रॉसरेफ]

18. अप्टन, जेडब्ल्यू; कैसर, डब्ल्यूजे; मोकार्स्की, ईएस डीएआई/जेडबीपी1/डीएलएम-1 म्यूरिन साइटोमेगालोवायरस वीआईआरए द्वारा लक्षित वायरस-प्रेरित प्रोग्राम्ड नेक्रोसिस को मध्यस्थ करने के लिए आरआईपी3 के साथ कॉम्प्लेक्स। सेल होस्ट माइक्रोब 2012, 11, 290-297। [क्रॉसरेफ]

19. कार्की, आर.; ली, एस.; मॉल, आर.; पांडियन, एन.; वांग, वाई.; शर्मा, बीआर; मालिरेड्डी, आरएस; यांग, डी.; ट्रिफ़कोविक, एस.; स्टील, जेए; और अन्य। ZBP1-आश्रित सूजन कोशिका मृत्यु, एपोप्टोसिस और साइटोकिन तूफान कोरोनोवायरस संक्रमण के दौरान IFN चिकित्सीय प्रभावकारिता को बाधित करते हैं। विज्ञान. इम्यूनोल. 2022, 7, ईएबीओ6294। [क्रॉसरेफ]

20. बैक, जेवाई; लियू, जेड.; जिओ, डी.; क्वोन, एच.-जे.; यान, जे.; कदीगामुवा, सी.; चोए, एम.; लेक, आर.; क्रुहलक, एम.; टंडन, एम.; और अन्य। ZBP1 नहीं बल्कि RIPK1 स्तन कैंसर में ट्यूमर नेक्रोप्टोसिस की मध्यस्थता करता है। नेट. कम्यून. 2021, 12, 2666। [क्रॉसरेफ]

21. डेवोस, एम.; तांगे, जी.; गिल्बर्ट, बी.; डिएरिक, ई.; वेर्हिरस्ट्रेटेन, एम.; नेमेगीर, जे.; डी रेउवर, आर.; लेफ़ेब्रे, एस.; डी मुनक, जे.; रेह्विंकेल, जे.; और अन्य। ZBP1 द्वारा अंतर्जात न्यूक्लिक एसिड का संवेदन केराटिनोसाइट नेक्रोप्टोसिस और त्वचा की सूजन को प्रेरित करता है। जे. ऍक्स्प. मेड. 2020, 217, e20191913। [क्रॉसरेफ] [पबमेड]

22. जिन, क्यू.; ली, टी.; वह, एक्स.; जिया, एच.; चेन, जी.; ज़ेंग, एस.; फैंग, वाई.; जिंग, जेड.; यांग, एक्स। आणविक संरचनात्मक विशेषताएं और इंटरफेरॉन-नियामक कारकों के माउस डीएनए-डी पेंडेंट एक्टिवेटर के कार्य। शी बाओ यू फेन ज़ी मियां यी ज़ू ज़ा ज़ी 2015, 31, 1606-1610। [पबमेड]

23. केसवर्धन, एस.; मालिरेड्डी, आरकेएस; बर्टन, एआर; पोर्टर, एसएन; वोगेल, पी.; प्रुएट-मिलर, एसएम; कन्नेगंती, टी.-डी. ZBP1 का Z 2 डोमेन एक आणविक स्विच है जो विकास के दौरान इन्फ्लूएंजा-प्रेरित पैनोप्टोसिस और प्रसवकालीन घातकता को नियंत्रित करता है। जे. बायोल. रसायन. 2020, 295, 8325-8330। [क्रॉसरेफ] [पबमेड]

24. कोहलर, एच.; कॉट्समायर, एस.; लैंगलैंड, जे.; किब्लर, केवी; कल्मन, डी.; अप्टन, जेडब्ल्यू; मोकार्स्की, ईएस; जैकब्स, बीएल वैक्सीनिया वायरस जन्मजात प्रतिरक्षा चोरी प्रोटीन, ई 3 के जेड-डीएनए बाइंडिंग डोमेन द्वारा डीएआई निर्भर नेक्रोप्टोसिस का निषेध। प्रोक. नेटल. अकाद. विज्ञान. यूएसए 2017, 114, 11506-11511। [क्रॉसरेफ] [पबमेड]

