एचपीवी-मध्यस्थता वाले सर्वाइकल कैंसर में कैंसर-प्रतिरक्षा चक्र (सीआईसी) का एक व्यापक दृश्य और उभरते चिकित्सीय अवसरों की संभावनाएं भाग 1

सरल सारांश:

हर साल, सर्वाइकल कैंसर दुनिया भर में 500 से अधिक महिलाओं को प्रभावित करता है। ह्यूमन पेपिलोमावायरस (एचपीवी) के कारण होने वाला लगातार संक्रमण इस प्रकार के कैंसर के विकास के लिए मुख्य जोखिम कारक है। सर्वाइकल कैंसर के पारंपरिक उपचार अक्सर प्रतिरोध और दुष्प्रभावों से जुड़े होते हैं। इसलिए, अधिक प्रभावी चिकित्सीय दृष्टिकोण के विकास के लिए नए लक्ष्य खोजना आवश्यक है। हाल के वर्षों में, कैंसर के इलाज के लिए इम्यूनोथेराप्यूटिक रणनीतियों को विकसित करने से संबंधित अध्ययनों की संख्या बढ़ रही है।

सर्वाइकल कैंसर महिलाओं में होने वाला एक आम घातक ट्यूमर है, और इसका कारण जटिल है और कई कारकों से संबंधित है। हाल के वर्षों में, अध्ययनों से पता चला है कि सर्वाइकल कैंसर की घटना और उपचार में प्रतिरक्षा महत्वपूर्ण भूमिका निभाती है।

प्रतिरक्षा मानव जीवन प्रणाली का एक अनिवार्य हिस्सा है। यह मानव शरीर के लिए विदेशी रोगजनकों का विरोध करने और जीवन और स्वास्थ्य को बनाए रखने की बुनियादी गारंटी है। जब प्रतिरक्षा कमजोर हो जाती है, तो शरीर संक्रमण, ट्यूमर और अन्य बीमारियों से ग्रस्त हो जाता है।

अध्ययनों से पता चला है कि सर्वाइकल कैंसर के रोगियों की प्रतिरक्षा प्रणाली कम हो जाती है, जिसके परिणामस्वरूप वायरस और ट्यूमर कोशिकाओं के प्रति शरीर की प्रतिरोधक क्षमता कमजोर हो जाती है और सर्वाइकल कैंसर विकसित होना आसान हो जाता है। इसलिए, सर्वाइकल कैंसर की रोकथाम और उपचार के लिए प्रतिरक्षा में सुधार करना बहुत महत्वपूर्ण है।

रोग प्रतिरोधक क्षमता कैसे सुधारें? निम्नलिखित बिंदु ध्यान देने योग्य हैं:

1. एक स्वस्थ जीवनशैली, जैसे उचित शारीरिक व्यायाम, अच्छी नींद, संतुलित आहार आदि, अच्छे स्वास्थ्य को बनाए रखने में मदद करती है।

2. सर्वाइकल कैंसर टीकाकरण, जो वायरल संक्रमण से प्रभावी ढंग से लड़ सकता है और सर्वाइकल कैंसर के खतरे को कम कर सकता है। टीकाकरण की उम्र 9 वर्ष से शुरू हो सकती है, और यौन जीवन शुरू करने से पहले टीकाकरण कराना सबसे अच्छा है।

3. समय पर घावों का पता लगाने और उपचार की सफलता दर में सुधार करने के लिए नियमित स्त्री रोग संबंधी जांच, जिसमें पैप स्मीयर, सर्वाइकल स्मीयर आदि शामिल हैं।

एक शब्द में कहें तो स्वस्थ रहने के लिए रोग प्रतिरोधक क्षमता महत्वपूर्ण कारकों में से एक है। प्रतिरक्षा में सुधार से सर्वाइकल कैंसर को रोकने और उसका इलाज करने में मदद मिलती है, और यह शरीर के स्वास्थ्य के लिए भी फायदेमंद है। आइए हम सकारात्मक दृष्टिकोण बनाए रखें, अपने स्वास्थ्य पर ध्यान दें और सक्रिय रूप से सर्वाइकल कैंसर की रोकथाम करें। देखा जा सकता है कि हमें अपनी रोग प्रतिरोधक क्षमता को बेहतर करने की जरूरत है। सिस्टैंच प्रतिरक्षा में काफी सुधार कर सकता है क्योंकि मांस में पॉलीसेकेराइड मानव प्रतिरक्षा प्रणाली की प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया को नियंत्रित कर सकता है, प्रतिरक्षा कोशिकाओं की तनाव क्षमता में सुधार कर सकता है और प्रतिरक्षा कोशिकाओं के प्रभाव को बढ़ा सकता है।

