एक उपवास-नकल आहार और विटामिन सी: कैंसर के खिलाफ उम्र बढ़ने की रणनीतियों को बदलना

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सार

सामान्य और कैंसर कोशिकाओं पर विभेदक प्रभावों के साथ एंटी-एजिंग हस्तक्षेपों की तलाश में, हम दिखाते हैं कि उपवास-नकल आहार के चक्र और विटामिन सी की औषधीय खुराक केआरएएस-उत्परिवर्ती कैंसर को लक्षित करने में प्रभावी हो सकते हैं। यह दृष्टिकोण कैंसर कोशिकाओं को मारते हुए जीव की रक्षा करने में सक्षम एक आशाजनक रणनीति का प्रतिनिधित्व करता है।

अनुच्छेद इतिहासप्राप्त 7 जून 2020 संशोधित 29 जून 2020 स्वीकृत 30 जून 2020

कीवर्ड:उपवास-नकल आहार; विटामिन सी: केआरएएस-उत्परिवर्ती कैंसर; लौह चयापचय

आवधिक उपवास या उपवास-नकल आहार (एफएमडी) चक्रों को चूहों और मनुष्यों दोनों में उम्र बढ़ने और उम्र से संबंधित बीमारियों जैसे मधुमेह, हृदय रोगों और कैंसर से जुड़े चयापचय मार्करों / जोखिम कारकों को कम करने के लिए दिखाया गया है।' ऑन्कोलॉजी में उपवास या एफएमडी का नैदानिक ​​​​अनुप्रयोग भी कई नैदानिक ​​परीक्षणों के पूरा होने या जारी होने के साथ उभर रहा है।

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एफएमडी कैलोरी-प्रतिबंधित पौधे-आधारित आहार हैं जिनमें कम प्रोटीन, कम चीनी और उच्च वसा होते हैं जो केवल पानी के उपवास की तुलना में अधिक व्यवहार्य और सुरक्षित विकल्प का प्रतिनिधित्व करते हैं। महत्वपूर्ण रूप से, हमारे हाल के अध्ययनों से पता चला है कि एफएमडी विभिन्न कैंसर मॉडल में कीमो से जुड़े दुष्प्रभावों से स्वस्थ ऊतकों की रक्षा करते हुए, प्रतिरक्षा-स्वतंत्र और प्रतिरक्षा-निर्भर तंत्र दोनों के माध्यम से ट्यूमर की प्रगति और शक्तिशाली कीमोथेरेपी प्रभावकारिता में देरी करते हैं।फ्लेवोनोइड निष्कर्षण विधि पीडीएफ"इन घटनाओं को क्रमशः अंतर तनाव संवेदीकरण और अंतर तनाव प्रतिरोध के रूप में जाना जाता है।

सिस्टैन्च एंटी-एजिंग कर सकता है

हाल के वर्षों में, औषधीय खुराक पर विटामिन सी एक संभावित कैंसर विरोधी अणु के रूप में फिर से उभर आया है।" धातुओं और विशेष रूप से लोहे की उपस्थिति में, विटामिन सी की एक उच्च खुराक हाइड्रोजन पेरोक्साइड और हाइड्रॉक्सिल रेडिकल्स के माध्यम से उत्पन्न करके एक प्रो-ऑक्सीडेंट क्रिया करती है। फेंटन रसायन। 'हाल के निष्कर्षों से पता चला है कि कर्स्टन रैट सरकोमा वायरल ऑन्कोजीन होमोलॉग में एक सक्रिय उत्परिवर्तन को प्रभावित करने वाली ट्यूमर कोशिकाएं, जिसे केआरएएस के रूप में जाना जाता है, केआरएएस-जंगली प्रकार की तुलना में विटामिन सी की औषधीय खुराक के लिए अधिक संवेदनशील हैं।flavonoidsडिग्री केआरएएस उत्परिवर्तन सबसे घातक ट्यूमर प्रकारों (~ 45 प्रतिशत कोलोरेक्टल कैंसर में, ~ 90 प्रतिशत अग्नाशयी डक्टल एडेनोकार्सिनोमा, और ~ 30 प्रतिशत फेफड़े के एडेनोकार्सिनोमा) में पाए गए हैं, और वे अक्सर मानक के बहुमत के प्रतिरोध से जुड़े होते हैं। उपचार। 8 इसलिए, आरएएस सिग्नलिंग को चुनिंदा रूप से लक्षित करने के प्रयासों ने क्लिनिक में सीमित प्रभाव दिखाया है, जो इन आक्रामक ट्यूमर के खिलाफ प्रभावी नए उपचार की आवश्यकता की ओर इशारा करता है।

