ऑटोफैगी पर कैलोरी प्रतिबंध के प्रभाव: उम्र बढ़ने के हस्तक्षेप पर भूमिका

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सार:ऑटोफैगी एक महत्वपूर्ण हाउसकीपिंग प्रक्रिया है जो सामान्य शारीरिक और / या रोग संबंधी स्थितियों के तहत उचित सेलुलर होमियोस्टेसिस को बनाए रखती है। यह व्यापक लाइसोसोमल गिरावट प्रक्रियाओं के माध्यम से चयापचय मैक्रोमोलेक्यूल्स और क्षतिग्रस्त जीवों के निपटान और पुनर्चक्रण के लिए जिम्मेदार है। पोषक तत्वों की कमी सहित तनाव की स्थिति के तहत, उचित सेल फ़ंक्शन को बनाए रखने और सेल अस्तित्व को बढ़ावा देने के लिए ऑटोफैगी को काफी हद तक सक्रिय किया जाता है। विभिन्न उम्र बढ़ने के अध्ययनों में परिवर्तित स्वरभंग प्रक्रियाओं की सूचना दी गई है, और विकृत स्वरभंग विभिन्न आयु से संबंधित बीमारियों से जुड़ा हुआ है। कई उम्र बढ़ने के हस्तक्षेप के तरीकों के लिए कैलोरी प्रतिबंध (सीआर) को स्वर्ण मानक माना जाता है। हालांकि यह स्पष्ट है कि उम्र बढ़ने की प्रक्रिया का प्रतिकार करने में सीआर के विविध प्रभाव हैं, सटीक तंत्र जिसके द्वारा यह उन प्रक्रियाओं को संशोधित करता है, अभी भी विवादास्पद हैं। सीआर अनुसंधान में हालिया प्रगति ने सुझाव दिया है कि ऑटोफैगी की सक्रियता मनाया लाभकारी एंटी-एजिंग प्रभावों से जुड़ी हुई है। साक्ष्य से पता चला है कि सीआर ने विभिन्न चयापचय ऊतकों में एक मजबूत ऑटोफैगी प्रतिक्रिया को प्रेरित किया और ऑटोफैगी के निषेध ने सीआर के एंटी-एजिंग प्रभावों को देखा। जिस तंत्र द्वारा सीआर ऑटोफैगी की जटिल प्रक्रिया को नियंत्रित करता है उसकी गहराई से जांच की गई है। इस समीक्षा में, ऑटोफैगी प्रतिक्रिया के संशोधन पर ध्यान केंद्रित करते हुए, सीआर के एंटी-एजिंग मैकेनिज्म और एंटी-एजिंग मिमेटिक्स से संबंधित कई प्रमुख प्रगति पर चर्चा की जाएगी।

