2. चीनी या फैट? स्वास्थ्य और रोग में रीनल ट्यूबलर मेटाबोलिज्म की समीक्षा की गई

घायल गुर्दे का चयापचय

जैसा कि पहले उल्लेख किया गया है, समीपस्थ नलिका विलेय पुनर्संयोजन का मुख्य आधार है और विलेय भार को रीसायकल करने के लिए आवश्यक ट्रांसपोर्टरों का समर्थन करने के लिए आवश्यक एटीपी के उत्पादन के लिए प्रचुर मात्रा में माइटोकॉन्ड्रिया आवश्यक हैं। माइटोकॉन्ड्रियल ईटीसी द्वारा एटीपी उत्पादन के लिए ऑक्सीजन की आवश्यकता होती है। इसलिए, ट्यूबलर सेगमेंट, विशेष रूप से समीपस्थ नलिकाओं में ऑक्सीजन की उच्च मांग होती है, जिससे ये कोशिकाएं गुर्दे की चोट के लिए अतिसंवेदनशील हो जाती हैं। समीपस्थ नलिका का S3 खंड विशेष रूप से चोट के लिए अतिसंवेदनशील होता है क्योंकि यह गुर्दे में गहराई से स्थित होता है और इसमें रक्त प्रवाह और ऑक्सीजन तनाव कम होता है। हेमोडायनामिक व्यवधान (जैसे, सेप्सिस और एक्स्ट्राकोर्पोरियल सर्कुलेशन) के कारण बिगड़ा हुआ ऑक्सीजन वितरण कई गुर्दे की चोटों की एक प्रमुख विशेषता है और ट्यूबलर हाइपोक्सिया और बिगड़ा हुआ कार्य करता है। समीपस्थ नलिका में ट्रांसपोर्टर प्रोटीन की उच्च अभिव्यक्ति भी इस ट्यूबलर खंड को विषाक्त पदार्थों (जैसे, पारा, सीसा, और एरिस्टोलोचिक एसिड) या दवाओं (जैसे, एमिनोग्लाइकोसाइड्स) से चोट के प्रति संवेदनशील बनाती है। चोट तीव्र गुर्दे की चोट (एकेआई) या क्रोनिक किडनी रोग (सीकेडी) के रूप में हो सकती है, जहां चोट बनी रहती है, जैसे कि उच्च रक्तचाप या मधुमेह में। नैदानिक ​​​​अभ्यास में, AKI वाले रोगियों में CKD विकसित होने का अधिक जोखिम होता है, और CKD वाले रोगियों में AKI विकसित होने की संभावना अधिक होती है, यह सुझाव देता है कि दोनों प्रक्रियाएँ परस्पर संबंधित हैं। हालांकि, सीकेडी की तुलना में एकेआई से रिकवरी के दौरान किडनी की पोषण उपलब्धता में महत्वपूर्ण अंतर हो सकता है। इसलिए, AKI और CKD चयापचय पर साहित्य की अलग से समीक्षा की जाएगी।

AKI में रीनल ट्यूबलर मेटाबॉलिज्म

तीव्र रूप से घायल गुर्दे की नलिकाएं एपोप्टोटिक या नेक्रोटिक मौत से गुजर सकती हैं या परिवर्तित इंटीग्रिन अभिव्यक्ति के परिणामस्वरूप कम आसंजनों के कारण बह सकती हैं। क्षतिग्रस्त ट्यूबलर एपिथेलियम की मरम्मत के लिए आस-पास की उपकला कोशिकाएं डी-डिफरेंशिएट, माइग्रेट और प्रसार करती हैं। ये जीवित उपकला कोशिकाएं कैसे प्रतिक्रिया करती हैं, यह निर्धारित कर सकती हैं कि गुर्दे की सफल मरम्मत का अनुभव होता है या ट्यूबलोइंटरस्टीशियल फाइब्रोसिस की प्रगति होती है।