इस आवश्यकता को पूरा करने के लिए, हमारे हाल के काम में," हम दिखाते हैं कि एफएमडी चक्र कई प्रकार के कैंसर में उच्च खुराक वाले विटामिन सी एंटी-कैंसर प्रभावों को प्रबल करता है। विशेष रूप से, हम सबूत प्रदान करते हैं कि इन विट्रो में एक एफएमडी जैसी संस्कृति की स्थिति है, जिसे संदर्भित किया गया है। शॉर्ट-टर्म भुखमरी (एसटीएस) के रूप में, कोलोरेक्टल, अग्नाशय और फेफड़ों के कैंसर से प्राप्त केआरएएस-उत्परिवर्ती ट्यूमर कोशिकाओं को चुनिंदा रूप से मारने में विटामिन सी के साथ तालमेल करता है। कैंसर सेल लाइनों में हमने देखी गई अंतर संवेदनशीलता के अनुरूप, कोलोरेक्टल कैंसर कोशिकाओं को आनुवंशिक रूप से संशोधित किया गया है केआरएएस के उत्परिवर्ती रूप को व्यक्त करने के लिए उनके केआरएएस-जंगली प्रकार के समकक्ष की तुलना में एसटीएस प्लस विटामिन सी विषाक्त प्रभावों के प्रति अधिक संवेदनशील हैं।

चूहों में, कोलन कैंसर के ज़ेनोग्राफ़्ट, सिनजेनिक और ऑर्थोटोपिक मॉडल में ट्यूमर की प्रगति में देरी में एफएमडी पोटेंशिएट हाई-डोज़ विटामिन सी के चक्र। महत्वपूर्ण रूप से, एफएमडी और वीटा-मिन सी कॉम्बो थेरेपी इन विट्रो में सामान्य कोशिकाओं के लिए विषाक्तता का कारण नहीं बनती है और यह विभिन्न माउस उपभेदों में सुरक्षित और अच्छी तरह से सहन की जाती है।

खोया साम्राज्य

हमारे निष्कर्षों से पता चलता है कि केआरएएस-उत्परिवर्ती पृष्ठभूमि वाले कैंसर कोशिकाओं में एफएमडी और उच्च खुराक वाले विटामिन सी की चयनात्मक प्रभावकारिता तनाव-प्रेरक प्रोटीन हेम ऑक्सीजनेज -1 (एचओ -1 के अंतर विनियमन के कारण होती है। एच ओ -1, कार्बन ऑक्साइड (सीओ), बिलीवरडीन, और फ्री आयरन में हीम को अपचयित करके, जो एच ओ -1- पर निर्भर फेरिटिन इंडक्शन द्वारा तेजी से अनुक्रमित होता है, एंटी-एपोप्टोटिक, एंटी-इंफ्लेमेटरी और एक्सर्ट करता है। एंटीऑक्सीडेंट गुण। इन सभी कारणों से, HO-1 को अक्सर विभिन्न ट्यूमर प्रकारों में कीमोथेरेपी के बचाव के रूप में व्यक्त किया जाता है और यह मानक उपचारों के खिलाफ प्रतिरोध से जुड़ा होता है।" हमने पाया कि केआरएएस-उत्परिवर्ती कैंसर कोशिकाएं विटामिन सी उपचार के प्रति प्रतिक्रिया करती हैं। एचओ को विनियमित करना -1, और फलस्वरूप विटामिन सीप्रो-ऑक्सीडेंट क्रिया को सीमित करना (चित्र 1)।

हमारे डेटा से पता चलता है कि एफएमडी एचओ -1 अप-विनियमन को वापस लाने में सक्षम है और फेरिटिन के स्तर में परिणामी कमी के कारण, मुक्त प्रतिक्रियाशील लोहे और ऑक्सीजन प्रजातियों में वृद्धि होती है जिससे डीएनए क्षति और कोशिका मृत्यु होती है (चित्र 1)। हमारे निष्कर्षों के अनुरूप, एंटीऑक्सिडेंट जैसे ग्लूटाथियोन और एन-एसिटाइल सिस्टीन, हाइड्रोजन पेरोक्साइड मेहतर उत्प्रेरित, और आयरन केलेटर डेस्फेरिओक्सामाइन प्रो-ऑक्सीडेंट प्रतिक्रियाओं और हाइड्रोजन पेरोक्साइड पीढ़ी को बुझाने के द्वारा एसटीएस-निर्भर संवेदीकरण को विटामिन सी में वापस लाते हैं।

दिलचस्प बात यह है कि केआरएएस-जंगली प्रकार के ट्यूमर कोशिकाओं में, एचओ -1 अभिव्यक्ति विटामिन सी उपचार पर प्रभावित नहीं होती है, और इन जंगली प्रकार की कोशिकाओं में, एफएमडी / एसटीएस एचओ को कम करने के बजाय अप-विनियमन द्वारा विपरीत प्रभाव डालती है {{3 }} स्तर।