सिस्टैंच डेजर्टिकोला अनुपूरक पर क्लिक करें

इस प्रकार, नए लक्ष्यों की जांच करना महत्वपूर्ण है, जैसे कि विभिन्न अणु और कोशिकाएं जो कैंसर प्रतिरक्षा चक्र (सीआईसी) में शामिल हैं। इस प्रक्रिया में कैंसर एंटीजन को छोड़ना और साइटोटॉक्सिक टी-कोशिकाओं द्वारा उनका विनाश शामिल है। इसलिए, इस समीक्षा में, हम गर्भाशय ग्रीवा के कैंसर के लिए सीआईसी के प्रत्येक चरण में होने वाले आणविक परिवर्तनों पर चर्चा करते हैं, जिसमें हिस्टोलॉजिकल उपप्रकार और एचपीवी संक्रमण जैसे चर के प्रभाव भी शामिल हैं। इसके अलावा, हम नवीनतम इम्यूनोथेराप्यूटिक दृष्टिकोणों का पता लगाते हैं जिन्हें उनके लाभों और सीमाओं के साथ अपनाया गया है। इस परिदृश्य में, वर्तमान अध्ययन सर्वाइकल कैंसर के व्यक्तिगत उपचार के लिए नैदानिक ​​​​अभ्यास में नए क्षितिज खोल रहे हैं।

अमूर्त:

सर्वाइकल कैंसर (सीसी) दुनिया भर में महिलाओं में होने वाला चौथा सबसे आम कैंसर है, जिसके हर साल 500 से अधिक, 000 नए मामले होते हैं और मृत्यु दर लगभग 55 प्रतिशत है। इनमें से 80 प्रतिशत से अधिक मौतें विकासशील देशों में होती हैं। सीसी के लिए सबसे महत्वपूर्ण जोखिम कारक यौन संचारित वायरस, ह्यूमन पैपिलोमावायरस (एचपीवी) द्वारा लगातार संक्रमण है। इस प्रकार के कैंसर को खत्म करने के लिए पारंपरिक उपचारों में प्रतिरोध की उच्च दर और बड़ी संख्या में दुष्प्रभाव होते हैं। इसलिए, नवीन प्रभावी चिकित्सीय रणनीतियों को तैयार करना महत्वपूर्ण है। हाल के वर्षों में, अध्ययनों की बढ़ती संख्या का उद्देश्य कैंसर के इलाज के लिए इम्यूनोथेराप्यूटिक तरीकों को विकसित करना है।

हालाँकि, ये रणनीतियाँ सीसी से निपटने के लिए पर्याप्त प्रभावी साबित नहीं हुई हैं। इसका मतलब है कि प्रतिरक्षा आणविक लक्ष्यों की जांच करने की आवश्यकता है। कैंसर के खिलाफ एक अनुकूली प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया को कैंसर-प्रतिरक्षा चक्र (सीआईसी) के रूप में परिभाषित सात प्रमुख चरणों या चरणों में वर्णित किया गया है। सीआईसी ट्यूमर कोशिकाओं द्वारा एंटीजन की रिहाई के साथ शुरू होता है और साइटोटॉक्सिक टी-कोशिकाओं द्वारा उनके विनाश के साथ समाप्त होता है। इस पेपर में, हम सीसी के सीआईसी के प्रत्येक चरण में पाए जाने वाले कई आणविक परिवर्तनों पर चर्चा करते हैं। इसके अलावा, हम खोजे गए सबूतों, आणविक तंत्र और हिस्टोलॉजिकल उपप्रकार और एचपीवी संक्रमण जैसे चर के साथ उनके संबंधों के साथ-साथ नए इम्यूनोथेराप्यूटिक दृष्टिकोण को अपनाने के लिए उनके संभावित प्रभाव का विश्लेषण करते हैं।

कीवर्ड:

ग्रीवा कैंसर; एचपीवी; इम्यूनोथेरेपी; सीआईसी; आणविक लक्ष्य; एडीसी; एससीसी.