AKI और एनारोबिक ग्लाइकोलाइसिस

इस बात के पुख्ता सबूत हैं कि एफएओ, समीपस्थ नलिका में ऊर्जा उत्पादन के लिए पसंदीदा चयापचय मार्ग, एकेआई में बाधित है, ग्लूकोज चयापचय को लैक्टेट (चित्रा 3) के पक्ष में है। ग्लाइकोलाइसिस तकनीकी रूप से पाइरूवेट के लिए ग्लूकोज के चयापचय को संदर्भित करता है, और "एनारोबिक ग्लाइकोलाइसिस" शब्द का उपयोग यहां ग्लूकोज के चयापचय को पाइरूवेट के बाद लैक्टेट के बाद करने के लिए किया जाता है, ग्लूकोज ऑक्सीकरण के विपरीत (ग्लूकोज पाइरूवेट के लिए चयापचय होता है और फिर टीसीए चक्र में प्रवेश करता है) ). मर्क्यूरिक क्लोराइड-प्रेरित AKI चूहों में ग्लूकोज तेज और अवायवीय ग्लाइकोलाइसिस का भी वर्णन किया गया है। इस्किमिया-रीपरफ्यूजन इंजरी (IRI) घायल गुर्दे में लैक्टेट और पाइरूवेट के स्तर को बढ़ाता है और ग्लाइकोलाइटिक एंजाइमों जैसे हेक्सोकाइनेज 2 की अभिव्यक्ति को बढ़ाता है। ये परिवर्तन डिडिफेरेंटिनेटेड ट्यूब्यूल में जल्दी दिखाई देते हैं, लेकिन हाइपोक्सिया के प्रमाण एट्रोफिक नलिकाओं के बाद के चरणों में रहते हैं। इस प्रकार, ग्लाइकोलाइटिक चयापचय लगातार घायल डिफाइरेन्फिनेटेड नलिकाओं में मौजूद है। हालांकि, यह स्पष्ट नहीं है कि क्या ग्लाइकोलाइसिस ट्यूबल रिकवरी की विफलता के लिए जिम्मेदार तंत्र है या क्या यह केवल लगातार चोट को दर्शाता है।

चित्रा 3. गुर्दे की चोट फैटी एसिड ऑक्सीकरण को दबाने और अवायवीय ग्लाइकोलाइसिस को बढ़ाकर समीपस्थ नलिका कोशिका चयापचय को बदल देती है। (ए) स्वस्थ समीपस्थ नलिका (पीटी) कोशिकाएं एटीपी उत्पन्न करने के लिए पेरोक्सीसोम और माइटोकॉन्ड्रिया द्वारा फैटी एसिड ऑक्सीकरण के उपयोग पर निर्भर करती हैं। पीसीजी -1 और पीपीएआर जैसे ट्रांसक्रिप्शन कारक माइटोकॉन्ड्रियल बायोजेनेसिस और फैटी एसिड ऑक्सीकरण से संबंधित जीन की अभिव्यक्ति में वृद्धि करते हैं। इसके विपरीत, अघायल समीपस्थ नलिका में ग्लाइकोलाइसिस ऊर्जा का एक बड़ा स्रोत नहीं है। गुर्दे की चोट माइटोकॉन्ड्रियल फ़ंक्शन को बाधित करती है और पीजीसी-ए और पीपीएआर-ए (बी) की अभिव्यक्ति को कम करती है। इसलिए फैटी एसिड ऑक्सीकरण कम हो जाता है और घायल पीटी कोशिकाएं ऊर्जावान मांगों को पूरा करने में मदद करने के लिए ग्लाइकोलाइसिस पर भरोसा करती हैं एनारोबिक ग्लाइकोलाइसिस लैक्टिक एसिड के स्तर में वृद्धि की ओर जाता है। BioRender.com द्वारा बनाया गया।

एकेआई औरग्लूकोज ऑक्सीकरण

इस बात के पुख्ता सबूत हैं कि अकी में वृक्कीय ट्यूबलर ग्लूकोज ऑक्सीकरण की भूमिका का उतना अध्ययन नहीं किया गया है जितना कि वृक्क नलिकाओं का निर्माण करने वाले समीपस्थ नलिकाओं में ग्लाइकोलाइसिस का। पाइरूवेट डिहाइड्रोजनेज (PDH) द्वारा ग्लूकोज ऑक्सीकरण को बढ़ावा दिया जाता है, जो पाइरूवेट को एसिटाइल कोएंजाइम ए में परिवर्तित करता है, जो साइट्रेट बनाने के लिए TCA चक्र में प्रवेश करता है। PDH को S232, S293, और S300 साइटों पर पाइरूवेट डिहाइड्रोजनेज किनेसेस (PDKs) के फॉस्फोराइलेशन द्वारा बाधित किया जा सकता है। पीडीके को प्रेरित करके हाइपोक्सिया ने पीडीएच को अवरुद्ध कर दिया। आईआरआई के 7 दिनों के बाद, गुर्दे की नलिकाओं में पीडीएच एला सबयूनिट्स के निरोधात्मक फास्फारिलीकरण में वृद्धि हुई, जो 14 दिनों तक बनी रही और ट्यूबलर एट्रोफी, ग्लाइकोलाइटिक एंजाइम अभिव्यक्ति में वृद्धि और लैक्टेट संचय के साथ थी। इससे पता चलता है कि हाइपोक्सिया-घायल नलिकाओं में ग्लूकोज चयापचय के कारण ऊंचा पाइरूवेट टीसीए चक्र में प्रवेश किए बिना लैक्टेट पैदा करता है। प्लेटिनम (एक कीमोथैरेप्यूटिक एजेंट जो अक्सर नेफ्रोटॉक्सिसिटी के कारण प्रतिबंधित होता है) गुर्दे के कार्य को कम करते हुए पीडीएच फास्फारिलीकरण को भी बढ़ाता है। PDK अवरोधक डाइक्लोरोएसेटेट (DCA) सिस्प्लैटिन-प्रेरित गुर्दे की चोट को ठीक करता है, ट्यूबलर एपोप्टोसिस को कम करता है, और निरोधात्मक PDH फास्फारिलीकरण को रोकता है। इस प्रकार, TCA चक्र या ग्लूकोज ऑक्सीकरण में पाइरूवेट प्रवेश बढ़ाने के प्रयास गुर्दे के लिए सुरक्षात्मक हो सकते हैं।

