प्रतिरक्षा से बचने में ग्लियोमास माइक्रोएन्वायरमेंट की उभरती पहचान: एक बुनियादी अवधारणा भाग 2

टी-सेल ऊर्जा

जीबीएम को टी कोशिकाओं को ख़त्म करने और ट्यूमर की उपस्थिति के प्रति उन्हें असंवेदनशील बनाने के लिए दिखाया गया है [103]। यह सिद्धांत क्रोनिक लिम्फोसाइटिक कोरियोमेनिनजाइटिस वायरस (एलसीएमवी) संक्रमण [104, 105] के मामलों के निष्कर्षों पर आधारित था, लेकिन अब यह कैंसर में भी पाया गया है [106]। क्रोनिक एंटीजन एक्सपोज़र [107] के बाद कई निरोधात्मक रिसेप्टर्स को विनियमित किया गया था। चेकपॉइंट अवरोधक निरोधात्मक संकेतों को अवरुद्ध करते हैं जो लिम्फोसाइटों को नियंत्रित करते हैं; अप-विनियमित प्रतिरक्षा जांच बिंदु निरोधात्मक रिसेप्टर्स में साइटोटॉक्सिक टी-लिम्फोसाइट-संबंधित प्रोटीन 4 (सीटीएलए -4), पीडी -1, और पीडी-एल 1 (छवि 2) हैं, जिन्हें अनुमोदित किया गया है। कैंसर के लिए टी-सेल-आधारित उपचार के रूप में एफडीए [108]।

सबसे पहले, प्रतिरक्षा संक्रमण और बीमारी के खिलाफ हमारे शरीर की मुख्य रक्षा प्रणालियों में से एक है। जब हमारी प्रतिरक्षा प्रणाली ठीक से काम कर रही होती है, तो यह वायरस और बैक्टीरिया को प्रभावी ढंग से पहचान सकती है और नष्ट कर सकती है, हमारे शरीर को उनसे बचा सकती है। हालाँकि, जब हमारी प्रतिरक्षा प्रणाली कमजोर हो जाती है, तो हम कोरियोमेनिनजाइटिस सहित कई प्रकार की बीमारियों की चपेट में आ जाते हैं।

इसलिए, कोरियोमेनिनजाइटिस को रोकने के लिए पर्याप्त प्रतिरक्षा बनाए रखना बहुत महत्वपूर्ण है। प्रतिरक्षा में सुधार करने के कुछ तरीके हैं, जैसे अच्छी खान-पान की आदतें, पर्याप्त आराम, मध्यम व्यायाम, तनाव में कमी, धूम्रपान बंद करना, इत्यादि। इसके अलावा, हम टीकाकरण के माध्यम से कुछ बीमारियों को भी रोक सकते हैं, जिनमें कोरियोमेनिनजाइटिस भी शामिल है।

निःसंदेह, यदि आपको पहले से ही कोरियोमेनिनजाइटिस है, तो शीघ्र उपचार भी बहुत महत्वपूर्ण है। समय पर उपचार के उपाय करने से बीमारी की अवधि कम हो सकती है और सीक्वेल की घटना कम हो सकती है। साथ ही, शरीर को जल्दी ठीक होने में मदद करने के लिए आराम, अच्छे पोषण और आहार पर ध्यान दें।

निष्कर्षतः, कोरियोमेनिनजाइटिस का प्रतिरक्षा से गहरा संबंध है। पर्याप्त प्रतिरक्षा बनाए रखना और निवारक उपाय कोरियोमेनिनजाइटिस को रोकने के महत्वपूर्ण साधन हैं। वहीं, जो मरीज़ पहले से ही बीमार हैं, उनके लिए शीघ्र उपचार भी महत्वपूर्ण है। आइए हम स्वास्थ्य पर ध्यान दें, अच्छी जीवनशैली अपनाएं, बीमारियों की रोकथाम और उपचार करें और उज्ज्वल भविष्य का स्वागत करें। इस दृष्टिकोण से, हमारा जू या प्रतिरक्षा में सुधार कर सकता है, और सिस्टैंच प्रतिरक्षा में काफी सुधार कर सकता है क्योंकि मांस के पेस्ट में एंटी-वायरस और कैंसर विरोधी प्रभाव भी होते हैं, जो प्रतिरक्षा प्रणाली की लड़ने की क्षमता को मजबूत कर सकते हैं और शरीर की प्रतिरक्षा में सुधार कर सकते हैं।

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पीडी-1 एक सतह रिसेप्टर है जो एक प्रतिरक्षाविज्ञानी जांच बिंदु के रूप में कार्य करता है। यह रिसेप्टर सक्रिय टी कोशिकाओं, एनके कोशिकाओं, बी लिम्फोसाइट्स, मैक्रोफेज, डीसी और मोनोसाइट्स [109] की सतह पर व्यक्त होता है। पीडी-1 जब अपने लिगैंड, पीडी-एल1 [110] से जुड़ा होता है तो प्रतिरक्षा कोशिकाओं की सूजन संबंधी गतिविधियों को दबा देता है। एनडुओम और सहकर्मियों ने 94 रोगियों में पीडी-एल1 की अभिव्यक्ति की जांच की और पाया कि यह जीबीएम [111] के लिए एक खराब पूर्वानुमान कारक था। हालाँकि, वांग और सहकर्मियों ने 976 ग्लियोमा नमूनों का मूल्यांकन करने के लिए ट्रांसक्रिपटोम डेटा का उपयोग किया और पाया कि पीडी-एल1 अभिव्यक्ति सकारात्मक रूप से उच्च डब्ल्यूएचओ ग्लियोमा वर्गीकरण (छवि 3) [112] के साथ जुड़ी हुई थी।