25. कार्की, आर.; सुंदरम, बी.; शर्मा, बीआर; ली, एस.; मालिरेड्डी, आरकेएस; गुयेन, एलएन; क्रिस्टजेन, एस.; झेंग, एम.; वांग, वाई.; समीर, पी.; और अन्य। ADAR1 ट्यूमरजेनिसिस को बढ़ावा देने के लिए ZBP1-मध्यस्थ प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया और पैनोप्टोसिस को प्रतिबंधित करता है। सेल प्रतिनिधि 2021, 37, 109858। [क्रॉसरेफ] [पबमेड]

26. कुरियाकोस, टी.; यार, एसएम; सुब्बाराव मालिरेड्डी, आरके; कार्की, आर.; केसवर्धन, एस.; स्थान, डीई; नील, जी.; वोगेल, पी.; कन्नेगंती, टी.-डी. ZBP1/DAI इन्फ्लूएंजा वायरस का एक जन्मजात सेंसर है जो NLRP3 इन्फ्लेमसोम और प्रोग्राम्ड सेल डेथ पाथवे को ट्रिगर करता है। विज्ञान. इम्यूनोल. 2016, 1, aag2045. [क्रॉसरेफ] [पबमेड]

27. इनग्राम, जेपी; थापा, आरजे; फिशर, ए.; टुम्मर्स, बी.; झांग, टी.; यिन, सी.; रोड्रिग्ज, डीए; गुओ, एच.; लेन, आर.; विलियम्स, आर.; और अन्य। ZBP1/DAI RIPK1 की अनुपस्थिति में IFNs द्वारा प्रेरित मध्यस्थता कोशिका मृत्यु को प्रेरित करता है। जे. इम्यूनोल. 2019, 203, 1348-1355। [क्रॉसरेफ]

28. फाम, सीएल; शनमुगम, एन.; अजीब, एम.; ओ'कैरोल, ए.; ब्राउन, जेडब्ल्यू; सिरेकी, ई.; गैम्बिन, वाई.; स्टीन, एम.; सुंडे, एम. वायरल एम45 और नेक्रोप्टोसिस से जुड़े प्रोटीन हेटेरोमेरिक अमाइलॉइड असेंबली बनाते हैं। ईएमबीओ प्रतिनिधि 2019, 20, ई46518। [क्रॉसरेफ]

29. स्ज़ेस्नी, बी.; मार्शेट्टी, एम.; अहमद, ए.; मोंटालबानो, एम.; ब्रुन्यान्स्ज़की, ए.; बिब्ली, एस.-आई.; पापापेट्रोपोलोस, ए.; स्जाबो, सी. माइटोकॉन्ड्रियल डीएनए क्षति और उसके बाद जेड-डीएनए बाइंडिंग प्रोटीन 1 का सक्रियण ऑक्सीडेटिव तनाव को उपकला कोशिकाओं में सूजन से जोड़ता है। विज्ञान. प्रतिनिधि 2018, 8, 914। [क्रॉसरेफ]

30. पोन्नुसामी, के.; तज़ियोनी, एमएम; बेगम, एम.; रॉबिन्सन, एमई; कैपुटो, वी.एस.; कात्सरोउ, ए.; ट्रासनिडिस, एन.; जिओ, एक्स.; कोस्टोपोलोस, IV; इस्कंदर, डी.; और अन्य। जन्मजात सेंसर ZBP1-IRF3 अक्ष मल्टीपल मायलोमा में कोशिका प्रसार को नियंत्रित करता है। हेमेटोलोगिका 2021, 107, 721-732। [क्रॉसरेफ]

31. ताकाओका, ए.; शिनोहारा, एस. जन्मजात प्रतिरक्षा प्रणाली में डीएनए सेंसर। उइरुसु 2008, 58, 37-46। [क्रॉसरेफ] [पबमेड]

32. हाओ, वाई.; यांग, बी.; यांग, जे.; शि, एक्स.; यांग, एक्स.; झांग, डी.; झाओ, डी.; यान, डब्ल्यू.; चेन, एल.; झेंग, एच.; और अन्य। ZBP1: मेजबान प्रतिरक्षा में एक शक्तिशाली जन्मजात प्रतिरक्षा सेंसर और दोधारी तलवार। इंट. जे. मोल. विज्ञान. 2022, 23, 10224। [क्रॉसरेफ] [पबमेड]