हालांकि, डीसीए ने एफएओ के एक नियामक पेरोक्सीसोम प्रोलिफरेटर-सक्रिय रिसेप्टर- (पीपीएआर-) को भी बढ़ाया, इसलिए इन चयापचय परिवर्तनों के कारण लाभकारी प्रभाव भी हो सकते हैं।

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AKI, माइटोकॉन्ड्रियल चोट और फैटी एसिड ऑक्सीकरण

माइटोकॉन्ड्रियल क्षति AKI की एक महत्वपूर्ण विशेषता है और यह चयापचय से निकटता से संबंधित है। फैटी एसिड से ऊर्जा के उत्पादन में अंतिम चरण में माइटोकॉन्ड्रियल ईटीसी और एनएडी प्लस के पुनर्जनन को इसके कम रूप, एनएडीएच से शामिल किया गया है। इस प्रकार, क्षतिग्रस्त माइटोकॉन्ड्रिया में बिगड़ा हुआ ईटीसी कार्य एनएडी प्लस को कम करता है, जो ग्लाइकोलाइसिस और फैटी एसिड या ग्लूकोज ऑक्सीकरण से निरंतर एटीपी उत्पादन के लिए आवश्यक है। AKI के पशु मॉडल माइटोकॉन्ड्रिया को संरचनात्मक और कार्यात्मक क्षति दिखाते हैं, जैसा कि सूजन और विखंडन के साथ-साथ ईटीसी प्रोटीन की हानि और एटीपी उत्पादन में कमी से पता चलता है। कई कारक AKI- प्रेरित माइटोकॉन्ड्रियल डिसफंक्शन में योगदान करते हैं। हाइपोक्सिया, AKI की एक सामान्य विशेषता, प्रतिक्रियाशील ऑक्सीजन प्रजातियों (ROS) के बढ़ते संचय की ओर ले जाती है, जो ETC एंजाइमों को रोक सकती है। AKI में, माइटोकॉन्ड्रियल संलयन और विखंडन के बीच संतुलन बाधित होता है, जिससे माइटोकॉन्ड्रियल विखंडन होता है, जो कोशिकाओं को एपोप्टोसिस के प्रति संवेदनशील बनाता है। इसके अलावा, AKI के सेप्सिस मॉडल में PPAR कोएक्टीवेटर -1 (PGC -1) की घटी हुई अभिव्यक्ति दिखाई देती है, जो माइटोकॉन्ड्रियल बायोजेनेसिस का एक संकेतक है। PGC -1 अवरोध कम गुर्दे समारोह की एक समान डिग्री के साथ जुड़ा हुआ है। और माइटोकॉन्ड्रियल क्षति में वृद्धि हुई। गुर्दे की नलिकाओं में PGC -1 का आनुवंशिक विलोपन एंडोटॉक्सिन-प्रेरित AKI को बढ़ा देता है, जबकि PGC -1 ओवरएक्प्रेशन इस्केमिक किडनी की चोट के खिलाफ सुरक्षात्मक था। अंत में, AKI का हाइपोक्सिक वातावरण और इन चोटों के लिए सेलुलर प्रतिक्रिया से माइटोकॉन्ड्रियल फ़ंक्शन बिगड़ा हुआ है। इसके अलावा, PGC -1 द्वारा माइटोकॉन्ड्रियल बायोजेनेसिस की बहाली AKI की प्रतिक्रिया में सुधार कर सकती है।