फॉस्फॉइनोसाइटाइड 3-किनेज (PI3K), AKT [113], और रैपामाइसिन (mTOR) का स्तनधारी लक्ष्य PD-L1 अभिव्यक्ति (PI3K/AKT/mTOR मार्ग) [114] को प्रभावित करते प्रतीत होते हैं। इसके अलावा, यह मार्ग ट्यूमर के अस्तित्व को अनुकूलित करने के लिए कैंसर की विभिन्न अन्य विशेषताओं को संशोधित करने के लिए जाना जाता है [115]। जैसा कि गैस्ट्रोइंटेस्टाइनल स्ट्रोमल ट्यूमर पर एक अध्ययन से संकेत मिलता है, पीडी -1/पीडी-एल1 को सीडी8 प्लस एपोप्टोसिस [116] को बढ़ावा देने वाला माना जाता है। एमएपीके सिग्नलिंग मार्ग एक सिग्नलिंग तंत्र है जो ग्लियोमा के प्रतिरक्षादमनकारी गुणों में योगदान देता है। हाल के शोध ने पीडी-1/ पीडी-एल1 अक्ष और एमएपीके मार्ग के बीच संबंधों पर अधिक ध्यान दिया है। स्टुटवोएट और सहकर्मियों ने प्रदर्शित किया कि एमएपीके मार्ग को बाधित करने से एपिडर्मल ग्रोथ फैक्टर (ईजीएफ) और इंटरफेरॉन (आईएफएन) [117] द्वारा फेफड़ों के कैंसर कोशिकाओं में पीडी-एल1 प्रोटीन का प्रेरण कम हो गया। दरअसल, ट्यूमर-फुलाने वाले लिम्फोसाइट्स (टीआईएल) द्वारा जारी आईएफएन- ग्लियोमा [108] में पीडी-एल1 अभिव्यक्ति का एक शक्तिशाली उत्प्रेरक है।

केमोकाइन्स का उपयोग करके इम्यूनोस्प्रेसिव टी-सेल भर्ती

CXCR2 और CXCL8 ग्लियोमा माइक्रोएन्वायरमेंट [118] में सबसे प्रचलित केमोकाइन में से दो हैं। दोनों केमोकाइन रिसेप्टर्स का अपग्रेडेशन खराब परिणाम से जुड़ा हुआ पाया गया [118]। जीबीएम सीएक्ससीआर2 के उच्च स्तर को व्यक्त करते हैं जो ज्यादातर एंजियोजेनेसिस में अपनी भूमिका के लिए जाना जाता है [119]। दूसरी ओर, CXCL8, स्थानीय और प्रणालीगत इम्युनोसुप्रेशन [120] की ओर ले जाता है जो GBM को मेजबान इम्युनोसर्विलांस से बचने में सक्षम बनाता है। जीबीएम-संबंधित प्रणालीगत इम्यूनोसप्रेशन इम्यूनोसप्रेसिव टी कोशिकाओं, जैसे कि ट्रेग्स और माइलॉयड-व्युत्पन्न सप्रेसर सेल (एमडीएससी) [121, 122] की वृद्धि से जुड़ा है। एमडीएससी टी-सेल प्रसार और सक्रियण को दबाकर अपना प्रभाव डालते हैं। एमडीएससी सामान्य आबादी में सूजन प्रतिक्रियाओं को नियंत्रित करते हैं, इसलिए, ऑटोइम्यून बीमारी को रोकते हैं [123, 124]। GBM द्वारा CXCL8 अभिव्यक्ति को CXCR2 रिसेप्टर [125] के माध्यम से ट्यूमर वातावरण में MDSCs के प्रवेश को विनियमित करने के लिए दिखाया गया है।

नियामक टी-कोशिकाएं (ट्रेग्स) और टी-सेल एपोप्टोसिस

कैंसर के कई रूपों पर कई अध्ययनों से यह स्थापित हुआ है कि ट्रेग इम्यूनोसप्रेशन में शामिल हैं [126, 127]। ट्रेग सीडी4 प्लस टी कोशिकाओं का एक शारीरिक अंश है जो टी और बी कोशिकाओं [128, 129], छह अलग-अलग डीसी [130-132], मोनोसाइट्स या मैक्रोफेज [132], और एनके कोशिकाओं [133, 134] के कार्य को रोकता है। कार्यात्मक Tregs एक्सप्रेस CD4 प्लस, CD25 प्लस, और फॉक्सपी3 [126]। ग्लियोमा माइक्रोएन्वायरमेंट के भीतर, सीडी4 प्लस टी कोशिकाओं की संख्या और कार्य दोनों कम हो जाते हैं, जिसमें ट्रेग्स का असामान्य रूप से उच्च अनुपात होता है [135]।

इन विवो शोध [136] में ब्रेन ट्यूमर में ट्रेग की समय-निर्भर वृद्धि देखी गई। हुसैन और सहकर्मियों ने उनके फेनोटाइप निर्धारित करने के लिए मानव ग्लियोब्लास्टोमा ऊतक से प्रतिरक्षा कोशिकाओं को अलग किया और लेबल किया [26]। उन्होंने पाया कि ग्लियोमा-विशिष्ट सीटीएल फेनोटाइपिक रूप से सीडी8 प्लस और सीडी25− था, जो दर्शाता है कि वे निष्क्रिय थे। ग्लियोमा में अधिकांश टी कोशिकाएं सीडी4 प्लस थीं, जो ट्रेग प्रभुत्व का संकेत देती हैं, जैसा कि फॉक्सपी3 के लिए सकारात्मक इंट्रासेल्युलर धुंधलापन द्वारा प्रदर्शित किया गया है [26]। एक अन्य अध्ययन में जीबीएम और सामान्य मस्तिष्क ऊतक की तुलना की गई और पता चला कि सीडी4 प्लस सीडी25 प्लस फॉक्सपी3 प्लस ट्रेग केवल जीबीएम ऊतक में मौजूद थे [137]। केमोकाइन CXCR2 ग्लियोमा माइक्रोएन्वायरमेंट में Treg प्रवासन को प्रेरित करता है [138]।