कीवर्ड:उम्र बढ़ने; स्वरभंग;कैलोरी प्रतिबंध (सीआर); सीआर नकल

1 परिचय

1.1. ऑटोफैगी प्रक्रिया

ऑटोफैगी एक क्रमिक रूप से अच्छी तरह से संरक्षित प्रक्रिया है जो खमीर से मनुष्यों तक सभी यूकेरियोटिक कोशिकाओं में होती है [1]। अत्यधिक जटिल ऑटोफैगी-संबंधित सिग्नलिंग मार्ग का पिछले 30 वर्षों से बड़े पैमाने पर अध्ययन किया गया है, और उन्हें विभिन्न प्रजातियों में आनुवंशिकी और शरीर विज्ञान के संयुक्त अध्ययन के माध्यम से स्पष्ट किया गया है [2]। अब तक ऑटोफैगी के कम से कम तीन अलग-अलग रूपों की पहचान की गई है: मैक्रो-ऑटोफैगी, माइक्रो-ऑटोफैगी और चैपरोन-मध्यस्थता ऑटोफैगी। सभी तीन रूप लाइसोसोमल डिग्रेडेशन पर निर्भर करते हैं, जिसमें मैक्रो-ऑटोफैगी (इसके बाद ऑटोफैगी के रूप में संदर्भित) सबसे प्रचलित रूप है। एक बार सक्रिय होने के बाद, ऑटोफैगी में फागोफोर्स द्वारा साइटोसोलिक घटकों (क्षतिग्रस्त सेल ऑर्गेनेल, प्रोटीन, या अन्य मैक्रोमोलेक्यूल पोषक तत्वों) का अनुक्रम शामिल होता है जो ऑटोपेगोसोम में परिपक्व होते हैं, जो डबल-झिल्ली पुटिका [2,3] हैं। ऑटोफैगोसोम आगे अम्लीय लाइसोसोम में बदल जाते हैं और फ्यूज हो जाते हैं और ऑटोलिसोसोम बनाते हैं, जहां गिरावट और पुनर्चक्रण होता है। इन प्रक्रियाओं के विविध सबस्ट्रेट्स और बेसल गतिविधि से पता चलता है कि सेलुलर होमियोस्टेसिस को बनाए रखने के लिए कोशिकाएं उन पर अत्यधिक निर्भर हैं। एक पर्याप्त ऑटोफैगी प्रतिक्रिया को बनाए रखने के महत्व को शारीरिक और रोग दोनों स्थितियों [4] के तहत प्रदर्शित किया गया है।

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1.2. ऑटोफैगी प्रक्रिया की आणविक मशीनरी

ऑटोफैगी को नियंत्रित करने वाले आणविक तंत्र और सिग्नलिंग मार्ग का बड़े पैमाने पर अध्ययन किया गया है [5]। ऑटोफैगी ऑटोफैगोसोम घटकों के डे नोवो उत्पादन के साथ शुरू होता है, इसके बाद एटीजी (ऑटोफैगी-संबंधित जीन) नामक प्रोटीन के एक समूह की ठोस कार्रवाई द्वारा संचालित असेंबली होती है। जैसा कि ऑटोफैगी प्रक्रिया की विस्तृत आणविक मशीनरी को पहले कई समीक्षा लेखों में वर्णित किया गया है, इस समीक्षा में केवल इसकी समग्र विशेषताओं पर चर्चा की जाएगी। ऑटोफैगी प्रक्रिया की शुरुआत में, एंडोप्लाज्मिक रेटिकुलम (ईआर) -माइटोकॉन्ड्रियल इंटरफेस से फागोफोर गठन शुरू किया जाता है और फागोफोर का आगे बढ़ाव गोल्गी और प्लाज्मा झिल्ली पर निर्भर करता है। ऑटोफैगोसोम गठन की प्रगति काफी हद तक एटीजी प्रोटीन की फागोफोर में भर्ती की विशेषता है [6]।

UMC-51-जैसे kinase 1(ULK1, homologous to yeast ATG1) परिसरों का बनना ऑटोफैगोसोम के निर्माण की सबसे प्रारंभिक घटना है। ULK1 सक्रियण अन्य ATG प्रोटीन भर्ती के ऊपर स्थित है, और ULK1 kinase गतिविधि VPS34 कॉम्प्लेक्स (एक वर्ग III PI 3- kinase) को फागोफोर में भर्ती करने के लिए आवश्यक है। यह फॉस्फेटिडिलिनोसिटोल (PtdIns) के फॉस्फोराइलेशन और PtdIns 3-फॉस्फेट के बाद के उत्पादन के लिए महत्वपूर्ण है। फागोफोर में फॉस्फोलिपिड-बाइंडिंग प्रोटीन की आगे की भर्ती ऑटोफैगोसोम गठन स्थल के पास प्रोटीन परिसरों के स्थिरीकरण के लिए महत्वपूर्ण है। पुटिका बढ़ाव प्रक्रिया में दो संयुग्मन प्रणालियाँ शामिल होती हैं। ATG5 के ATG12 कॉम्प्लेक्स के संयुग्मन के लिए ATG7 और ATG10 को शामिल करते हुए सर्वव्यापी जैसी संयुग्मन प्रणाली की आवश्यकता होती है।साइट्रस बायोफ्लेवोनोइड्ससंयुग्मित ATG5-ATG12 परिसरों को फॉस्फोएथेनॉलमाइन (PE) को ATG8 (सूक्ष्मनलिका से जुड़े प्रोटीन 1 प्रकाश श्रृंखला 3; LC3) में आगे संयुग्मित करने के लिए आवश्यक है। इस संयुग्मन प्रक्रिया के लिए ATG4, ATG7 और ATG3 की आवश्यकता होती है। पीई संयुग्मन द्वारा LC3 का LC3-I (घुलनशील रूप) से LC3-II (पुटिका-संबद्ध रूप) में रूपांतरण, विस्तारित ऑटोफैगोसोमल झिल्ली को बंद करने के लिए आवश्यक माना जाता है। अंत में, परिपक्व ऑटोफैगोसोम को प्रक्रिया के मुख्य उद्देश्य को पूरा करने के लिए लाइसोसोम के साथ जोड़ा जाता है, जो ऑटोफैगोसोम में सब्सट्रेट के क्षरण और पुनर्चक्रण के साथ समाप्त होता है।