फैटी एसिड चयापचय के माध्यम से एटीपी की पीढ़ी के लिए माइटोकॉन्ड्रिया की आवश्यकता होती है, इस प्रकार एकेआई-प्रेरित माइटोकॉन्ड्रियल डिसफंक्शन बिगड़ा हुआ एफएओ में योगदान देता है। पीजीसी -1 गतिविधि कोशिकीय श्वसन को बढ़ा सकती है, क्योंकि इन विट्रो प्रयोगों में समीपस्थ नलिकाएं पीजीसी -1 को ओवरएक्सप्रेस करती हैं, टीएनएफ - - प्रेरित बेसल श्वसन अवरोध को क्षीण कर देती हैं। जैसा कि ऊपर उल्लेख किया गया है, एनएडी प्लस स्तर, जो एफएओ के लिए आवश्यक हैं, एकेआई में कम हो गए हैं। ट्यूबलर PARPs के माध्यम से बढ़ी हुई NAD प्लस कमी NAD प्लस को कम करने में योगदान करती है: कृन्तकों में इस्केमिक चोट के दौरान NADH। इसके अलावा, परितारिका-घायल चूहों के मूत्र से मेटाबॉलिक अध्ययन ने बिगड़ा हुआ अभिव्यक्ति और एनएडी प्लस जैवसंश्लेषण में शामिल एंजाइमों के एनएडी प्लस स्तरों को दिखाया। हालाँकि, PGC -1 के ओवरएक्प्रेशन ने NAD प्लस बायोसिंथेसिस को प्रेरित किया और NAD प्लस स्तरों को बचाया, यह सुझाव देते हुए कि AKI में बिगड़ा हुआ PGC -1 NAD प्लस स्तरों को कम करके और चोट को बढ़ावा दे सकता है। इसके अलावा, IRI के बाद बिगड़ा हुआ फैटी एसिड चयापचय, FAO के दर-सीमित एंजाइम CPT1 की कम गतिविधि के लिए जिम्मेदार ठहराया गया था। सिंथेटिक यौगिक C75 के साथ CPT1 की वृद्धि, एक फैटी एसिड सिंथेज़ अवरोधक, कृन्तकों में गुर्दे की चोट को कम करता है। संदमकों के साथ डेटा की आनुवंशिक विधियों का उपयोग करके पुष्टि की जानी चाहिए, लेकिन ये आंकड़े बताते हैं कि बिगड़ा हुआ एफएओ कारण हो सकता है, और न केवल गुर्दे की चोट को दर्शाता है।

हाल के अध्ययनों से पता चलता है कि एकेआई, विशेष रूप से इस्कीमिक एकेआई के गुर्दे की प्रतिक्रिया में पेरोक्सीसोम भी भूमिका निभा सकता है। पेरोक्सीसोम अधिमान्य रूप से वीएलसीएफए को ऑक्सीकृत करता है, एक प्रक्रिया जो हाइड्रोजन पेरोक्साइड (एच2ओ2) उत्पन्न करती है और एच2ओ2 चयापचय के लिए बड़ी मात्रा में उत्प्रेरक की आवश्यकता होती है। इस प्रकार, माइटोकॉन्ड्रियल एफएओ और मैला ढोने वाली प्रतिक्रियाशील ऑक्सीजन प्रजातियों (आरओएस) का समर्थन करने में पेरोक्सीसोम महत्वपूर्ण हो सकते हैं, जो दोनों एकेआई में रोगग्रस्त हैं। पेरोक्सिसोमल एफएओ को वीएलसीएफए लिग्नोकेन ऑक्सीकरण द्वारा मापा गया था, और इसकी कमी इस्किमिया की अवधि के लिए आनुपातिक थी। इस्केमिक और सिस्प्लैटिन-प्रेरित AKI में, पेरोक्सीसोम के लिए स्थानीयकृत डीएसेटाइलस सिर्टुइन 5 का विलोपन सुरक्षात्मक था, माइटोकॉन्ड्रिया को कम करता है लेकिन पेरोक्सीसोमल एफएओ को बढ़ाता है। सिस्प्लैटिन की चोट के एक मॉडल में, PPAR- लिगैंड बीटाइन के साथ उपचार ने गुर्दे की चोट को कम कर दिया और पेरोक्सीसोमल प्रोटीन की अभिव्यक्ति में वृद्धि हुई। हालांकि ये डेटा AKI में पेरोक्सीसोम के लिए एक सुरक्षात्मक भूमिका का समर्थन करते हैं, आगे के अध्ययन जो कि अधिक सीधे पेरोक्सीसोम फ़ंक्शन को प्रभावित करते हैं, यह बेहतर ढंग से निर्धारित करने के लिए आवश्यक है कि बढ़ती पेरोक्सीसोम FAO AKI के खिलाफ सुरक्षात्मक है या नहीं।

एक साथ लिया गया, ये आंकड़े बताते हैं कि गुर्दे की तीव्र चोट फैटी एसिड और ग्लूकोज ऑक्सीकरण को रोकती है, माइटोकॉन्ड्रियल फ़ंक्शन को कम करती है, और ग्लाइकोलाइसिस को लैक्टेट (चित्रा 3) तक ले जाती है। माइटोकॉन्ड्रियल जैवजनन और कार्य को बढ़ाने या गुर्दे की नलिकाओं में फैटी एसिड और ग्लूकोज ऑक्सीकरण को बढ़ावा देने के प्रयासों से ट्यूबलर की चोट और गुर्दे के कार्य में सुधार हो सकता है।