ट्रेग को इन विट्रो में टी-सेल मृत्यु को ट्रिगर करने के लिए दिखाया गया है। टी-कोशिकाओं को 72 घंटे के लिए ट्रेग के साथ विकसित किया गया और ट्रांसमिशन इलेक्ट्रॉन माइक्रोस्कोपी [139] का उपयोग करके एपोप्टोसिस का प्रदर्शन किया गया। यह समझाने के लिए कई परिकल्पनाएँ विकसित की गई हैं कि कैसे ट्रेग्स टी-सेल की मृत्यु को ट्रिगर करते हैं, जिसमें अनुचित टी-सेल सक्रियण [140-142] और टी कोशिकाओं को साइटोकिन्स से वंचित करना [139] शामिल है। पहली विधि आक्रामक एपोप्टोसिस का पक्ष लेती है, जबकि बाद वाली शांत एपोप्टोसिस का पक्ष लेती है। साइटोकिन अभाव-प्रेरित एपोप्टोसिस की खोज प्रीक्लिनिकल रूप से की गई थी जब प्रो-सर्वाइवल साइटोकिन्स ने एपोप्टोसिस के खिलाफ टी कोशिकाओं को ढाल दिया था। इसके अलावा, यह दिखाया गया कि टी कोशिकाएं साइटोलिसिस की तरह तुरंत नहीं बल्कि 3-4 दिनों में धीरे-धीरे मर जाती हैं। इसके अलावा, एक इन विट्रो जांच से पता चला कि साइटोकिन्स की सांद्रता नियंत्रण टी कोशिकाओं वाले संस्कृतियों की तुलना में ट्रेग युक्त संस्कृतियों में कम थी [139]।

टी कोशिकाओं के लिए एपोप्टोसिस से गुजरने का दूसरा तरीका फास-मध्यस्थता मार्ग है। जीबीएम अपनी सतह पर फास लिगैंड (सीडी95एल) को व्यक्त करता है, जो टी कोशिकाओं पर फास (सीडी95/एपीओ-1) से बंधने पर टी-कोशिका की मृत्यु को प्रेरित करता है [143]। फास-मध्यस्थता एपोप्टोसिस कोशिका मृत्यु की एक सुस्थापित अवधारणा है। जब Fas अपने लिगैंड से जुड़ता है, तो यह Fas से जुड़े प्रोटीन को DD (FADD) में भर्ती करता है। यह प्रोटीन कैस्पेज़ -8 और कैस्पेज़ -10 [144] को भर्ती करके कोशिकाओं की मृत्यु के लिए जिम्मेदार है। टी-सेल एपोप्टोसिस की एक अन्य विधि तब होती है जब जीबीएम कोशिकाओं पर सीडी70 टी कोशिकाओं पर सीडी27 के साथ इंटरैक्ट करता है। यह प्रदर्शित किया गया है कि इस संबंध को बाधित करने से टी कोशिकाओं को जीबीएम सेल-प्रेरित मृत्यु से आंशिक रूप से सुरक्षा मिलती है [145]।

कोशिकी साँचा

कई ठोस ट्यूमर में प्रचुर मात्रा में बाह्यकोशिकीय मैट्रिक्स (ईसीएम) अणु होते हैं, जिनमें फाइब्रिलर कोलेजन, फाइब्रोनेक्टिन, इलास्टिन और लैमिनिन शामिल हैं [146]। कई ट्यूमर के द्रव्यमान का 60 प्रतिशत तक बाह्यकोशिकीय मैट्रिक्स से बना होता है [146]। ट्यूमर कोशिकाएं स्वयं, लेकिन इससे भी अधिक हद तक, कैंसर से जुड़े फ़ाइब्रोब्लास्ट (सीएएफ) इन ईसीएम अणुओं का स्रोत हैं [147]। सीएएफ पैराक्राइन स्ट्रोमल सेल-व्युत्पन्न कारक (एसडीएफ1) और परिवर्तनकारी वृद्धि कारक बीटा (टीजीएफ) संकेतों के माध्यम से ट्यूमर कोशिकाओं का समर्थन करते हैं, न केवल उपकला-से-मेसेनकाइमल संक्रमण (ईएमटी) चलाकर अधिक घातक ट्यूमर फेनोटाइप में योगदान करते हैं। बल्कि कोलेजन और अन्य ईसीएम अणुओं के उत्पादन को भी प्रेरित करता है [148]।

आणविक अभिव्यक्ति प्रोफ़ाइल एक ही ऊतक से उत्पन्न होने वाले कई कैंसर को उप-विभाजित कर सकती है [148]। ये आणविक उपप्रकार ट्यूमर के चयापचय, जीवित रहने और एपोप्टोसिस मार्गों के अनियमित होने और विशिष्ट प्रोटीन की उपस्थिति या अनुपस्थिति के बारे में बहुत सारी जानकारी प्रदान करते हैं [148]। कई कैंसरों में, ईसीएम-संबंधित जीन की अभिव्यक्ति प्रोफ़ाइल भी एक मूल्यवान पूर्वानुमान कारक है [148]। प्रतिरक्षा दमन मार्करों के अलावा, Col3a1, Col4a1, और Col5a2 की उच्च अभिव्यक्ति ग्लियोब्लास्टोमा में खराब पूर्वानुमान से जुड़ी है [148]।