1.3. ऑटोफैगी को पोषक तत्व-संवेदी सिग्नलिंग द्वारा नियंत्रित किया जाता है

विभिन्न प्रकार की शारीरिक रूप से महत्वपूर्ण उत्तेजनाएं ऑटोफैगी प्रक्रिया को प्रेरित करती हैं, जिसमें ऑर्गेनेल (ईआर, माइटोकॉन्ड्रिया) क्षति, हाइपोक्सिया और सूजन [2] शामिल हैं। हालांकि, पोषक तत्व और ऊर्जा तनाव ऑटोफैगी प्रक्रिया [7] के सबसे शक्तिशाली नियामक हैं। सेलुलर ऊर्जा की स्थिति में परिवर्तन जैसे पोषक तत्वों की वापसी, जैसे कि ग्लूकोज और अमीनो एसिड, दीक्षा से समाप्ति तक, ऑटोफैगी प्रक्रिया की सक्रियता को प्रेरित करते हैं [8]। बदलते सेलुलर ऊर्जा स्तरों (चित्रा 1) के जवाब में इसकी दीक्षा को विनियमित करने के लिए ऑटोफैगी की अपस्ट्रीम सिग्नलिंग मशीनरी द्वारा पोषक तत्वों के स्तर को सीधे पहचाना जा सकता है।