मानकीकृत सिस्टंच

सीकेडी में रेनल ट्यूबलर मेटाबोलिज्म

सीकेडी और फैटी एसिड ऑक्सीकरण

सीकेडी के रोगियों में गुर्दे की चयापचय काफी हद तक खराब हो जाती है। मधुमेह और उच्च रक्तचाप से ग्रस्त सीकेडी वाले रोगियों के माइक्रोडिसेक्टेड ट्यूबलर इंटरस्टीशियल नमूनों के निष्पक्ष ट्रांसक्रिप्टोमिक्स ने फैटी एसिड, ग्लूकोज और अमीनो एसिड चयापचय से जुड़े जीनों की कम अभिव्यक्ति दिखाई। यद्यपि सभी चयापचय पथ प्रभावित हुए थे, फैटी एसिड चयापचय से संबंधित एंजाइमों की अभिव्यक्ति को विशेष रूप से डाउनग्रेड किया गया था। विशेष रूप से, मानव और माउस CKD मॉडल दोनों में प्रमुख FAO नियामकों Cpt1a और Ppara की जीन अभिव्यक्ति को कम किया गया था। एक अन्य अध्ययन में, मानव नलिकाओं में CPT1A का स्तर ग्लोमेर्युलर निस्पंदन दर (eGFR) (गुर्दे के कार्य का एक संकेतक) में कमी और फाइब्रोसिस दर में वृद्धि के साथ घट गया। सीकेडी रोगियों के एक अन्य समूह ने लघु और मध्यम-श्रृंखला एसाइक्लेरिटिन के संचय में वृद्धि की थी और ईजीएफआर में कमी आई थी, लेकिन सीपीटी1ए द्वारा ले जाए गए लंबी-श्रृंखला वाले एसाइक्लेरिटिन में कोई परिवर्तन नहीं हुआ। एटोमोक्सिर या रैनोलॉज़ीन का उपयोग करके इन विट्रो में वृक्क नलिकाओं में एफएओ की नाकाबंदी के परिणामस्वरूप उच्च स्तर की कोशिका मृत्यु और निर्विभेदन हुआ। डिडिफेरेंटियेटेड रीनल ट्यूबलर कोशिकाएं ट्यूबलोइंटरस्टीशियल फाइब्रोसिस की प्रगति में योगदान करती हैं। तंत्र जिसके द्वारा एफएओ को कम करने से ट्यूबलर डिडिफेरेंटेशन की ओर जाता है, पूरी तरह से समझ में नहीं आता है, लेकिन सुसंस्कृत एंडोथेलियल कोशिकाओं में Cpt1a के खिसकने से Smad7/TGF- -आश्रित मार्ग के माध्यम से डिडिफेरेंटेशन होता है।

AKI माइटोकॉन्ड्रियल क्षति का कारण बनता है और FAO को कम करता है, और माइटोकॉन्ड्रियल क्षति को कम करने या फैटी एसिड चयापचय को अनुकूलित करने के प्रयासों ने AKI की प्रतिक्रिया में सुधार किया है, जैसा कि पहले वर्णित है। इस बात के प्रमाण बढ़ रहे हैं कि उन्नत माइटोकॉन्ड्रियल बायोजेनेसिस और/या एफएओ सीकेडी के संदर्भ में भी फायदेमंद हो सकते हैं। ppargc1a Cpt1a का एक मजबूत संकेतक है और गुर्दे की नलिकाओं में इसका जीन ओवरएक्प्रेशन फोलेट-प्रेरित ट्यूबलर एपोप्टोसिस को कम करता है। PPAR या ब्लॉक CPT1 को क्रमशः सक्रिय करने के लिए फेनोफिब्रेट और एटोमोक्सिर के साथ औषधीय हस्तक्षेप, एकतरफा मूत्रवाहिनी अवरोध (UUO) मॉडल में किया गया था जिसमें मूत्रवाहिनी बंधाव के परिणामस्वरूप 5-7 दिनों के भीतर प्रतिदबाव और सूजन के कारण गुर्दे की फाइब्रोसिस का तेजी से विकास हुआ। . हालांकि एटोमोक्सिर के ऑफ-टारगेट प्रभाव हाल ही में बताए गए हैं, इन आंकड़ों से पता चलता है कि Cpt1a या Ppara द्वारा गुर्दे की नलिकाओं में FAO की वृद्धि गुर्दे की चोट की प्रतिक्रिया में सुधार कर सकती है।

हाल ही में, गुर्दे की नलिकाओं में Cpt1a के जीन ओवरएक्प्रेशन ने CKD के तीन माउस मॉडल को रोका: फोलिक एसिड नेफ्रोपैथी, UUO और एडेनिन-प्रेरित नेफ्रोटोक्सिसिटी। फोलिक एसिड नेफ्रोपैथी में फोलिक एसिड का एक इंजेक्शन होता है जिससे ट्यूबलर क्रिस्टलीकरण होता है, जिसके परिणामस्वरूप ट्यूबलर इंटरस्टिशियल फाइब्रोसिस होता है। कई हफ्तों के लिए आहार के माध्यम से प्रशासित एडेनिन ने ट्यूबलर क्रिस्टल जमाव और फाइब्रोसिस को भी प्रेरित किया। cpt1a overexpression ने फोलेट नेफ्रोपैथी के बाद माइटोकॉन्ड्रियल आकारिकी और एटीपी उत्पादन में सुधार किया, साथ ही पृथक ऊतकों में FAO को बचाने के अलावा [14C] पॉमिटेट अध्ययन द्वारा मापा गया। ये सुरुचिपूर्ण अध्ययन दृढ़ता से सुझाव देते हैं कि बाधित एफएओ ट्यूबलोइंटरस्टीशियल फाइब्रोसिस की प्रगति में एक रोगजनक भूमिका निभाता है।