अनिवार्य रूप से, मेटास्टेसिस की घटना उपचार के विकल्पों और चिकित्सीय परिणामों को प्रभावित करती है। ईएमटी बढ़े हुए मेटास्टेसिस और केमोरेसिस्टेंस दोनों से जुड़ा है। कैंसर में ईएमटी स्टेम-सेल जैसे गुणों के विकास से जुड़ा है [149]। उपकला ध्रुवीकरण का नुकसान, जो एक बेसमेंट झिल्ली पर उपकला परतों के जुड़ाव से जुड़ा हुआ है, ईएमटी [149] की विशेषता है। इसके अलावा, ग्लियोमा आक्रमण में ईसीएम की भूमिका थी। ग्लाइकोसिलेटेड चोंड्रोइटिन सल्फेट प्रोटीयोग्लाइकेन्स (सीएसपीजी), मस्तिष्क में ईसीएम का एक प्रमुख घटक ग्लियोमा आक्रमण को प्रेरित करने में योगदान देता है।

एक्सोसोम

एक्सोसोम प्रतिरक्षा से बचने और ट्यूमर की प्रगति को प्रेरित करने में महत्वपूर्ण भूमिका निभाते हैं। डीसी द्वारा जारी एक्सोसोम, साइटोटॉक्सिक टी-सेल प्रतिक्रियाओं को सक्रिय करने के लिए ट्यूमर या उत्तेजक एंटीजन व्यक्त करते हैं [32]। पिछले अध्ययनों ने प्रतिरक्षा के विरुद्ध ट्यूमर-व्युत्पन्न एक्सोसोम की महत्वपूर्ण भूमिका की जांच की है। बिगड़ा हुआ डीसी द्वारा जारी एक्सोसोम, हाइपोक्सिया के तहत अधिक प्रभाव डालते हैं। टीईएम में हाइपोक्सिक अस्थि-मज्जा-व्युत्पन्न मेसेनकाइमल स्टेम कोशिकाओं (बीएमएससी) द्वारा जारी एक्सोसोम कैंसर कोशिका आक्रमण और उपकला-मेसेनकाइमल संक्रमण को प्रेरित करते हैं [150]। एक्सोसोम हाइपोक्सिया के तहत एसोफेजियल स्क्वैमस सेल कार्सिनोमा में मानव नाभि शिरा एंडोथेलियल कोशिकाओं के प्रसार, आक्रमण और प्रवासन में भी योगदान देता है [151]। ग्लियोमास में, एक हालिया अध्ययन से पता चला है कि एक्सोसोमल कॉनक्सिन 43 (सीएक्स43) हाइपोक्सिया के तहत एक्सोसोम द्वारा मध्यस्थता वाले ग्लियोमा एंजियोजेनेसिस में योगदान देता है [152]। इसके अलावा, हाइपोक्सिक ग्लियोब्लास्टोमा-व्युत्पन्न एक्सोसोम रक्त-मस्तिष्क बाधा (बीबीबी) की पारगम्यता को बाधित करते हैं [153]।

बहस

सामान्य तौर पर, किसी कोशिका के जीनोम में त्रुटियाँ नियोप्लास्टिक कोशिकाओं के विकास और गठन का कारण होती हैं। ट्यूमर के सूक्ष्म वातावरण में कई कारक होते हैं जो इसके विकास को बढ़ावा देते हैं और बनाए रखते हैं। इसके अलावा, लागू उपचारों का प्रतिरोध भी ट्यूमर की विविधता और इसके निरंतर परिवर्तनों का परिणाम है [154, 155]। बहरहाल, कैंसर ने कई प्रतिरक्षा निगरानी चोरी तंत्र विकसित किए हैं। इनमें एमएचसी के डाउन-रेगुलेशन, बिगड़ा हुआ डीसी फ़ंक्शन, इम्यूनोसप्रेसिव टीएएम, नेचुरल किलर (एनके) सेल अवरोध, टी-सेल ऊर्जा, केमोकाइन का उपयोग करके इम्यूनोसप्रेसिव टी-सेल भर्ती, नियामक टी-सेल्स (ट्रेग्स) द्वारा पहचान से बचना शामिल है। टी-सेल एपोप्टोसिस और बाह्यकोशिकीय मैट्रिक्स। इनमें से कई तंत्र प्रगति के लिए अनुकूल हैं, कोशिका विकास के लिए उनके वातावरण का निर्माण, और उनके अनुकूल वातावरण में कोशिका मृत्यु [156-158]। अन्य प्रकार के कैंसर के समान, ग्लियोमा विभिन्न मार्गों से प्रतिरक्षा प्रणाली को कमजोर करता है।

ग्लियोमा की प्रतिरक्षादमनकारी क्षमता ग्लियोमा के जीवित रहने में महत्वपूर्ण भूमिका निभाती है। ग्लियोमा माइक्रोएन्वायरमेंट में आईएल -10, आईएल -6, टीजीएफ, और पीजीई -2 को प्रतिरक्षादमनकारी कारक पाया गया। इसके अलावा, GARP, एक सतह अणु की उपस्थिति, Treg कोशिकाओं को सक्रिय करके ग्लियोमा को लंबे समय तक जीवित रहने की अनुमति देती है [53, 112]। इसके अलावा, ग्लियोमा-प्रेरित ट्यूमर बीबीबी अखंडता को कमजोर करके बढ़ता है। इससे वास्कुलोजेनेसिस में तेजी आएगी और धमनियां कमजोर होंगी जिसके परिणामस्वरूप हाइपोक्सिया होगा और ट्यूमर के विकास को बढ़ावा मिलेगा [153, 159]। वीईजीएफ [43, 44] के परिणामस्वरूप ग्लियोमा ने ईसी को भी बाधित कर दिया। ये सभी रास्ते अक्सर आपस में जुड़े होते हैं, जिसके परिणामस्वरूप एक दुष्चक्र बनता है जो ग्लियोमा के अस्तित्व और प्रगति को बढ़ावा देता है। ग्लियोमा के सूक्ष्म वातावरण में क्या होता है और ग्लियोमा के विकास और प्रगति के लिए कौन से तंत्र जिम्मेदार हैं, यह समझने से पता चलेगा कि ग्लियोमा खुद को प्रतिरक्षा प्रणाली से कैसे बचा सकता है।