सिस्टैन्च एंटी-एजिंग हो सकता है

सभी पोषक तत्वों से जुड़े सिग्नलिंग अणुओं में से, रैपामाइसिन (एमटीओआर) के स्तनधारी लक्ष्य को ऑटोफैगी सिग्नलिंग [9,10] के प्रमुख अपस्ट्रीम मॉड्यूलेटर में से एक के रूप में दिखाया गया है। एमटीओआर एक अत्यधिक संरक्षित सेरीन / थ्रेओनीन किनेज है जो सेल प्रसार / विकास को समन्वयित करने और ऊर्जा होमियोस्टेसिस को बनाए रखने के लिए ऊर्जा स्तर, विकास कारकों और अन्य सेलुलर तनाव सहित कई संकेतों द्वारा नियंत्रित होता है। एमटीओआर एक जटिल बनाता है, जिसे एमटीओआरसी 1 (एमटीओआर) के रूप में जाना जाता है। कॉम्प्लेक्स 1) और एमटीओआरसी 2 (एमटीओआर कॉम्प्लेक्स 2)। एमटीओआरसी 1 ऑटोफैगी सिग्नलिंग परिवर्तनों से संबंधित है और पोषक तत्वों या वृद्धि कारकों की उपस्थिति में सक्रिय होता है। mTORC1 आमतौर पर पोषक तत्वों से भरपूर परिस्थितियों में सक्रिय होता है]11. इसे सेल में अमीनो एसिड की बढ़ी हुई सांद्रता या विकास कारकों की क्रिया के माध्यम से डाउनस्ट्रीम सिग्नलिंग के रूप में सीधे सक्रिय किया जा सकता है [11,12]। एक बार सक्रिय हो जाने पर, mTORC1 सीधे ULK1 [13] को फॉस्फोराइलेट करता है। गंभीर रूप से, mTORC1 की सक्रियता पर्याप्त पोषक तत्वों [14] की उपस्थिति में स्वरभंग को रोकने के लिए पर्याप्त है। ULK1 kinase का mTORC1 द्वारा प्रत्यक्ष दमन भी प्रजातियों में अच्छी तरह से संरक्षित है [15]। ATG कॉम्प्लेक्स के अन्य घटक सीधे mTORC1 के साथ इंटरैक्ट करते हैं और ऑटोफैगी प्रक्रिया को दबाते हैं [16]। इसके अलावा, mTORC1 लाइसोसोम बायोजेनेसिस [17,18] को नियंत्रित करके अप्रत्यक्ष रूप से स्वरभंग को दबा सकता है। प्रतिलेखन कारक EB (TFEB) लाइसोसोमल और ऑटोफैगी-संबंधित जीनों के प्रतिलेखन के लिए जिम्मेदार है [19]। mTORC1-मध्यस्थता TFEB फॉस्फोराइलेशन इसकी ट्रांसक्रिप्शनल गतिविधि को कम करता है, इस प्रकार ऑटोफैगी-संबंधित जीन अभिव्यक्ति की समग्र अभिव्यक्ति को कम करता है [20,21]।

चित्रा 1. ऑटोफैगी को पोषक तत्व-संवेदी संकेतन द्वारा नियंत्रित किया जाता है। ऑटोफैगी सिग्नलिंग को मुख्य रूप से पोषक तत्व-संवेदी सिग्नलिंग मार्ग द्वारा संशोधित किया जाता है। इंसुलिन और आईजीएफ (इंसुलिन जैसा विकास कारक) रैपामाइसिन (एमटीओआर) सिग्नलिंग के स्तनधारी लक्ष्य की सक्रियता को प्रेरित करते हैं और ऑटोफैगी दीक्षा को रोकते हैं। भुखमरी के दौरान बढ़े हुए एएमपी/एटीपी अनुपात द्वारा एएमपी-सक्रिय प्रोटीन किनेज (एएमपीके) की सक्रियता सीधे ऑटोफैगी को बढ़ाती है और एमटीओआर कॉम्प्लेक्स को रोकती है। ग्लूकागन सिग्नलिंग द्वारा सीआर-बाइंडिंग प्रोटीन (सीआरईबी) सक्रियण और इसके लिगैंड्स द्वारा पेरोक्सीसोम प्रसार कारक-सक्रिय रिसेप्टर (पीपीएआर) सक्रियण ऑटोफैगी और लाइसोसोम-संबंधित प्रोटीन के जीन प्रतिलेखन स्तर को बढ़ाता है।