1 परिचय

मानव पैपिलोमावायरस (एचपीवी) टीकाकरण कार्यक्रमों के कार्यान्वयन के बावजूद, गर्भाशय ग्रीवा का कैंसर दुनिया भर में महिलाओं की रुग्णता और मृत्यु दर के मुख्य कारणों में से एक बना हुआ है [1,2]। वर्तमान में, इस प्रकार के कैंसर को खत्म करने के पारंपरिक प्रोटोकॉल में हिस्टेरेक्टॉमी, सिस्प्लैटिन-आधारित कीमोथेरेपी और पेल्विक रेडिएशन शामिल हैं। हालाँकि, उपचारित महिलाओं में पुनरावृत्ति की उच्च दर है जो 17 प्रतिशत (बीमारी के प्रारंभिक चरण के मामलों में) और 74 प्रतिशत (उन्नत चरण में) के बीच भिन्न होती है [3]। इस प्रकार, नई प्रभावी चिकित्सीय रणनीतियों को तैयार करने के लिए नए चिकित्सीय लक्ष्यों की पहचान महत्वपूर्ण है।

ऐसा माना जाता है कि कैंसर के खिलाफ इम्यूनोथेरेपी की शुरुआत 1700 में हुई थी जब कुछ जीवाणु संक्रमणों का कैंसर पर लाभकारी प्रभाव देखा गया था [4]। हालाँकि, ऐसा 1891 तक नहीं हुआ था कि सर्जन विलियम बी. कोली ने स्ट्रेप्टोकोकल इंजेक्शन के साथ निष्क्रिय कैंसर से पीड़ित रोगियों का इलाज करना शुरू किया और 10 प्रतिशत मामलों में उपचार प्राप्त किया और निरंतर छूट प्राप्त की [4,5]।

बहरहाल, कीमोथेरेपी और रेडियोथेरेपी के उद्भव ने इस प्रकार के उपचार के बारे में कुछ संदेह पैदा किया और इस अभ्यास को लंबे समय तक छोड़ दिया गया। केवल 1990 के दशक में इम्यूनोलॉजिस्ट जेम्स पैट्रिक एलीसन और तासुकु होन्जो ने इस विचार को फिर से शुरू किया और उन्हें साइटोटॉक्सिक टी-लिम्फोसाइट-संबंधित प्रोटीन (सीटीएलए) 4 और प्रोग्राम्ड सेल डेथ प्रोटीन (पीडी) 1 की पहचान के लिए 2018 में चिकित्सा के लिए नोबेल पुरस्कार से सम्मानित किया गया। , साथ ही कैंसर के प्रति प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया के नकारात्मक विनियमन में उनकी भूमिका के लिए [6,7]। तब से, कई अलग-अलग शोधकर्ताओं ने एंटीट्यूमर प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया में शामिल तंत्र का अध्ययन करने का निर्णय लिया है।

साइटोटॉक्सिक सीडी8 प्लस टी-कोशिकाओं को कैंसर इम्यूनोथेरेपी के लिए अध्ययन के पसंदीदा लक्ष्य के रूप में पहचाना गया है क्योंकि जब उनकी गतिविधि में कमी होती है, तो यह एंटीट्यूमर प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया प्रणाली की विफलता से महत्वपूर्ण रूप से जुड़ा होता है [8,9]। हालाँकि, अन्य टी-सेल उपप्रकार भी महत्वपूर्ण हैं; उदाहरण के लिए, सीडी4 प्लस टी-कोशिकाएं महत्वपूर्ण हैं क्योंकि वे सीडी8 प्लस टी-कोशिकाओं [10] की साइटोटॉक्सिक गतिविधि को बढ़ाने में मदद करती हैं।