33. थापा, आरजे; इनग्राम, जेपी; रागन, केबी; नोगुसा, एस.; बॉयड, डीएफ; बेनिटेज़, एए; श्रीधरन, एच.; कोसॉफ़, आर.; शुबीना, एम.; लैंडस्टीनर, वीजे; और अन्य। डीएआई इन्फ्लुएंजा ए वायरस जीनोमिक आरएनए को सेंस करता है और आरआईपीके को सक्रिय करता है 3-आश्रित कोशिका मृत्यु। सेल होस्ट माइक्रोब 2016, 20, 674-681। [क्रॉसरेफ] [पबमेड]

34. कैसर, डब्ल्यूजे; अप्टन, जेडब्ल्यू; मोकार्स्की, ईएस रिसेप्टर-इंटरैक्टिंग प्रोटीन होमोटाइपिक इंटरेक्शन मोटिफ-डिपेंडेंट कंट्रोल ऑफ एनएफ-κबी एक्टिवेशन वाया आईएफएन रेगुलेटरी फैक्टर्स1 के डीएनए-डिपेंडेंट एक्टिवेटर1। जे. इम्यूनोल. 2008, 181, 6427-6434। [क्रॉसरेफ] [पबमेड]

35. केसवर्धन, एस.; कुरियाकोस, टी.; गाइ, सीएस; समीर, पी.; मालिरेड्डी, आरकेएस; मिश्रा, ए.; कन्नेगंती, टी.-डी. ZBP1/DAI सर्वव्यापकता और इन्फ्लूएंजा vRNPs का संवेदन क्रमादेशित कोशिका मृत्यु को सक्रिय करता है। जे. ऍक्स्प. मेड. 2017, 214, 2217-2229। [क्रॉसरेफ] [पबमेड]

36. मोमोटा, एम.; लेलियट, पी.; कुबो, ए.; कुसाकाबे, टी.; कोबियामा, के.; कुरोदा, ई.; इमाई, वाई.; अकीरा, एस.; कोबन, सी.; इशी, केजे जेडबीपी1 इनफ्लेमसोम-स्वतंत्र आईएल -1 और न्यूट्रोफिल सूजन को नियंत्रित करता है जो एंटी-इन्फ्लूएंजा वायरस प्रतिरक्षा में दोहरी भूमिका निभाता है। इंट. इम्यूनोल. 2019, 32, 203-212। [क्रॉसरेफ] [पबमेड]

37. झांग, टी.; यिन, सी.; बॉयड, डीएफ; क्वाराटो, जी.; इनग्राम, जेपी; शुबीना, एम.; रागन, केबी; इशिज़ुका, टी.; क्रॉफर्ड, जे.सी.; टुम्मर्स, बी.; और अन्य। इन्फ्लुएंजा वायरस Z-RNAs ZBP को प्रेरित करता है 1-मध्यस्थता परिगलन। सेल 2020, 180, 1115–1129.e13. [क्रॉसरेफ]

38. जिओ, एच.; वाचस्मथ, एल.; कुमारी, एस.; श्वार्ज़र, आर.; लिन, जे.; एरेन, आरओ; फिशर, ए.; लेन, आर.; यंग, जीआर; कैसिओटिस, जी.; और अन्य। Z-न्यूक्लिक-एसिड सेंसिंग ZBP1-आश्रित नेक्रोप्टोसिस और सूजन को ट्रिगर करता है। प्रकृति 2020, 580, 391-395। [क्रॉसरेफ]

39. पिटमैन, केजे; सर्वेंटिस, पीडब्लू; नॉल, एलजे जेड-डीएनए बाइंडिंग प्रोटीन टोक्सोप्लाज्मा गोंड II संक्रमण के मेजबान नियंत्रण में मध्यस्थता करता है। संक्रमित. प्रतिरक्षित। 2016, 84, 3063-3070। [क्रॉसरेफ]