पोषक तत्वों की कमी वाली स्थितियों के तहत, ऑटोफैगी की सक्रियता को कई प्रसिद्ध पोषक तत्व-संवेदी सिग्नलिंग प्रोटीन द्वारा नियंत्रित किया जाता है। पोषक तत्वों की कमी के संवेदन में सबसे प्रमुख खिलाड़ियों में से एक एएमपी-सक्रिय प्रोटीन किनेज (एएमपीके) है [13,22]। एटीपी से एएमपी का आणविक अनुपात सेल के ऊर्जा स्तर को दर्शाता है, और एएमपी का बढ़ा हुआ स्तर एक आंतरिक सेल चेतावनी प्रणाली का प्रतिनिधित्व करता है जो सेल को चयापचय होमियोस्टेसिस के रखरखाव के लिए ऊर्जा बचाने के लिए प्रेरित करता है। एएमपी को एएमपीके द्वारा सीधे महसूस किया जाता है, और सक्रिय एएमपीके को सेलुलर चयापचय के नियमन में कई कार्यों की विशेषता और दिखाया गया है। ऐसे कई तंत्र हैं जिनके द्वारा एएमपीके ऑटोफैगी को प्रेरित करता है। सबसे पहले, AMPK सीधे फॉस्फोराइलेट्सULK, जो एक प्रक्रिया है जो ULK1 सक्रियण और पोषक तत्वों की कमी की स्थिति के तहत ऑटोफैगी की शुरुआत के लिए आवश्यक है [13]। AMPK और ULK1 के बीच की बातचीत को mTORC1-मध्यस्थता ULK1 फॉस्फोराइलेशन द्वारा अवरुद्ध किया जा सकता है, जो इन दोनों मार्गों के बीच एक जटिल संबंध को दर्शाता है। दूसरे, एएमपीके एमटीओआर सिग्नलिंग मार्ग [23] का एक नकारात्मक नियामक है। यंत्रवत् रूप से, AMPK सीधे तपेदिक से जुड़े परिसर (TSC) को फॉस्फोराइलेट करता है, जो mTORC1 सक्रियण का एक नकारात्मक नियामक है। AMPK भी mTORC1 कॉम्प्लेक्स के रैप्टर सबयूनिट को सीधे फास्फोराइलेट करता है, जिससे mTORC1 कॉम्प्लेक्स का क्षरण बढ़ जाता है। इन अध्ययनों ने स्पष्ट रूप से प्रदर्शित किया कि एएमपीके, पोषक तत्वों की उपलब्धता का एक महत्वपूर्ण नियामक, एमटीओआर-आश्रित और स्वतंत्र तंत्र के समन्वय से स्वरभंग गतिविधि को विनियमित करने में सक्षम है।

1.4.ऑटोफैगी और एजिंग

एजिंग जीनोमिक अस्थिरता, प्रोटियोस्टेसिस की हानि, एपिजेनेटिक परिवर्तन, और निष्क्रिय पोषक-संवेदी पथ [24] सहित विभिन्न परिवर्तनों से जुड़ा हुआ है। ये परिवर्तन कई उम्र से संबंधित बीमारियों से भी जुड़े हैं जिनमें हृदय रोग, न्यूरोडीजेनेरेटिव रोग और चयापचय रोग शामिल हैं। उम्र बढ़ने के दौरान होने वाले परिवर्तनों में से कुछ ऑटोफैगी-संबंधित सिग्नलिंग मार्ग से जुड़े होते हैं [24,25]। समग्र प्रोटियोलिटिक गतिविधि में गिरावट और परिवर्तित पोषक तत्व-संवेदी संकेतन सीधे ऑटोफैगी से जुड़ा हुआ है। दरअसल, उम्र बढ़ने के साथ घटी हुई ऑटोफैगी को जीवों की एक विस्तृत श्रृंखला में बड़े पैमाने पर सूचित किया गया है, जहां क्षतिग्रस्त प्रोटीन और सेलुलर ऑर्गेनेल का एक प्रगतिशील संचय होने के लिए दिखाया गया था [26]।सिनोमोरियम लाभनेमाटोड और फ्रूट फ्लाई [27-29] में ऑटोफैगी-संबंधित जीन टेप और प्रोटीन के घटे हुए स्तर का पता चला है। स्तनधारियों और मनुष्यों के वृद्ध ऊतकों ने भी प्रमुख ऑटोफैगी प्रोटीन [30-32] की कम अभिव्यक्ति दिखाई। ऑटोफैगी घटकों के स्तर में बदलाव के अनुरूप, हाल के अध्ययनों ने सी. एलिगेंस [33] में उम्र बढ़ने के दौरान समग्र ऑटोफैगिक क्षमता में कमी दिखाई। इलेक्ट्रॉन माइक्रोस्कोपी टिप्पणियों ने ऑटोफैजिक रिक्तिका के एक उम्र से संबंधित संचय को दिखाया, जो ऑटोफैगी फ्लक्स के रुकावट का प्रतिनिधित्व करता है। इसी तरह, उम्र बढ़ने की प्रक्रिया के दौरान समग्र प्रोटियोलिसिस गतिविधि बिगड़ा हुआ है, और लंबे समय तक जीवित रहने वाले प्रोटीन जो ठीक से खराब नहीं हुए थे, वृद्ध चूहों [34] में जिगर में पाए गए हैं।