इसके अतिरिक्त, नियामक टी-कोशिकाएं (ट्रेग्स), जो आम तौर पर टी-कोशिकाओं के केवल एक छोटे प्रतिशत का प्रतिनिधित्व करती हैं, उनकी संख्या कैंसर में बढ़ गई है और उनके इम्युनोटोलेरोजेनिक कार्यों को पुनरावृत्ति, ट्यूमर की प्रगति और उपचार के प्रतिरोध के साथ घनिष्ठ संबंध दिखाया गया है। [11]। इसके अलावा, वर्तमान निष्कर्षों से संकेत मिलता है कि कैंसर के खिलाफ प्रभावी प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया के लिए जन्मजात प्रतिरक्षा और अनुकूली सेलुलर और हास्य प्रतिरक्षा दोनों की आवश्यकता होती है [12-16]।

यद्यपि यह व्यापक रूप से मान्यता प्राप्त है कि ट्यूमर कोशिकाओं का पता लगाने और उन्हें नष्ट करने वाली चिकित्सा के विकास के लिए एक एकीकृत प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया प्रणाली आवश्यक है, अधिकांश शोध इसकी विशिष्टता और प्रतिरक्षात्मक स्मृति प्रेरण के कारण अनुकूली सेलुलर प्रतिरक्षा (एसीआई) के अध्ययन पर केंद्रित है। [17-21]।

कैंसर के खिलाफ एसीआई के अध्ययन से "कैंसर-प्रतिरक्षा चक्र" (सीआईसी) का वर्णन हुआ है, जिसमें ट्यूमर कोशिकाओं द्वारा एंटीजन की रिहाई से लेकर साइटोटॉक्सिक टी-कोशिकाओं द्वारा उनके विनाश तक के सात प्रमुख चरण शामिल हैं। यद्यपि इस प्रक्रिया को चरणों में विभाजित किया जा सकता है, यह ध्यान दिया जाना चाहिए कि यह चक्रीय, अत्यधिक एकीकृत और अन्योन्याश्रित है। इसी तरह, जैसा कि बाद में बताया जाएगा, प्रत्येक चरण में कई आणविक तंत्र पाए गए हैं, जो गर्भाशय ग्रीवा के कैंसर के खिलाफ कुशल प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया से समझौता करते हैं, और इस कारण से, टीकों के विकास या लक्षित उपचारों के उपयोग के लिए कई रणनीतियों को अपनाया गया है। 17-21]।

2. कैंसर-प्रतिरक्षा चक्र में आणविक घटनाएँ और गर्भाशय ग्रीवा के ट्यूमर का विकास

सीआईसी में सात मुख्य चरण या चरण होते हैं: पहले चरण के दौरान, ट्यूमर कोशिकाओं की मृत्यु के कारण एंटीजन का स्राव होता है; दूसरे में, एंटीजन की पहचान और प्रसंस्करण होता है; तीसरे में, एंटीजन-प्रस्तुत करने वाली कोशिकाएं निष्क्रिय टी-कोशिकाओं को प्रमुख और सक्रिय करती हैं; चौथे में, प्राइमेड टी-कोशिकाएं ट्यूमर में स्थानांतरित हो जाती हैं; पांचवें में, टी-कोशिकाएं ट्यूमर ऊतक में घुसपैठ करती हैं; छठे में, टी-कोशिकाएं भर्ती की जाती हैं, और ट्यूमर कोशिकाओं को पहचानती हैं; और अंत में, सातवें चरण में, साइटोटॉक्सिक कोशिकाएं कैंसर कोशिकाओं को नष्ट कर देती हैं (चित्र 1) [17-21]।