सीकेडी मॉडल और फैटी एसिड ऑक्सीकरण

कोई कृंतक सीकेडी मॉडल मानव सीकेडी को पूरी तरह से पुन: उत्पन्न नहीं कर सकता है। आमतौर पर इस्तेमाल किए जाने वाले कई सीकेडी मॉडल में एक प्रारंभिक एकेआई घटक होता है (जैसे आईआरआई, फोलेट नेफ्रोपैथी, और एरिस्टोलोकिक एसिड नेफ्रोपैथी), और एकेआई पर एफएओ का प्रभाव सीकेडी की प्रगति को निर्धारित कर सकता है। एफएओ और सीकेडी से संबंधित कई अध्ययनों में फोलिक एसिड मॉडल का इस्तेमाल किया गया है, जो सवाल उठाता है: एफएओ का सुरक्षात्मक प्रभाव किस हद तक चोट के तीव्र चरण में इसकी भूमिका के कारण होता है? एक अध्ययन ने दिखाया कि Cpt1a overexpression का सुरक्षात्मक प्रभाव चोट-प्रेरित पुनर्संयोजन के बाद भी बना रहा, यह सुझाव देते हुए कि FAO तीव्र चोट के बाद कार्य कर सकता है। हालांकि, फोलिक एसिड इंजेक्शन के एक दिन बाद, Cpt1a ओवरएक्सप्रेसिंग चूहों को प्रेरित करने के लिए डॉक्सीसाइक्लिन दिया गया था, यह सवाल उठाते हुए कि क्या Cpt1a चोट के तीव्र चरण को नियंत्रित करता है। यूयूओ मॉडल ट्यूबलोइंटरस्टीशियल फाइब्रोसिस का एक क्लासिक मॉडल है जो एपिथेलियल चोट और मरम्मत का आकलन करने की तुलना में तेजी से प्रगतिशील फाइब्रोसिस को प्रेरित करने के लिए बेहतर अनुकूल है। प्रकाशित अध्ययन उत्साहजनक रूप से सुझाव देते हैं कि बढ़ा हुआ एफएओ सीकेडी के खिलाफ सुरक्षात्मक हो सकता है, लेकिन भविष्य के अध्ययनों में उच्च रक्तचाप से ग्रस्त नेफ्रोस्क्लेरोसिस और/या डायबिटिक नेफ्रोपैथी को दर्शाते हुए अधिक प्रगतिशील मॉडल में एफएओ की भूमिका की भी जांच होनी चाहिए, जो अंत-चरण वृक्क रोग के दो प्रमुख कारण हैं।

सिस्टैंच ट्यूबलोसा

फैटी एसिड ऑक्सीकरण और ट्यूबलोइंटरस्टीशियल फाइब्रोसिस

कई तंत्र सुझाव देते हैं कि एफएओ बढ़ने से ट्यूबलोइंटरस्टीशियल फाइब्रोसिस कम हो सकता है। गुर्दे में लिपिड संचय, या तो घटे हुए चयापचय के माध्यम से, तेज गति में वृद्धि, या संश्लेषण में वृद्धि, मानव सीकेडी की एक विशेषता है। लिपिड चयापचय के डाउनरेगुलेशन के अलावा, सीकेडी में फैटी एसिड रिसेप्टर CD36 की अभिव्यक्ति को अपग्रेड किया जाता है। CD36 जीन या चूहों में औषधीय अवरोध उच्च रक्तचाप से ग्रस्त सीकेडी मॉडल के खिलाफ सुरक्षात्मक है। कई शोध समूहों ने प्रस्तावित किया है कि गुर्दे में अतिरिक्त लिपिड बढ़े हुए सूजन, ऑक्सीडेटिव तनाव और एंडोप्लाज्मिक रेटिकुलम (ईआर) तनाव के माध्यम से सीकेडी प्रगति को बढ़ावा देते हैं। इसके अनुरूप, उच्च वसा वाले आहार पर CD36 की कमी वाले चूहों को सूजन (जैसे NF-κB) और ऑक्सीडेटिव तनाव की मध्यस्थता करने वाले दबे हुए रास्तों के साथ UUO- प्रेरित गुर्दे की चोट से भी बचाया गया था। समीपस्थ ट्यूबलर कार्निटाइन एसिटाइलट्रांसफेरेज़ की कमी वाले चूहे, एक एंजाइम जो माइटोकॉन्ड्रिया से अतिरिक्त एसाइल कोएंजाइम उत्पादों का निर्यात करता है, अनायास विकसित एपोप्टोसिस, फाइब्रोसिस और बढ़े हुए ऑक्सीडेटिव तनाव। इन निष्कर्षों को उच्च वसा वाले आहार से त्वरित किया गया था और बिगड़ा हुआ माइटोकॉन्ड्रियल फ़ंक्शन से जुड़ा हुआ था। हालाँकि, CD36 ओवरएक्प्रेशन, रीनल ट्यूबलर फैटी एसिड संचय को बढ़ाते हुए, स्ट्रेप्टोज़ोटोकिन-प्रेरित चोट, टाइप I डायबिटीज मॉडल, या फोलिक एसिड नेफ्रोपैथी-प्रेरित फाइब्रोसिस पर कोई महत्वपूर्ण प्रभाव नहीं पड़ा। सीकेडी प्रगति में सीडी36 और लिपोटॉक्सिसिटी के लिए एक भूमिका का समर्थन करने के लिए मजबूत सबूत हैं, लेकिन सटीक योगदान चोट के मॉडल और अन्य संशोधित कारकों (जैसे, आहार) पर निर्भर हो सकता है।