उम्र बढ़ने और स्वरभंग के बीच और अधिक स्पष्ट प्रमाण बिगड़ा हुआ स्वरभंग के कई आनुवंशिक मॉडल से आता है। खमीर, सूत्रकृमि और फल मक्खियों में उम्र बढ़ने के कारकों के लिए एक निष्पक्ष स्क्रीन ने ऑटोफैगी [27,35,36] में दोषों के साथ अल्पकालिक म्यूटेंट का खुलासा किया। इसके अलावा, नॉकआउट चूहों में, ऑटोफैगी-संबंधित जीन के पूरे शरीर को हटाने से प्रसव के बाद की मृत्यु हो गई, जो शारीरिक प्रक्रियाओं के समग्र रखरखाव में ऑटोफैगी की एक आवश्यक भूमिका को दर्शाता है [37-39]। ऊतक-विशिष्ट सशर्त नॉकआउट चूहों के मॉडल ने उम्र बढ़ने के कई फेनोटाइप को भी प्रकट किया, जिसमें इंट्रासेल्युलर प्रोटीन, सेलुलर ऑर्गेनेल और अन्य मैक्रोमोलेक्यूल्स [40-43] का एकत्रीकरण और संचय शामिल है। इन मॉडलों में ऑटोफैजिक गतिविधि के नुकसान से कोशिकाओं की गुणवत्ता नियंत्रण बनाए रखने की क्षमता में तेजी से कमी आने की संभावना है, जिससे विषाक्त अपमान का संचय होता है, और इसके परिणामस्वरूप उम्र बढ़ने और उम्र से संबंधित विकृति होती है [3]। दूसरी ओर, संचित साक्ष्य बताते हैं कि प्रयोगात्मक रूप से बढ़ी हुई स्वरभंग जीवन काल का विस्तार करती है और वृद्ध फेनोटाइप में देरी करती है। विशिष्ट ऑटोफैगी जीन की अधिकता कई प्रजातियों के जीवनकाल का विस्तार कर सकती है। ऑटोफैजिक गतिविधि के अपगमन से सी. एलिगेंस, साथ ही साथ खमीर में दीर्घायु का विस्तार हो सकता है, जबकि चूहों में एटीजी 5 का सर्वव्यापी ओवरएक्प्रेशन ऑटोफैगी को प्रोत्साहित करने और जीवनकाल को बढ़ाने के लिए पर्याप्त है [44,45]। सामूहिक रूप से, इन टिप्पणियों से संकेत मिलता है कि ऑटोफैजिक गतिविधि में परिवर्तन दीर्घायु के साथ जुड़ा हो सकता है और यह कि ऑटोफैजिक फ़ंक्शन को बढ़ाना उम्र बढ़ने में देरी और स्तनधारियों सहित विभिन्न प्रजातियों में दीर्घायु को बढ़ावा देने के लिए एक प्रभावी दृष्टिकोण हो सकता है।