यह स्थापित किया गया है कि एचपीवी ऑन्कोजीन से प्रेरित कुछ घटनाएं गर्भाशय ग्रीवा के कैंसर के विकास के लिए आवश्यक हैं [22]। ऐसी ही एक घटना संक्रमण को रोकने और नियंत्रित करने के लिए मेजबान की प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया का मॉड्यूलेशन है। उसी समय, चूंकि एचपीवी इम्यूनोलॉजिकल अणुओं के पैनल को उपकला में बने रहने की अनुमति देता है, वायरस एक ट्यूमर माइक्रोएन्वायरमेंट को जन्म दे सकता है [23]। ट्यूमर माइक्रोएन्वायरमेंट (टीएमई) घातक और गैर-घातक कोशिकाओं और आसपास के तत्वों का एक जटिल मिश्रण है जो कैंसर की प्रगति और घातक फेनोटाइप के विकास को प्रेरित करने के लिए एक दूसरे के साथ बातचीत करते हैं। टीएमई की मुख्य गैर-कैंसरयुक्त विशेषताओं में बाह्यकोशिकीय मैट्रिक्स (ईसीएम), रक्त वाहिकाएं, प्रतिरक्षा कोशिकाएं, स्ट्रोमल कोशिकाएं, ऑक्सीजन की उपस्थिति और पोषक तत्व का स्तर शामिल हैं। ये सभी कारक ट्यूमर और उनके प्रगतिशील विकास के लिए अनुकूल हैं, और वे विशेष रूप से निम्नलिखित स्थितियों को प्रभावित करते हैं: (ए) जब ट्यूमर प्रतिरक्षा निगरानी से बच जाता है, (बी) एंजियोजेनेसिस की सक्रियता, और (सी) कोशिका प्रसार, आक्रमण और मेटास्टेसिस [ 24]। उदाहरण के लिए, नई रक्त वाहिकाओं (एंजियोजेनेसिस) का विकास, जिसे कैंसर की पहचान माना जाता है, ट्यूमर के विकास के लिए आवश्यक ऑक्सीजन और पोषक तत्व प्रदान करता है [25,26]। इसके अलावा, प्रतिरक्षा कोशिकाएं जैसे बी-कोशिकाएं, टी-कोशिकाएं, मैक्रोफेज और डेंड्राइटिक कोशिकाएं कैंसर कोशिकाओं के व्यवहार पैटर्न को बदल सकती हैं और ट्यूमर प्रतिरक्षा परिवेश को प्रभावित कर सकती हैं [27]। प्रतिरक्षा प्रणाली एचपीवी के लगातार संक्रमण के नियंत्रण में एक महत्वपूर्ण भूमिका निभाती है, और टीएमई में प्रतिरक्षा कोशिकाएं हो सकती हैं जो कैंसर को प्रतिरक्षा प्रणाली से बचने की अनुमति देकर प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया प्रणाली को सक्रिय रूप से दबा देती हैं [28,29]।

सर्वाइकल कैंसर में टीएमई को पुरानी सूजन से जुड़े एचपीवी संक्रमण के रूप में जाना जा सकता है, जो टी-कोशिकाओं और मैक्रोफेज जैसी प्रतिरक्षा कोशिकाओं के संचय की ओर जाता है; इससे टीएमई [30-34] में सूजन और ऑक्सीडेटिव तनाव हो सकता है। इसके अतिरिक्त, नियामक टी-कोशिकाओं (ट्रेग्स), एम2 फेनोटाइप के ट्यूमर से जुड़े मैक्रोफेज (टीएएम), और कैंसर से जुड़े फाइब्रोब्लास्ट (सीएएफ) की उपस्थिति एक प्रतिरक्षादमनकारी टीएमई उत्पन्न करती है, जिसे विभिन्न प्रकार के खराब पूर्वानुमान के लिए जिम्मेदार ठहराया गया है। कैंसर [35,36], जैसे सर्वाइकल कैंसर [37,38]।

हालाँकि, कई अध्ययनों से पता चला है कि गर्भाशय ग्रीवा के कैंसर कोशिकाओं द्वारा स्रावित कारकों ने मैक्रोफेज में एक स्थिर एम 2 फेनोटाइप को प्रेरित किया है। एम2 फेनोटाइप के मैक्रोफेज Th2 प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया को जन्म देते हैं, और संवहनी एंडोथेलियल ग्रोथ फैक्टर (वीईजीएफ) (जो प्रो-इंफ्लेमेटरी Th1 और साइटोटॉक्सिक लिम्फोसाइट प्रतिक्रियाओं को दबाता है) की अभिव्यक्ति के माध्यम से ट्यूमर के विकास के साथ-साथ ट्रांसफॉर्मिंग ग्रोथ फैक्टर ( टीजीएफ)-बी, इंडोलेमाइन 2, डाइऑक्सीजिनेज, और प्रोग्राम्ड डेथ लिगैंड 1 एक्सप्रेशन [39,40]।