जीबीएम के लिए इम्यूनोथेरेपी की अवधारणा

जीबीएम में एमएचसी अभिव्यक्ति में कमी अक्सर खराब पूर्वानुमान से संबंधित होती है। एमएचसी-आई डाउनरेगुलेशन को पहले एनएफकेबी, इंटरफेरॉन नियामक कारकों (आईआरएफ), और एनओडीलाइक रिसेप्टर परिवार कार्ड डोमेन-युक्त प्रोटीन 5 (एनएलआरसी 5) के स्थिरीकरण में शामिल एपिजेनेटिक और ट्रांसक्रिप्शनल डिसरेग्यूलेशन के लिए जिम्मेदार ठहराया गया है। ये विकार संभवतः प्रतिवर्ती हैं, जिससे कैंसर में एमएचसी-I डाउनरेगुलेशन को उलटने की संभावना है। इसके अलावा, STAT3 निषेध, STING सक्रियण, कीमोथेरेपी और विकिरण सभी MHC-I अभिव्यक्ति को उत्तेजित कर सकते हैं [160]। हालाँकि, ग्लियोमास में एमएचसी-I को लक्षित करने वाले कुछ परीक्षण हैं।

जैसा कि पहले कहा गया है, बिगड़ा हुआ डीसी प्रसार सीटीएल फ़ंक्शन को और ख़राब कर देगा [45]। डीसी टीके (डीसीवी) एक प्रकार की इम्यूनोथेरेपी है जिसका उद्देश्य डीसी गतिविधियों को बढ़ाना है। डीसीवी में जीएम-सीएसएफ और आईएल -4 के साथ संवर्धित सीडी 14 मोनोसाइट्स का उपयोग करके इन विट्रो में बनाए गए इम्यूनोस्टिमुलेटरी एपीसी शामिल थे। संक्षेप में, डीसीवी डीसी हैं जो ट्यूमर एंटीजन से भरे होते हैं और रोगी में इंजेक्ट किए जाते हैं [161]। ऑटोलॉगस ट्यूमर लाइसेट, सर्जिकल नमूनों से संवर्धित ट्यूमर कोशिकाएं, विकिरणित ऑटोलॉगस ट्यूमर कोशिकाएं, ट्यूमर आरएनए, या ट्यूमर से संबंधित पेप्टाइड्स का उपयोग एंटीजन के रूप में किया गया था। दूसरे चरण के जीबीएम वैक्सीन प्रयोग में, व्हीलर और सहकर्मियों ने बताया कि जीबीएम के 53 प्रतिशत रोगियों ने टीकाकरण के बाद साइटोकिन प्रतिक्रिया में 1.{8}}गुना वृद्धि देखी। टीकाकरण के उत्तरदाताओं में गैर-उत्तरदाताओं (642 दिन और 430 दिन) की तुलना में लंबे समय तक जीवित रहने की औसत अवधि होती है [162]। ग्लियोमा में डीसीवी की प्रभावकारिता और सुरक्षा की पुष्टि के लिए एक बड़े चरण III नैदानिक ​​परीक्षण की आवश्यकता है, क्योंकि इसके लाभों को नकारने वाले परिणाम भी प्रकाशित किए गए हैं [162]।

ग्लियोमास में, टीएएम घुसपैठ ट्यूमर-सहायक एम 2 मैक्रोफेज पर हावी है। क्योंकि टीएएम को विभेदन और अस्तित्व के लिए कॉलोनी-उत्तेजक कारक (सीएसएफ) की आवश्यकता होती है, चूहों जीबीएम मॉडल में टीएएम को लक्षित करने के लिए बीएलजेड945, एक सीएसएफ -1 अवरोधक का उपयोग किया गया था। सीएसएफ के निषेध से एम2 मैक्रोफेज की मात्रा कम हो सकती है, जिसके परिणामस्वरूप ट्यूमर का प्रतिगमन हो सकता है [163]। पीएलएक्स3397 एक सीएसएफ -1 अवरोधक है जो बीबीबी को पार कर सकता है और टीएएम को कम कर सकता है, जिसके परिणामस्वरूप जीबीएम [163] के माउस मॉडल में ट्यूमर के आक्रमण को कम किया जा सकता है। टीएएम-लक्षित इम्यूनोथेरेपी जीबीएम के उपचार में उपयोगी हो सकती है। हालाँकि, फिलहाल यह चिकित्सीय तौर-तरीका अभी भी विवो मॉडल [162] तक ही सीमित है।