40. सर्वेंट्स, पीडब्लू; जेनोवा, बीएमडी; फ्लोर्स, बीजेई; नॉल, एलजे RIPK3 मौखिक टोक्सोप्लाज्मा गोंडी संक्रमण के प्रति मेजबान प्रतिरोध की सुविधा प्रदान करता है। संक्रमित. प्रतिरक्षित। 2021, 89, ई00021-21। [क्रॉसरेफ]

41. बानोथ, बी.; तुलाधर, एस.; कार्की, आर.; शर्मा, बीआर; ब्रियार्ड, बी.; केसवर्धन, एस.; बर्टन, ए.; कन्नेगंती, टी.-डी. ZBP1 कवक-प्रेरित इन्फ्लेमसोम सक्रियण और पायरोप्टोसिस, एपोप्टोसिस और नेक्रोप्टोसिस (पैनोप्टोसिस) को बढ़ावा देता है। जे. बायोल. रसायन. 2020, 295, 18276-18283। [क्रॉसरेफ]

42. मुएन्डेलिन, हाय; कोनोली, डब्ल्यूएम; मगरी, ज़ेड.; स्मिरनोवा, आई.; इलूखा, वी.; गौतम, ए.; डिगटेरेव, ए.; पोलटोरक, ए. ZBP1 RIPK1 के साथ RHIM-मध्यस्थता इंटरैक्शन के माध्यम से LPS-प्रेरित कोशिका मृत्यु और IL -1 रिलीज़ को बढ़ावा देता है। नेट. कम्यून. 2021, 12, 86। [क्रॉसरेफ] [पबमेड]

43. शुबीना, एम.; टुम्मर्स, बी.; बॉयड, डीएफ; झांग, टी.; यिन, सी.; गौतम, ए.; गुओ, एक्स.-जेडजे; रोड्रिग्ज, डीए; कैसर, डब्ल्यूजे; वोगेल, पी.; और अन्य। नेक्रोप्टोसिस इन्फ्लूएंजा ए वायरस को एक अकेले कोशिका मृत्यु तंत्र के रूप में प्रतिबंधित करता है। जे. ऍक्स्प. मेड. 2020, 217, e20191259। [क्रॉसरेफ] [पबमेड]

44. मेलफ़ैट, जे.; लिवरपूल, एल.; ब्रिजमैन, ए.; रागन, केबी; अप्टन, जेडब्ल्यू; रेहविंकेल, जे. ZBP1/DAI द्वारा वायरल और अंतर्जात आरएनए की सेंसिंग नेक्रोप्टोसिस को प्रेरित करती है। ईएमबीओ जे. 2017, 36, 2529-2543। [क्रॉसरेफ] [पबमेड]

45. श्वार्ज़र, आर.; जिओ, एच.; वाचस्मथ, एल.; ट्रेश, ए.; पस्पाराकिस, एम. एफएडीडी और कैस्पेज़ -8 एमएलकेएल- और जीएसडीएमडी-मध्यस्थता से आंतों की उपकला कोशिकाओं की मृत्यु को नियंत्रित करके आंत होमियोस्टैसिस और सूजन को नियंत्रित करते हैं। प्रतिरक्षा 2020, 52, 978–993.e6. [क्रॉसरेफ]

46. ​​हर्बर्ट, ए. मानव रोग में जेड-डीएनए और जेड-आरएनए। कम्यून. बायोल. 2019, 2, 7. [क्रॉसरेफ] [पबमेड]

47. झांग, टी.; यिन, सी.; फेडोरोव, ए.; क़ियाओ, एल.; बाओ, एच.; बेकनाज़रोव, एन.; वांग, एस.; गौतम, ए.; विलियम्स, आरएम; क्रॉफर्ड, जे.सी.; और अन्य। ADAR1 ZBP संचालित नेक्रोप्टोसिस के कैंसर प्रतिरक्षा-चिकित्सीय वादे को छुपाता है। प्रकृति 2022, 606, 594-602। [क्रॉसरेफ] [पबमेड]

48. एनजी, एसके; वीसबैक, आर.; रॉनसन, जीई; स्कैडेन, एडीजे प्रोटीन जिनमें एक कार्यात्मक जेड-डीएनए-बाध्यकारी डोमेन होता है, साइटोप्लाज्मिक तनाव ग्रैन्यूल को स्थानीयकृत करता है। न्यूक्लिक एसिड रेस. 2013, 41, 9786-9799। [क्रॉसरेफ]