कई रिपोर्टों में CxCa कोशिकाओं [11,17-19] द्वारा आईएल -6, आईएल -13, टीजीएफ-बी, वीईजीएफ और प्रोस्टाग्लैंडीन ई2 सहित विभिन्न कारकों के स्राव का वर्णन किया गया है। हालाँकि, यह अभी तक स्थापित नहीं हुआ है कि CxCa कोशिकाओं द्वारा स्रावित कारक M2 मैक्रोफेज फेनोटाइप के प्रेरण या रखरखाव में महत्वपूर्ण भूमिका निभाते हैं या नहीं। इसके अलावा, फ़ाइब्रोब्लास्ट और चिकनी मांसपेशी कोशिकाएं, जो स्ट्रोमल कोशिका संरचना का एक हिस्सा बनती हैं, कैंसर कोशिकाओं के साथ बातचीत करती हैं और ट्यूमर के भौतिक और जैविक सूक्ष्म वातावरण को आकार देने में सहायता करती हैं [41]।

इन विट्रो अध्ययनों से पता चला है कि गर्भाशय ग्रीवा के कैंसर से जुड़े फ़ाइब्रोब्लास्ट ट्यूमर कोशिकाओं के प्रसार और अस्तित्व में भूमिका निभा सकते हैं [42,43], साथ ही ईसीएम रीमॉडलिंग [44] में भी।

इसके अलावा, यह पाया गया है कि सीसी में महिला जननांग पथ की जीवाणु विविधता में परिवर्तन होता है। इन परिवर्तनों में कुछ बैक्टीरिया की प्रचुरता में वृद्धि शामिल हो सकती है, जैसे कि गार्डनेरेला वेजिनेलिस और लैक्टोबैसिलस एसिडोफिलस, और लाभकारी बैक्टीरिया की प्रचुरता में कमी, जैसे कि एल. इनर्स, एल. क्रिस्पैटस, और एल. ताइवानेंसिस [45]। सटीक तंत्र जिसके माध्यम से जीवाणु विविधता में ये परिवर्तन गर्भाशय ग्रीवा के कैंसर के विकास का कारण बन सकते हैं, अभी तक पूरी तरह से समझ में नहीं आए हैं, लेकिन ऐसा माना जाता है कि माइक्रोबायोम में परिवर्तन स्थानीय प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया प्रणाली को प्रभावित कर सकते हैं और इसके परिणामस्वरूप पूर्व-कैंसर घावों का विकास हो सकता है। जीवाणु विविधता में विशिष्ट परिवर्तनों और गर्भाशय ग्रीवा के कैंसर में उनकी भूमिका को पूरी तरह से समझने के लिए और अधिक शोध की आवश्यकता है। सूक्ष्म पर्यावरण की विभिन्न विशेषताएं परस्पर क्रिया कर सकती हैं और एक-दूसरे पर पारस्परिक प्रभाव डाल सकती हैं, इस प्रकार एक अनिश्चित और विकसित पारिस्थितिकी तंत्र का निर्माण होता है जो एचपीवी-संबंधित सीसी की प्रगति में योगदान देता है। इस प्रकार, नई चिकित्सीय रणनीतियों को विकसित करने और रोग निदान में सुधार के लिए टीएमई और इसकी अंतःक्रियाओं को समझना आवश्यक है। परिणामस्वरूप, एचपीवी सीआईसी में भी हस्तक्षेप करता है और कैंसर की प्रगति की एक अधिक जटिल प्रक्रिया की ओर ले जाता है जो वायरस, प्रतिरक्षा प्रणाली और ट्यूमर माइक्रोएन्वायरमेंट के बीच बातचीत से उत्पन्न होती है।

निम्नलिखित अनुभाग प्रत्येक चरण में परिवर्तन और सर्वाइकल कैंसर और एचपीवी संक्रमण के हिस्टोलॉजिकल उपप्रकार के साथ उनके संबंधों की जांच करके एक एकीकृत दृष्टिकोण से, सर्वाइकल कैंसर में सीआईसी का वर्णन करेंगे। इसके अतिरिक्त, यह ध्यान दिया जाना चाहिए कि हमारा मुख्य ध्यान सर्वाइकल स्क्वैमस सेल कार्सिनोमा (सीएससीसी) और सर्वाइकल एडेनोकार्सिनोमा (एडीसी) पर होगा, जो सर्वाइकल कैंसर के दो मुख्य प्रकार हैं जो क्रमशः गर्भाशय ग्रीवा के स्क्वैमस एपिथेलियम और ग्रंथि संबंधी एपिथेलियम से उत्पन्न होते हैं। .