एनके कोशिकाओं में महत्वपूर्ण एंटी-ट्यूमर प्रभाव होते हैं, खासकर जब सीटीएल फ़ंक्शन कम हो जाता है। हालाँकि जीबीएम में एनके कोशिकाओं की संख्या कम मानी जाती है, फिर भी उन्होंने साइटोटोक्सिक गतिविधि बरकरार रखी है [80]। एनके कोशिकाओं की ऑनकोलिटिक क्षमता को बढ़ाना उनके अवरोध का प्रतिकार करके प्राप्त किया जा सकता है, अर्थात एमएचसी अणुओं और किलर इम्युनोग्लोबिन रिसेप्टर्स (केआईआर) के बीच बंधन को काटकर [95]। इशिकावा और सहकर्मियों ने ऑटोलॉगस एनके कोशिकाओं का उपयोग करके ट्यूमर की मात्रा में कमी का प्रदर्शन किया। इसके अलावा, उन्होंने सुझाव दिया कि इस प्रतिक्रिया को ऑटोलॉगस एनके कोशिकाओं को आईएल -2 खुराक या विकिरण चिकित्सा [164] के साथ जोड़कर बढ़ाया जा सकता है। एक अन्य विकल्प एलोजेनिक एनके कोशिकाओं का उपयोग करना है, जो एक असंबंधित दाता से उत्पन्न होते हैं और एक केआईआर रिसेप्टर से लैस होते हैं जो एमएचसी वर्ग I अणुओं को पहचानने में असमर्थ होते हैं। एलोजेनिक एनके कोशिकाओं में, केआईआर रिसेप्टर ट्यूमर एमएचसी अणुओं को नहीं पहचानता है, जिसके परिणामस्वरूप एनके सेल अवरोध की अनुपस्थिति होती है [95]।

एंटी-सीटीएलए -4 और एंटी-पीडी -1 थेरेपी का अध्ययन मुख्य रूप से टी कोशिकाओं में उनके प्रत्यक्ष प्रतिरक्षाविज्ञानी प्रभाव (चित्र 2) के लिए किया गया है। एक प्रतिरक्षा जांच बिंदु के रूप में उनकी भूमिकाओं के कारण, सीटीएलए -4 और पीडी -1 को लक्षित करने वाली थेरेपी ट्यूमर कोशिकाओं से लड़ने के लिए टी कोशिकाओं को अवरोध से "मुक्त" करने में सक्षम होने की परिकल्पना की गई है। CTLA-4 (CD152) एक निरोधात्मक रिसेप्टर है जो टी-सेल फ़ंक्शन को डाउनरेगुलेट करता है [165, 166]। यह रिसेप्टर मुख्य रूप से ट्रेग्स पर व्यक्त होता है, लेकिन कैंसर जैसी पैथोलॉजिकल स्थितियों में टी कोशिकाओं के अन्य उपसमूहों पर अपग्रेड किया जा सकता है। CTLA-4 सह-उत्तेजक रिसेप्टर CD28 के माध्यम से संकेतों को रोककर अप्रत्यक्ष रूप से प्रतिरक्षा प्रणाली को दबा देता है। CTLA-4 टी कोशिकाओं की सक्रियता सीमा को बढ़ाकर स्वयं और ट्यूमर एंटीजन जैसे कमजोर एंटीजन के प्रति प्रतिरक्षाविज्ञानी प्रतिक्रियाओं को कम कर देता है [167]। पीडी-एल1 से पीडी-1 बाइंडिंग मुख्य रूप से निरोधात्मक प्रतिरक्षा सिग्नलिंग में शामिल है। यद्यपि अधिकांश परिसंचारी टी कोशिकाओं में पीडी -1 की कमी होती है, लेकिन उनकी अभिव्यक्ति साइटोकिन्स के संपर्क से उत्तेजित हो सकती है, जैसे आईएल -2, आईएल {{23 }}, आईएल {{24 }}, आईएल { {25}}, और टीजीएफ- [167]।

नियोएंटीजन, जो ट्यूमर-विशिष्ट प्रोटीन-कोडिंग उत्परिवर्तन से बनते हैं, प्रतिरक्षा उत्तेजक होते हैं और वास्तविक एंटीजन के रूप में काम कर सकते हैं जो ट्यूमर अस्वीकृति में सहायता करते हैं। टी-सेल सक्रियण और उसके बाद नियोएंटीजन टीकों द्वारा संचालित ट्यूमर लसीका एक आकर्षक सटीक दवा रणनीति प्रदान करता है। वैयक्तिकृत नियोएंटीजन टीकाकरण विकसित करने की प्रक्रिया रोगी के परिधीय रक्त मोनोन्यूक्लियर कोशिकाओं (पीबीएमसी) और एक्साइज ट्यूमर ऊतक [168] से प्राप्त आनुवंशिक डेटा की तुलना से शुरू होती है। अनुकूलित टीकाकरण के प्रशासन के बाद, एपीसी वैक्सीन में निहित नियोएंटीजन के संपर्क में आते हैं, जिससे नियोएंटीजन एमएचसी प्रस्तुति की प्रक्रिया शुरू होती है [169]। जब एक निश्चित टी सेल रिसेप्टर एक विशेष नियोएंटीजन को पहचानता है तो टी कोशिकाओं द्वारा मध्यस्थता वाली प्रतिरक्षा प्रतिक्रियाएं शुरू हो जाती हैं। इसके अलावा, ये नियोएंटीजन-विशिष्ट टी लिम्फोसाइट्स फैलते हैं, ट्यूमर साइट की ओर बढ़ते हैं, और बाद में ट्यूमर में प्रवेश करते हैं। प्रतिरक्षा प्रतिक्रियाएं सीडी4 पॉजिटिव (जो प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया को बढ़ाती हैं) या सीडी8 पॉजिटिव (जिसमें साइटोटॉक्सिक प्रभाव होता है) पाई जा सकती हैं। जिन ट्यूमर कोशिकाओं को समाप्त कर दिया गया है, वे नियोएंटीजन जारी करके एक अनुकूली प्रतिरक्षाविज्ञानी स्मृति प्रतिक्रिया बनाते हैं [170]।