49. जिओ, एच.; वाचस्मथ, एल.; वुल्फ, एस.; लोहमैन, जे.; नागाटा, एम.; काया, जीजी; ओइकोनोमौ, एन.; कोंडिलिस, वी.; रोग, एम.; डाइबोल्ड, एम.; और अन्य। ADAR1 ZBP1 द्वारा घातक प्रकार I इंटरफेरॉन प्रेरण को रोकता है। प्रकृति 2022, 607, 776-783। [क्रॉसरेफ]

50. हबर्ड, एनडब्ल्यू; एम्स, जेएम; मौरानो, एम.; चू, एलएच; सोमफ्लेथ, केवाई; गोखले, एनएस; वर्नर, एम.; स्नाइडर, जेएम; लिचाउको, के.; सावन, आर.; और अन्य। ADAR1 उत्परिवर्तन ZBP1-आश्रित इम्युनोपैथोलॉजी का कारण बनता है। प्रकृति 2022, 607, 769-775। [क्रॉसरेफ]

51. डी रेउवर, आर.; वेर्डोनक, एस.; डिएरिक, ई.; नेमेगीर, जे.; हेसमैन, ई.; अहमद, एस.; जान्स, एम.; ब्लैंके, जी.; वैन नीउवरबर्ग, एफ.; बोत्ज़की, ए.; और अन्य। ADAR1 स्वतःस्फूर्त ZBP1 सक्रियण को दबाकर स्व-सूजन को रोकता है। प्रकृति 2022, 607, 784-789। [क्रॉसरेफ] [पबमेड]

52. यांग, डी.; लियांग, वाई.; झाओ, एस.; डिंग, वाई.; ज़ुआंग, क्यू.; शि, क्यू.; ऐ, टी.; वू, एस.-क्यू.; हान, जे. ZBP1 इंटरफेरॉन-प्रेरित नेक्रोप्टोसिस की मध्यस्थता करता है। कक्ष। मोल. इम्यूनोल. 2020, 17, 356-368। [क्रॉसरेफ] [पबमेड]

53. गोल्डस्टीन, पी.; क्रोमर, जी. नेक्रोसिस द्वारा कोशिका मृत्यु: एक आणविक परिभाषा की ओर। रुझान बायोकेम। विज्ञान. 2007, 32, 37-43. [क्रॉसरेफ]

54. मैक्कल, के. नेक्रोसिस का आनुवंशिक नियंत्रण-एक अन्य प्रकार की क्रमादेशित कोशिका मृत्यु। कर्र. राय. सेल बायोल. 2010, 22, 882-888। [क्रॉसरेफ]

55. वंदेनाबीले, पी.; गैलुज़ी, एल.; वांडेन बर्घे, टी.; क्रोमर, जी. नेक्रोप्टोसिस के आणविक तंत्र: एक क्रमबद्ध सेलुलर विस्फोट। नेट. आदरणीय मोल. सेल बायोल. 2010, 11, 700-714। [क्रॉसरेफ] [पबमेड]

56. ली, एल.; टोंग, ए.; झांग, क्यू.; वेई, वाई.; वेई, एक्स। एमएलकेएल-आश्रित और एमएलकेएल-स्वतंत्र परिगलन के आणविक तंत्र। जे. मोल. सेल बायोल. 2020, 13, 3-14। [क्रॉसरेफ]

57. कुंग, जी.; कॉन्स्टेंटिनिडिस, के.; किट्सिस, आरएन प्रोग्राम्ड नेक्रोसिस, एपोप्टोसिस नहीं, हृदय में। सर्किल. रेस. 2011, 108, 1017-1036। [क्रॉसरेफ]

58. सन, एल.; वांग, एक्स. एक नई तरह की कोशिका आत्महत्या: क्रमादेशित परिगलन के तंत्र और कार्य। रुझान बायोकेम। विज्ञान. 2014, 39, 587-593। [क्रॉसरेफ]