2.1. कोशिका मृत्यु और एंटीजन रिलीज़ (चरण 1)

कई अध्ययनों में सर्वाइकल कैंसर में क्रमादेशित कोशिका मृत्यु या एपोप्टोसिस के तंत्र में शामिल जीन अभिव्यक्ति में महत्वपूर्ण परिवर्तन पाए गए हैं [46]। प्रतिरक्षाविज्ञानी दृष्टिकोण से, इसके बाद एंटीजन की रिहाई में कमी आई है, जिसे बाद में प्रतिरक्षा प्रणाली द्वारा पहचाना जाता है। कुछ प्रमुख परिवर्तनों में कोलेजन टाइप अल्फा 1 (COL1A1) अपग्रेडेशन और फॉस्फोटायरोसिन फॉस्फो-हिस्टिडाइन अकार्बनिक पायरोफॉस्फेट फॉस्फेट (LHPP) डाउनरेगुलेशन शामिल हैं। यह गड़बड़ी कैस्पेज़ 3 और बीसीएल में कमी से संबंधित है। 2-संबद्ध एक्स (बाक्स) प्रो-एपोप्टोटिक प्रोटीन और बी सेल लिंफोमा 2 (बीसीएल-2) एंटी-एपोप्टोटिक प्रोटीन में वृद्धि [{{ 11}}]।

इसके अतिरिक्त, एपोप्टोसिस-उत्तेजक प्रोटीन 2 (एएसपीपी2) को सीसी कोशिकाओं में डाउनरेगुलेट पाया गया है, जिससे ऑटोफैगी तंत्र के विनियमन से एपोप्टोसिस कम हो जाता है [49,50]। एपोप्टोसिस को रोकने वाले अन्य परिवर्तनों के बीच, यह देखा गया है कि फ़ाइब्रोनेक्टिन 1 (एफएन1) कैंसर कोशिकाओं के एपोप्टोसिस में बाधा डालता है और फोकल प्रोटीन आसंजन किनेज (एफएके) सिग्नलिंग मार्ग के माध्यम से उनकी प्रवासी क्षमता और आक्रमण को बढ़ाता है [51]। इसी तरह, मानव हाइड्रॉक्सीस्टेरॉइड डिहाइड्रोजनेज-लाइक2(HSDL.2) अपग्रेडेशन, जो फैटी एसिड चयापचय विनियमन में भाग लेता है, हेला, C33A और SiHa कोशिकाओं (52,53) में एक अप्रकाशित तंत्र द्वारा एपोप्टोसिस को दबा देता है।

इसी तरह, ट्यूमर वृद्धि उत्तेजना और एपोप्टोसिस के निषेध के साथ जुड़े लंबे नॉनकोडिंग आरएनए (एलएनसीआरएनए) और माइक्रोआरएनए (एमआईआरएनए) की अभिव्यक्ति में बदलाव के प्रमाण भी मिले हैं। उदाहरण के लिए, एलएनसीआरएनए एफ-बॉक्स और ल्यूसिने-समृद्ध रिपीट प्रोटीन 19 एंटीसेंस आरएनए 1 (एफबीएक्सएल{{4}एएस1) अपग्रेडेशन एमआईआर{6}ए{7}पी के कैप्चर को बढ़ाता है, जिससे COL1A1 अभिव्यक्ति उत्तेजित होती है [48] ].