एक अन्य पुटेटिव तंत्र जिसके द्वारा CPT1a और FAO फाइब्रोसिस को कम कर सकते हैं, TGF- सिग्नलिंग मार्ग के माध्यम से है। जैसा कि ऊपर उल्लेख किया गया है, Cpt1a की कमी वाले एंडोथेलियल कोशिकाओं ने TGF- / Smad7 पाथवे के माध्यम से डिडिफेरेंटेशन में वृद्धि की है। इसी तरह, Cpt1a overexpressing चूहों से प्राथमिक वृक्क ट्यूबलर कोशिकाओं ने TGF - 1 के जवाब में क्षीणन समर्पण दिखाया। इन विट्रो डेटा को विवो में मान्य करने की आवश्यकता है, और यह सवाल कि क्या CPT1a के ये प्रभाव FAO पर निर्भर हैं।

घटी हुई एफएओ भी खराब एटीपी उत्पादन के माध्यम से ट्यूबलर एट्रोफी को बढ़ावा दे सकता है, जो ट्यूबलर इंटरस्टिशियल फाइब्रोसिस का एक घटक है। इन विट्रो में ट्यूब्यूल कोशिकाओं में एफएओ का एटोमोक्सिर-आश्रित निषेध एटीपी उत्पादन को रोकता है और एपोप्टोसिस को बढ़ाता है। इससे पता चलता है कि एफएओ कम होने से बिगड़ा हुआ एटीपी उत्पादन के माध्यम से कोशिका मृत्यु हो सकती है। गुर्दे की नलिकाओं में, Cpt1a में वृद्धि से EM के माध्यम से माइटोकॉन्ड्रियल आकारिकी में सुधार होता है, यह सुझाव देता है कि बढ़ते हुए FAO भी माइटोकॉन्ड्रियल फ़ंक्शन में सुधार करके एक सुरक्षात्मक प्रभाव डाल सकते हैं। इस प्रकार, एफएओ लिपोटॉक्सिसिटी-प्रेरित ऑक्सीडेटिव तनाव और सूजन को कम करके, ट्यूबलर टीजीएफ-सिग्नलिंग को कम करके, और बेहतर एटीपी उत्पादन और माइटोकॉन्ड्रियल फ़ंक्शन के माध्यम से ट्यूबलर अस्तित्व में सुधार करके ट्यूबलर चोट और ट्यूबलोइंटरस्टीशियल प्रगति को कम कर सकता है। हालांकि, सीकेडी में एफएओ और ट्यूबलोइंटरस्टीशियल फाइब्रोसिस के बीच लिंक को इन संभावित तंत्रों की पुष्टि करने के लिए और अध्ययन की आवश्यकता है।