59. झांग, क्यू.; वान, एक्स.-एक्स.; हू, एक्स.-एम.; झाओ, डब्ल्यू.-जे.; प्रतिबंध, एक्स.-एक्स.; हुआंग, वाई.-एक्स.; यान, डब्ल्यू.-टी.; जिओंग, के. स्टेम सेल थेरेपी में सुधार के लिए प्रोग्राम्ड सेल डेथ को लक्षित करना: मधुमेह और मधुमेह से संबंधित बीमारियों के इलाज के लिए निहितार्थ। सामने। सेल देव. बायोल. 2021, 9, 809656। [क्रॉसरेफ]

60. हू, एक्स.-एम.; ली, जेड-एक्स.; लिन, आर.-एच.; शान, जे.-क्यू.; यू, क्यू.-डब्ल्यू.; वांग, आर.-एक्स.; लियाओ, एल.-एस.; यान, डब्ल्यू.-टी.; वांग, जेड.; शांग, एल.; और अन्य। विनियमित कोशिका मृत्यु जांच के लिए दिशानिर्देश: एक व्यवस्थित सारांश, एक श्रेणीबद्ध तुलना, एक संभावना। सामने। सेल देव. बायोल. 2021, 9, 634690। [क्रॉसरेफ]

61. यांग, वाई.-डी.; ली, जेड-एक्स.; हू, एक्स.-एम.; वान, एच.; झांग, क्यू.; जिओ, आर.; जिओंग, के. माइटोफैगी और एपोप्टोसिस/नेक्रोप्टोसिस के बीच क्रॉसस्टॉक में अंतर्दृष्टि: इस्केमिक स्ट्रोक में तंत्र और नैदानिक ​​​​अनुप्रयोग। कर्र. मेड. विज्ञान. 2022, 42, 237-248। [क्रॉसरेफ] [पबमेड]

62. लियू, एस.-एम.; लियाओ, एल.-एस.; हुआंग, जे.-एफ.; वांग, एस.-सी. प्रायोगिक ग्लूकोमा में रेटिनल न्यूरॉन-रेगुलेटेड नेक्रोसिस में CAST-Drp1 पाथवे की भूमिका। कर्र. मेड. विज्ञान. 2022. [क्रॉसरेफ] [पबमेड]

63. डू, एक्स.-के.; जीई, डब्ल्यू.-वाई.; जिंग, आर.; पैन, एल.-एच. फुफ्फुसीय मैक्रोफेज में नेक्रोप्टोसिस ZBP -1 को सक्रिय करके लिपोपॉलीसेकेराइड-प्रेरित फेफड़ों की सूजन की चोट की मध्यस्थता करता है। इंट. इम्यूनोफार्माकोल। 2019, 77, 105944। [क्रॉसरेफ] [पबमेड]

64. मर्फी, जेएम; कज़ाबोटर, पीई; हिल्डेब्रांड, जेएम; ल्यूसेट, आईएस; झांग, जे.-जी.; अल्वारेज़-डियाज़, एस.; लुईस, आर.; लालाउई, एन.; मेटकाफ़, डी.; वेब, एआई; और अन्य। स्यूडोकाइनेज एमएलकेएल एक आणविक स्विच तंत्र के माध्यम से नेक्रोप्टोसिस की मध्यस्थता करता है। प्रतिरक्षा 2013, 39, 443-453। [क्रॉसरेफ]

65. लियाओ, एल.-एस.; लू, एस.; यान, डब्ल्यू.-टी.; वांग, एस.-सी.; गुओ, एल.-एम.; यांग, वाई.-डी.; हुआंग, के.; हू, एक्स.-एम.; झांग, क्यू.; यान, जे.; और अन्य। रैट स्ट्राइटल न्यूरॉन्स में मेथमफेटामाइन/हाइपरथर्मिया-प्रेरित नेक्रोप्टोसिस में एचएसपी90 की भूमिका। सामने। फार्माकोल. 2021, 12, 716394। [क्रॉसरेफ]