दत्तक टी सेल थेरेपी, जिसमें एंटीजन-विशिष्ट टी सेल क्लोन पूर्व विवो का चयन और विकास शामिल है, वैक्सीन-आधारित तकनीकों से जुड़े विवो प्रतिबंधों के बिना एंटीजन-विशिष्ट प्रतिरक्षा को बढ़ाने में सक्षम बनाता है। जबकि वैक्सीन परीक्षणों में कुछ नैदानिक ​​​​प्रतिक्रियाएं पाई गई हैं, प्रेरित टी-सेल प्रतिक्रिया का आयाम अक्सर छोटा या ज्ञानी नहीं रहा है और नैदानिक ​​​​प्रतिक्रियाओं के साथ इसका खराब संबंध रहा है। टीकाकरण विधियों की तुलना में, दत्तक उपचार प्रक्रियाएं इन विवो प्रतिबंधों को दरकिनार करने में सक्षम हैं जो लक्षित प्रतिक्रिया के आयाम और अम्लता को सीमित करती हैं। किसी ट्यूमर के लिए दी गई विशिष्टता, कार्य और आत्मीयता वाली टी कोशिकाओं को इन विट्रो में चुना जा सकता है और फिर इन विवो परिधीय रक्त आवृत्तियों को प्राप्त करने के लिए विस्तारित किया जा सकता है जो वर्तमान टीकाकरण आहार द्वारा प्राप्त की तुलना में अधिक हैं और अपेक्षित स्तरों के अनुरूप हैं। म्यूरिन ट्यूमर थेरेपी मॉडल में मध्यस्थता ट्यूमर उन्मूलन [171]।

डीसी में, टी कोशिकाओं में एंटीजन प्राप्त करने, संसाधित करने और प्रस्तुत करने की उनकी क्षमता के कारण, वे टीकाकरण का एक महत्वपूर्ण घटक हैं। जबकि परिधीय ऊतकों में अपरिपक्व डीसी आसानी से एंटीजन प्राप्त कर लेते हैं, एंटीजन प्रस्तुति के परिणामस्वरूप आमतौर पर कॉस्टिमुलेटरी अणुओं की कमी के कारण प्रतिरक्षात्मक सहिष्णुता होती है [172]। प्रतिरक्षा सहिष्णुता को विभिन्न तरीकों से प्रेरित किया जाता है, जिसमें टी सेल विलोपन और ट्रेग सेल वृद्धि [173] शामिल है। सक्रिय (परिपक्व) एंटीजन से युक्त डीसी, विशिष्ट भूमिकाओं और साइटोकिन प्रोफाइल के साथ प्रभावकारी टी कोशिकाओं में एंटीजन-विशिष्ट टी कोशिकाओं के विभेदन को प्रेरित करते हैं। डीसी परिपक्वता विभिन्न प्रकार के सेलुलर परिवर्तनों से जुड़ी है, जिसमें (1) एंटीजन-कैप्चर गतिविधि में कमी, (2) सतह एमएचसी वर्ग II अणुओं और कॉस्टिमुलिटरी अणुओं की बढ़ी हुई अभिव्यक्ति, (3) सीसीआर 7 जैसे केमोकाइन रिसेप्टर्स का अधिग्रहण शामिल है जो उनके प्रवासन को निर्देशित करते हैं। , और (4) विभिन्न साइटोकिन्स को स्रावित करने की क्षमता जो आईएल सहित टी सेल भेदभाव को नियंत्रित करती है -12 [174]।

ग्लियोमा के लिए इम्यूनोथेरेपी की वर्तमान स्थिति

DCVax-L® ने चरण 3 के अध्ययन में एक सौम्य सुरक्षा प्रोफ़ाइल दिखाई है, क्योंकि यह लगातार प्रारंभिक चरण के परीक्षणों और रोगियों के एक बड़े समूह में किया गया है। लियाउ और सहकर्मियों के एक अध्ययन से पता चला है कि 331 इरादा-टू-ट्रीट (आईटीटी) रोगियों में से केवल 7 ने किसी भी ग्रेड 3 या 4 प्रतिकूल घटनाओं का अनुभव किया जो कम से कम संभवतः उपचार से संबंधित थे। ऐसी सुरक्षा प्रोफ़ाइल के साथ, DCV आशाजनक दिखता है और संभावित रूप से इसे प्रतिरक्षा जांच बिंदु अवरोधकों और लक्षित उपचारों सहित कई अन्य उपचारों के साथ जोड़ा जा सकता है [175]।

कैनेडी और सहकर्मियों की एक समीक्षा से पता चलता है कि ग्लियोमा में टीएएम एक दुर्जेय दुश्मन है, जो स्थानीय ट्यूमर माइक्रोएन्वायरमेंट के भीतर एक परिवर्तित सक्रियण स्थिति का समर्थन करता है, जो एंटीट्यूमर इफ़ेक्टर कार्यों में कमियों, शक्तिशाली इम्यूनोस्प्रेसिव मध्यस्थों के अपग्रेडेशन और पैराक्राइन सिग्नलिंग के ट्यूमरजेनिक लूप में भागीदारी की विशेषता है। ]. इस बात के पुख्ता सबूतों को देखते हुए कि टीएएम इम्युनोसुप्रेशन और ट्यूमर की प्रगति के निर्माण और रखरखाव में महत्वपूर्ण योगदान देता है, यह संभावना नहीं है कि घातक ग्लियोमा के खिलाफ नैदानिक ​​​​रूप से प्रभावी इम्यूनोथेरेपी तब तक हासिल की जाएगी जब तक हम स्थानीय ट्यूमर माइक्रोएन्वायरमेंट में टीएएम फ़ंक्शन को कैसे प्रभावित करें, इसकी बेहतर समझ हासिल नहीं कर लेते। 176]।

गोलन और सहकर्मियों ने निष्कर्ष निकाला है कि जीबीएम रोगियों के इलाज के लिए एनके कोशिकाओं के साथ इम्यूनोथेरेपी एक आशाजनक रणनीति प्रतीत होती है। इसके अलावा, जीबीएम कोशिकाओं और एनके कोशिकाओं के बीच सीधे सेल-टू-सेल संपर्क को बढ़ाने वाली तकनीकों का उपयोग एंटीट्यूमर प्रभाव को प्रबल कर सकता है [177]।