ट्यूमर कोशिकाओं और चूहों में उपवास / एफएमडी द्वारा अंतर तनाव संवेदीकरण का प्रदर्शन करने वाले हमारे पिछले अध्ययनों के अनुसार, यह अध्ययन एचओ -1 / फेरिटिन अभिव्यक्ति और सामान्य रूप से मृत्यु पर इन अंतर प्रभावों के मध्यस्थों में से एक के रूप में केआरएएस उत्परिवर्तन की ओर इशारा करता है। कैंसर की कोशिकाएं।हेस्परिडिन का उपयोग करता हैहमारे निष्कर्षों के अनुरूप, HO-1 सक्रियण विटामिन सी विषाक्तता को प्रबल करने के लिए एसटीएस की क्षमता को दबा देता है, जबकि इसका औषधीय निषेध या आनुवंशिक डाउन-रेगुलेशन उपचार के लिए कैंसर कोशिकाओं को संवेदनशील बनाने में एसटीएस की नकल करता है।

हमारी खोज के समर्थन में, कैंसर जीनोम एटलस डेटाबेस (टीसीजीए) के विश्लेषण से संकेत मिलता है कि केआरएएस-म्यूटेंट कोलन एडेनोकार्सिनोमा वाले रोगी, लेकिन केआरएएस-जंगली प्रकार के कोलन ट्यूमर नहीं, कम इंट्राट्यूमर फेरिटिन अभिव्यक्ति स्तर के साथ लंबे समय तक प्रदर्शित होते हैं 3- और 5- उच्च इंट्राट्यूमर फेरिटिन एमआरएनए स्तर वाले रोगियों की तुलना में y समग्र अस्तित्व, इस प्रकार केआरएएस उत्परिवर्तन को नुकसान पहुंचाने वाले कोलन कैंसर की प्रगति में एच ओ -1 / फेरिटिन विनियमन की भूमिका का समर्थन करता है।

हमारे पिछले अध्ययनों से पता चला है कि एफएमडी विभिन्न ट्यूमर प्रकारों में कीमोथेरेपी प्रभावकारिता को बढ़ाता है, इस प्रकार हमने यह भी जांच की कि क्या सेलुलर उम्र बढ़ने में देरी के लिए जाने जाने वाले दो हस्तक्षेपों के संयोजन पर आधारित यह उपन्यास उपचार भी मानक उपचार की प्रभावशीलता को बढ़ा सकता है। दिलचस्प बात यह है कि हमने पाया कि नॉनटॉक्सिक एफएमडी प्लस विटामिन सी कॉम्बिनेशन थेरेपी ट्यूमर के बढ़ने में देरी करने में ऑक्सिप्लिप्टिन प्लस विटामिन सी की तरह ही प्रभावी है, जबकि ट्रिपल एफएमडी, विटामिन सी और कीमोथेरेपी संयोजन उपचार सबसे प्रभावी है।

खोया साम्राज्य

अन्य चल रहे अध्ययनों के साथ, ये निष्कर्ष कई हस्तक्षेपों के उपयोग के लिए नई संभावनाओं को प्रकट करते हैं जो गैर-विषैले हैं या कैंसर के उपचार में सामान्य कोशिकाओं और अंगों के लिए भी फायदेमंद हो सकते हैं। विशेष रूप से, एफएमडी और फार्माकोलॉजिकल विटामिन सी थेरेपी केआरएएस-उत्परिवर्ती कैंसर के उपचार के लिए भविष्य के नैदानिक ​​​​परीक्षणों में परीक्षण किए जाने वाले एक उपन्यास आशाजनक हस्तक्षेप का प्रतिनिधित्व कर सकते हैं।

संभावित हितों के टकराव का खुलासा

टेलर एंड फ्रांसिस नीति और एक शोधकर्ता के रूप में नैतिक दायित्व के अनुसार, वीडीएल रिपोर्ट कर रहा है कि एल-नुट्रा में उनकी इक्विटी रुचि है, एक कंपनी जो संलग्न पेपर में रिपोर्ट किए गए शोध से प्रभावित हो सकती है।

अनुदान

इस काम को एसोसिएशन इटालियाना प्रति ला रिसेर्का सुल कैनक्रो (AIRC) (IG#17605, IG#21820), Fondazione Umberto Veronesi, BCl61452-CDMRP ग्रांट ऑफ द ब्रेस्ट कैंसर रिसर्च प्रोग्राम ब्रेकथ्रू अवार्ड, और द्वारा समर्थित किया गया था। यूएस नेशनल इंस्टीट्यूट ऑन एजिंग-नेशनल इंस्टीट्यूट ऑफ हेल्थ (एनआईए-एनआईएच) अनुदान AG034906 और AG20642।

यह लेख MOLECULAR & CELLULAR ONCOLOGY 2020, VOL से निकाला गया है। 7, नहीं। 5, e1791671 (3 पृष्ठ) https://doi.org/10.1080/23723556.2020.1791671