66. हू, एक्सएम; झांग, क्यू.; झोउ, आरएक्स; वू, वाईएल; ली, जेडएक्स; झांग, डीवाई; यांग, वाईसी; यांग, आरएच; हू, वाईजे; ज़िओंग, के. स्टेम सेल-आधारित थेरेपी में क्रमादेशित कोशिका मृत्यु: तंत्र और नैदानिक ​​​​अनुप्रयोग। विश्व जे. स्टेम सेल 2021, 13, 386-415। [क्रॉसरेफ]

67. यान, डब्ल्यू.-टी.; लू, एस.; यांग, वाई.-डी.; निंग, डब्ल्यू.-वाई.; कै, वाई.; हू, एक्स.-एम.; झांग, क्यू.; जिओंग, के. तंत्रिका विज्ञान के क्षेत्र में नेक्रोप्टोसिस के लिए अनुसंधान के रुझान, हॉट स्पॉट और संभावनाएं। न्यूरल रीजेन. रेस. 2021, 16, 1628-1637।

68. यामाशिता, एम.; पासेगुए, ई. टीएनएफ- हेमेटोपोएटिक स्टेम सेल सर्वाइवल और माइलॉयड पुनर्जनन का समन्वय करता है। सेल स्टेम सेल 2019, 25, 357–372.e7। [क्रॉसरेफ]

69. कार्की, आर.; शर्मा, बीआर; तुलाधर, एस.; विलियम्स, ईपी; ज़ाल्दुओंडो, एल.; समीर, पी.; झेंग, एम.; सुंदरम, बी.; बानोथ, बी.; मालिरेड्डी, आरकेएस; और अन्य। TNF- और IFN का सहक्रियावाद- SARS-CoV में सूजन संबंधी कोशिका मृत्यु, ऊतक क्षति और मृत्यु दर को ट्रिगर करता है -2 संक्रमण और साइटोकाइन शॉक सिंड्रोम। सेल 2021, 184, 149-168.ई17। [क्रॉसरेफ]

70. चेन, ए.-क्यू.; फैंग, जेड.; चेन, एक्स.-एल.; यांग, एस.; झोउ, वाई.-एफ.; माओ, एल.; ज़िया, वाई.-पी.; जिन, एच.-जे.; ली, वाई.-एन.; आप, एम.-एफ.; और अन्य। माइक्रोग्लिया-व्युत्पन्न टीएनएफ- इस्केमिक स्ट्रोक के बाद रक्त-मस्तिष्क-अवरोध व्यवधान को बढ़ाते हुए एंडोथेलियल नेक्रोप्टोसिस की मध्यस्थता करता है। कोशिका मृत्यु डिस. 2019, 10, 487. [क्रॉसरेफ]

71. बोनट, एमसी; प्रीक्सचैट, डी.; वेल्ज़, पी.-एस.; वैन लू, जी.; एर्मोलाएवा, एमए; बलोच, डब्ल्यू.; हासे, मैं.; पस्पारकिस, एम. एडेप्टर प्रोटीन एफएडीडी विवो में नेक्रोप्टोसिस से एपिडर्मल केराटिनोसाइट्स की रक्षा करता है और त्वचा की सूजन को रोकता है। प्रतिरक्षा 2011, 35, 572-582। [क्रॉसरेफ] [पबमेड]

72. गुंथर, सी.; मार्टिनी, ई.; विटकोफ, एन.; अमन, के.; वीगमैन, बी.; न्यूमैन, एच.; वाल्डनर, एमजे; हेड्रिक, एसएम; टेन्ज़र, एस.; न्यूरथ, एमएफ; और अन्य। कैस्पेज़ -8 टीएनएफ - - प्रेरित एपिथेलियल नेक्रोप्टोसिस और टर्मिनल इलिटिस को नियंत्रित करता है। प्रकृति 2011, 477, 335-339। [क्रॉसरेफ] [पबमेड]

73. न्यूटन, के.; विकलिफ़, केई; डग्गर, डीएल; माल्ट्ज़मैन, ए.; रूज़-गिरमा, एम.; दोहसे, एम.; कोम वुवेस, एल.; वेबस्टर, जेडी; दीक्षित, वीएम कैस्पेज़ द्वारा RIPK1 का क्लीवेज -8 एपोप्टोसिस और नेक्रोप्टोसिस को सीमित करने के लिए महत्वपूर्ण है। प्रकृति 2019, 574, 428-431। [क्रॉसरेफ] [पबमेड]