लियू और सहकर्मियों ने निष्कर्ष निकाला कि ग्लिओमास में क्लिनिकोपैथोलॉजिकल निष्कर्षों और आईडीएच उत्परिवर्तन स्थिति के साथ CTLA -4 अभिव्यक्ति के बीच एक संबंध है। इसके अलावा, ग्लियोमा में अन्य प्रतिरक्षा-संबंधित प्रोटीन के साथ CTLA-4 का सकारात्मक संबंध था। ग्लिओमास में CTLA-4 अभिव्यक्ति की मध्यस्थता करने वाले आणविक तंत्र और एंटी-CTLA{5}} थेरेपी [178] की प्रतिक्रियाओं का पता लगाने के लिए अतिरिक्त अध्ययन की आवश्यकता है।

सीएआर टी-सेल थेरेपी हेमटोलॉजिकल विकृतियों के इलाज के लिए एक क्रांतिकारी दृष्टिकोण बन गई है और इसमें मस्तिष्क ट्यूमर के लिए काफी संभावनाएं हैं। भूमि और सहकर्मियों ने सीएआर टी-सेल थेरेपी के विभिन्न लक्ष्यों पर चर्चा की, जिनमें से ईजीएफआरवीIII [179] है। ईजीएफआरवीIII सबसे आम ईजीएफआर उत्परिवर्तन है जो लगभग 45 प्रतिशत जीबीएम रोगियों में होता है [179]। विवो में, अध्ययन से पता चला कि ईजीएफआरवीIII को लक्षित करने वाले सीएआर टी-सेल ने विषय जानवर के अस्तित्व में सुधार किया, साथ ही ट्यूमर की मात्रा भी कम कर दी। विषय चूहों पर ईजीएफआरवीIII-पॉजिटिव ग्लियोब्लास्टोमा सेल लाइन [180] प्रत्यारोपित किया गया था।

सीमाएँ और भविष्य की दिशाएँ

नैदानिक ​​​​अनुसंधान के माध्यम से एकाधिक चिकित्सीय संयोजन विकल्पों की पुष्टि की जानी चाहिए, जिससे प्रभावी चिकित्सीय संयोजनों का निर्धारण काफी कठिन और महंगा हो जाएगा क्योंकि टीएमई के विभिन्न पहलुओं को लक्षित करने वाले उपचारों की संख्या बढ़ जाती है। उच्च श्रेणी के ग्लियोमा पूर्वानुमान को बेहतर बनाने के लिए, मानक उपचारों के साथ-साथ कई टीएमई पहलुओं को लक्षित करने वाले नवीन उपचारों को प्रशासित किया जा सकता है।

निष्कर्ष

विभिन्न तंत्रों के माध्यम से, उच्च-श्रेणी के ग्लियोमास प्रतिरक्षा निगरानी से बचने में सक्षम हैं। नियमित उपचार के बावजूद ग्लियोमा के खराब निदान के पीछे यह असाधारण क्षमता एक कारण हो सकती है। इसलिए, नए उपचार विज्ञान विकसित करने के भविष्य के प्रयास जो एक साथ उच्च-ग्रेड ग्लियोमा-टीएमई इंटरैक्शन के कई क्षेत्रों को लक्षित करते हैं, वर्तमान मानक की तुलना में बेहतर परिणाम दे सकते हैं। नवीन चिकित्सा विज्ञान जो विशेष रूप से ग्लियोमा की प्रतिरक्षा चोरी तंत्र को लक्षित करता है, सीएनएस ऑन्कोलॉजी के सबसे आकर्षक और आशाजनक क्षेत्रों में से एक है।

स्वीकृतियाँ

लागू नहीं।

लेखक का योगदान

अध्ययन और पांडुलिपि तैयार करने में लेखक का योगदान। संकल्पना और डिज़ाइन, सभी लेखक; लेखन-मूल मसौदा, एमआरए, आरएम, वाईएच, और एएफ; लेखन, समीक्षा और संपादन, सभी लेखक; पर्यवेक्षण, आईबीआईएच, आरआईएस, जेडब्ल्यू, और एएफ। फंडिंग अधिग्रहण, एएफ। सभी लेखकों को अध्ययन में डेटा तक पूरी पहुंच प्राप्त थी और वे डेटा की अखंडता की जिम्मेदारी लेते हैं। सभी लेखकों ने तैयार हस्तलेख को पढ़ लिया है और इसे अनुमोदित कर दिया है।

अनुदान

AF को यूनिवर्सिटास पदजादजरन एकेडमिक लीडरशिप ग्रांट, बांडुंग, इंडोनेशिया प्राप्त हुआ। आरएम शिक्षा के लिए इंडोनेशिया एंडोमेंट फंड (लेम्बागा पेंगेलोला डाना पेंडिडिकन रिपब्लिक इंडोनेशिया) का एक पुरस्कार विजेता है और इसलिए, स्कोपस-अनुक्रमित पत्रिकाओं में पत्र प्रकाशित करने के लिए वित्तीय पुरस्कार प्राप्त कर सकता है।

डेटा और सामग्री की उपलब्धता

इस अध्ययन के दौरान उत्पन्न या विश्लेषण किए गए सभी डेटा इस प्रकाशित लेख (और इसकी पूरक सूचना फ़ाइलों) में शामिल हैं।

घोषणाओं

भाग लेने के लिए नैतिकता अनुमोदन और सहमति

लागू नहीं।

प्रकाशन हेतु सहमति

लागू नहीं।

प्रतिस्पर्धी रुचियां

लेखक घोषणा करते हैं कि उनकी कोई प्रतियोगी रुचि नहीं है।

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