सीकेडी और अवायवीय ग्लाइकोलाइसिस

सीकेडी के मानव और पशु मॉडल दोनों में अवायवीय ग्लाइकोलाइसिस से जुड़े एंजाइम बढ़ जाते हैं। यह आश्चर्य की बात नहीं है क्योंकि माइटोकॉन्ड्रियल क्षति सीकेडी का एक अभिन्न अंग है और लैक्टेट उत्पादन के लिए अग्रणी ग्लाइकोलाइसिस कार्य माइटोकॉन्ड्रिया की आवश्यकता के बिना एटीपी का उत्पादन कर सकता है। सीकेडी की प्रगति में ग्लाइकोलाइसिस की भूमिका स्पष्ट नहीं है। यूयूओ मॉडल में, 2-डीऑक्सीग्लुकोस द्वारा ग्लाइकोलाइसिस का निषेध, और लेंटिवायरल पीकेएम2 आरएनएआई या ज़ीमोसन उपचार के इंजेक्शन से फाइब्रोसिस के साथ-साथ मायोफिब्रोब्लास्ट सक्रियण कम हो जाता है। पीकेएम2 उपचार के बाद रीनल फाइब्रोब्लास्ट्स (एनआरके -49एफ) द्वारा रीनल फाइब्रोब्लास्ट्स और मायोफिब्रोब्लास्ट एक्टिवेशन (बढ़ी हुई फाइब्रोनेक्टिन एक्सप्रेशन, -एसएमए, और प्रसार मार्कर पीसीएनए) में वृद्धि हुई लैक्टेट सामग्री के साथ तंत्र को मध्यस्थ माना जाता है। एक अन्य समूह ने भी यूयूओ-घायल चूहों में परप्योर का इस्तेमाल किया और फाइब्रोसिस और ट्यूबलर एपोप्टोसिस को कम करने की सूचना दी, हालांकि स्ट्रोमल उत्पादन पर इन विट्रो प्रभाव केवल फाइब्रोब्लास्ट्स में देखा गया था और उपकला कोशिकाओं में नहीं। इन अध्ययनों से पता चलता है कि ग्लाइकोलाइसिस को अवरुद्ध करने से यूयूओ मॉडल में फाइब्रोसिस को रोकता है, हालांकि लाभकारी प्रभाव मुख्य रूप से ट्यूब्यूल कोशिकाओं के बजाय फाइब्रोब्लास्ट्स के माध्यम से मध्यस्थ होते हैं।

हर्बा सिस्टैंचऔरसिस्टैंच का अर्क

अन्य अध्ययनों से पता चलता है कि सीकेडी में अवायवीय ग्लाइकोलाइसिस हानिरहित हो सकता है। AKI पर PKM को अवरुद्ध करने के सुरक्षात्मक प्रभाव के विपरीत, PKM कार्यकर्ता TEPP -46 ने स्ट्रेप्टोजोटोकिन-उपचारित चूहों के नलिकाओं में फ़ाइब्रोनेक्टिन और अन्य मैट्रिक्स-संबंधित जीन की अभिव्यक्ति को कम कर दिया। टीईपीपी -46 ने पोडोसाइट चोट और बेसमेंट मेम्ब्रेन की मोटाई में भी सुधार किया है, इसलिए ट्यूबलर ग्लाइकोलाइसिस को सीधे प्रभावित करने के बजाय, ट्यूबलर संरक्षण कम ग्लोमेरुलर चोट और प्रोटीनुरिया के कारण हो सकता है। एक अन्य अध्ययन ने गुर्दे की चोट में ग्लाइकोलाइसिस की भूमिका का पता लगाने के लिए एक उपन्यास आनुवंशिक दृष्टिकोण का इस्तेमाल किया। मुख्य ग्लाइकोलाइटिक एंजाइम 6-फ़ॉस्फ़ोग्लुकोज़-2 किनेज़/फ़्रुक्टोज़-2, 6-बिसफ़ॉस्फ़ेटेज़ (PFKFB2) निष्क्रियता में पॉइंट म्यूटेशन वाले ट्रांसजेनिक चूहों ने ग्लाइकोलाइटिक क्षमता को कम कर दिया था। कम ग्लाइकोलाइसिस वाले इन ट्रांसजेनिक चूहों को यूयूओ या फोलेट-प्रेरित फाइब्रोसिस से सुरक्षित नहीं किया गया था, जो यूयूओ चोट के साथ ट्रांसजेनिक चूहों में बढ़ गया था। UUO मॉडल दूरस्थ नलिकाओं को लक्षित करता है, और हालांकि विशेष रूप से नहीं, दूरस्थ नलिकाएं चयापचय के लिए ग्लाइकोलाइसिस पर भरोसा करने के लिए अधिक इच्छुक हैं, इसलिए अधिक समीपस्थ नलिका-विशिष्ट चोट एक अलग परिणाम उत्पन्न कर सकती है। एक अन्य संभावना यह है कि चोट की प्रतिक्रिया के लिए कुछ ग्लाइकोलाइटिक क्षमताएं महत्वपूर्ण हो सकती हैं। यदि चोट काफी गंभीर है, तो मरम्मत होने तक अस्थायी रूप से ऊर्जा उत्पन्न करने के लिए ग्लाइकोलाइसिस की आवश्यकता हो सकती है। भविष्य के अध्ययनों से यह पता लगाना चाहिए कि प्रारंभिक गुर्दे की चोट के बाद ग्लाइकोलाइटिक क्षमता को अवरुद्ध करने से ट्यूबलोइंटरस्टीशियल फाइब्रोसिस की प्रगति कम हो सकती है।

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लेस्ली एस गेविन 1,2,3