74. मर्कवोवा, ज़ेड.; पोर्टेसोवा, एम.; स्लैनिनोवा, आई. एफएडीडी और कैस्पैसेस का नुकसान कैंसर रोधी दवाओं के प्रति टी-सेल ल्यूकेमिया जर्कैट कोशिकाओं की प्रतिक्रिया को प्रभावित करता है। इंट. जे. मोल. विज्ञान. 2021, 22, 2702। [क्रॉसरेफ] [पबमेड]

75. अल-लम्की, आरएस; लू, डब्ल्यू.; मनालो, पी.; वांग, जे.; वॉरेन, एवाई; टोलकोवस्की, एएम; पोबर, जेएस; ब्रैडली, जेआर रीनल क्लियर सेल कार्सिनोमा में ट्यूबलर एपिथेलियल कोशिकाएं उच्च RIPK1/3 व्यक्त करती हैं और टीएनएफ रिसेप्टर प्रेरित नेक्रोप्टोसिस के प्रति बढ़ी हुई संवेदनशीलता दिखाती हैं। कोशिका मृत्यु डिस. 2016, 7, ई2287। [क्रॉसरेफ] [पबमेड]

76. रोड्रिग्ज, डीए; वेनलिच, आर.; ब्राउन, एस.; गाइ, सी.; फिट्ज़गेराल्ड, पी.; डिलन, सीपी; ओबर्स्ट, ए.; क्वाराटो, जी.; लो, जे.; क्रिप्स, जेजी; और अन्य। नेक्रोप्टोसिस के दौरान एमएलकेएल के सक्रियण लूप की मध्यस्थता वाले फॉस्फोराइलेशन के लिए आरआईपीके का लक्षण वर्णन। कोशिका मृत्यु में अंतर. 2016, 23, 76-88। [क्रॉसरेफ]

77. गार्सिया, एलआर; टेनेव, टी.; न्यूमैन, आर.; हैच, आरओ; लिकार्डी, जी.; जॉन, एसडब्ल्यू; एनीबाल्डी, ए.; यू, एल.; पार्डो, एम.; यंग, एसएन; और अन्य। लाइसिन 219 पर एमएलकेएल का सर्वव्यापकता नेक्रोप्टोसिस-प्रेरित ऊतक चोट और रोगज़नक़ निकासी को सकारात्मक रूप से नियंत्रित करता है। नेट. कम्यून. 2021, 12, 3364। [क्रॉसरेफ]

78. कैसर, डब्ल्यूजे; ऑफ़रमैन, एमके एपोप्टोसिस टोल-लाइक रिसेप्टर एडॉप्टर द्वारा प्रेरित टीआरआईएफ अपने रिसेप्टर इंटरेक्टिंग प्रोटीन होमोटाइपिक इंटरेक्शन मोटिफ1 पर निर्भर है। जे. इम्यूनोल. 2005, 174, 4942-4952। [क्रॉसरेफ]

79. गार्निश, एसई; मेंग, वाई.; कोइदे, ए.; सैंडो, जे जे; डेनबाम, ई.; जैकबसेन, एवी; युंग, डब्ल्यू.; सैमसन, एएल; हॉर्न, सीआर; फिट्ज़गिब्बन, सी.; और अन्य। एमएलकेएल का गठनात्मक अंतर्रूपांतरण और आरआईपीके3 से विघटन नेक्रोप्टोसिस द्वारा कोशिका मृत्यु से पहले होता है। नेट. कम्यून. 2021, 12, 2211। [क्रॉसरेफ]

80. सैमसन, एएल; झांग, वाई.; जियोघेगन, एनडी; गेविन, एक्सजे; डेविस, केए; म्लोडज़ियानोस्की, एमजे; व्हाइटहेड, एलडब्ल्यू; फ्रैंक, डी.; गार्निश, एसई; फिट्ज़गिब्बन, सी.; और अन्य। एमएलकेएल की तस्करी और प्लाज्मा झिल्ली पर संचय नेक्रोप्टोसिस के लिए गतिकी और सीमा को नियंत्रित करता है। नेट. कम्यून. 2020, 11, 3151. [क्रॉसरेफ]