यह जीन प्रो-एपोप्टोटिक बीसीएल-2 प्रोटीन में कमी से जुड़ा है। इसी प्रकार, दो lncRNAs MEG3 (मातृ रूप से व्यक्त जीन 3) और HAND {{4}AS1 (हृदय और तंत्रिका शिखा डेरिवेटिव व्यक्त {{6}एंटीसेंस RNA 1) का प्रेरण, दोनों CC में डाउनरेगुलेट होते हैं, miR कम हो जाते हैं {{8} }पी एक्सप्रेशन (सीसी में अपग्रेडेड), कोशिका प्रसार को कम करता है, और सीसी कोशिकाओं के एपोप्टोसिस को बढ़ाता है [54-56]। एक miRNA जिसे CC में डाउनरेगुलेट किया गया है वह miR-433 है, जो एपोप्टोसिस कुंजी नियामक p53 से जुड़ा है। फिर, यह देखा गया कि इन विट्रो मॉडल का उपयोग करके miR-433 अपग्रेडेशन, p53 और Bax जीन को अपग्रेड करता है और म्यूरिन डबल मिनट 2 (MDM2) को डाउनरेगुलेट करता है; इसने कैस्पैसेस 3 और 9 की गतिविधि को भी बढ़ा दिया और, इसलिए, ट्यूमर कोशिकाओं के एपोप्टोसिस [57] को बढ़ा दिया।

इसके अलावा, miR-433 FAK प्रोटीन को कोड करने वाले मैसेंजर RNA (mRNA) के साथ इस तरह से इंटरैक्ट करता है कि miR-433 की कमी कोशिका मृत्यु को रोककर FAK, PI3K और p-Akt को अपग्रेड कर देती है [57]। अन्य गैर-कोडिंग आरएनए, जैसे कि एलएनसीआरएनए सीसीएटी-1(कोलन कैंसर से जुड़े ट्रांस्क्रिप्ट-1 जीन), एमआईआर-182, और एमआईआर{{10}ए-5 पी को संवर्धित कोशिका प्रसार और सीसी कोशिकाओं के कम एपोप्टोसिस के साथ उन तंत्रों द्वारा जोड़ा गया है जो अभी तक उजागर नहीं हुए हैं [52,53,58-60]। यह पहले ही दिखाया जा चुका है कि एचपीवी ओंकोप्रोटीन सर्वाइकल कार्सिनोजेनेसिस को बढ़ावा देने के लिए प्रोटीन-कोडिंग जीन और गैर-कोडिंग आरएनए जीन की अभिव्यक्ति को नियंत्रित कर सकते हैं [22]। हालाँकि, यह वर्तमान में अज्ञात है कि ऊपर वर्णित उन अणुओं, जैसे गैर-कोडिंग आरएनए, के परिवर्तनों में एचपीवी संक्रमण की कोई भूमिका है या नहीं। इसमें शामिल आणविक तंत्र को स्पष्ट करने के लिए और अधिक शोध की आवश्यकता है।

दूसरी ओर, यह सर्वविदित है कि ई6 और ई7 एचपीवी ओंकोप्रोटीन एपोप्टोसिस प्रक्रिया को ख़राब करते हैं और इसलिए एपोप्टोसिस के सक्रियण में शामिल सेलुलर कारकों और कुछ अणुओं को लक्षित करके एंटीजन की रिहाई करते हैं, जैसे कि निम्नलिखित: पी53 ट्यूमर दमन प्रोटीन [ 61], ट्यूमर नेक्रोसिस फैक्टर (टीएनएफ), और टीएनएफ-संबंधित एपोप्टोसिस-उत्प्रेरण लिगैंड (टीआरआईएल) [62]; एपोप्टोसिस [63,64] को दबाने के लिए एमआईआर -21 और एमआईआर -27बी, क्रमशः टीएनएफ-अल्फा और पोलो-जैसे किनेज़ 2 (पीएलके2) को लक्षित करते हैं; और एलएनसीआरएनए सीआरएनडीई, पी53 मार्ग के माध्यम से कोशिका अस्तित्व में शामिल है [65,66]।

दोषपूर्ण एपोप्टोसिस प्रतिरक्षा कोशिकाओं को प्रस्तुत किए जाने वाले एंटीजन की कम उपलब्ध मात्रा के कारण प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया की हानि से जुड़ा होने के बावजूद, इस कथन का सावधानीपूर्वक विश्लेषण करने की आवश्यकता है। वर्तमान में, सबूत बताते हैं कि एपोप्टोसिस एक इम्यूनोसप्रेसिव या इम्यूनोस्टिमुलेटरी सिग्नल के रूप में कार्य कर सकता है। इसलिए, एपोप्टोसिस सक्रियण और सूक्ष्म पर्यावरण उत्तेजनाओं में शामिल चरणों और तंत्र जैसे चर पर विचार किया जाना चाहिए [67]।

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