वह तंत्र जिसके द्वारा ऑटोफैगी घटक या ऑटोफैजिक प्रक्रियाएं उम्र के साथ घटती हैं, अस्पष्ट रहती हैं। चूंकि ऑटोफैगी प्रक्रिया, दीक्षा से लेकर पूर्णता तक, जटिल है और विभिन्न चरणों और विभिन्न प्रोटीनों से जुड़ी है, यह संभावना है कि उम्र से जुड़ी ऑटोफैगी में कमी में योगदान देने वाले तंत्र बहुक्रियाशील हैं। उम्र बढ़ने में दमित स्वरभंग में योगदान देने वाला सबसे प्रशंसनीय नियामक तंत्र ऑटोफैगी दीक्षा के दौरान अपस्ट्रीम सिग्नलिंग में बदलाव है। दो महत्वपूर्ण पोषक तत्व-संवेदी प्रोटीन, एमटीओआर और एएमपीके, ऑटोफैगी की दीक्षा के नियमन में महत्वपूर्ण भूमिका निभाते हैं [10,13]। इसके अलावा, ये कारक एक कोशिका की स्थिति को दर्शाते हैं, जैसे कि हार्मोनल विनियमन (कोशिका के बाहर) और पोषण तनाव (कोशिका के अंदर)। पोषक तत्व सेंसर एमटीओआर न केवल ऑटोफैगी की शुरुआत को रोकता है, बल्कि ऑटोफैगी प्रक्रिया में कई चरणों पर एक निरोधात्मक प्रभाव डालता है। यह संभव है कि उम्र बढ़ने के दौरान बढ़ा हुआ एमटीओआर सिग्नलिंग ऑटोफैगी के उम्र से जुड़े दमन में महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है। चूंकि चयापचय और अपक्षयी विकारों सहित विभिन्न आयु-संबंधी रोगों में बढ़ी हुई एमटीओआर गतिविधि की सूचना दी गई है, यह प्रशंसनीय है कि बढ़ी हुई एमटीओआर सिग्नलिंग समग्र ऑटोफैगी प्रक्रिया [46] के डाउनरेगुलेशन का प्रमुख कारण है। एमटीओआर के विपरीत, जो आमतौर पर उम्र बढ़ने के दौरान अतिसक्रिय होता है, एएमपीके की गतिविधि या अभिव्यक्ति को आमतौर पर दबा दिया जाता है [47]। यह प्रशंसनीय है कि एएमपीके की कमी ऑटोफैगी को प्रभावित या दबा सकती है और एमटीओआर के साथ मिलकर काम कर सकती है। यह अंत करने के लिए, हालांकि उम्र बढ़ने के दौरान ऑटोफैगी सिग्नलिंग को बाधित करने वाले तंत्र बहुक्रियाशील हैं, यह स्पष्ट है कि इसके अपस्ट्रीम पथ में संशोधन इसके नियमन के लिए महत्वपूर्ण हैं।

उम्र बढ़ने में घटी हुई ऑटोफैगी के लिए जिम्मेदार एक अन्य संभावित तंत्र ट्रांसक्रिप्शनल रेगुलेशन है। TFEB को पहले ऑटोफैगी-संबंधित जीन प्रतिलेखन के नियामक के रूप में वर्णित किया गया है; हालाँकि, हाल के अध्ययनों ने अन्य महत्वपूर्ण प्रतिलेखन कारकों का खुलासा किया है जो ऑटोफैगी-संबंधित प्रोटीन की जीन अभिव्यक्ति को नियंत्रित करते हैं। फास्टिंग ट्रांसक्रिप्शनल फैक्टर सीआर-बाइंडिंग प्रोटीन (सीआरईबी) पोषक तत्वों की कमी की स्थिति के तहत ग्लूकागन द्वारा अपग्रेड किया जाता है, और यह एटीजी 7, यूएलके 1, और टीएफईबी सहित ऑटोफैगी जीन अभिव्यक्ति को भी अपग्रेड करता है। सीआरईबी के अलावा, पेरोक्सीसोम प्रसार कारक-सक्रिय रिसेप्टर (पीपीएआर), भुखमरी में भूमिका निभाने वाला एक अन्य प्रतिलेखन कारक, ऑटोफैगी जीन [19,4849] के प्रतिलेखन को भी निर्देशित करता है। दोनों प्रतिलेखन कारक ऑटोफैगी-संबंधित जीन अभिव्यक्ति को बढ़ाने के लिए संगीत कार्यक्रम में कार्य कर सकते हैं। दोनों प्रतिलेखन कारकों के आनुवंशिक विलोपन ने स्वरभंग को कम कर दिया और एक अपर्याप्त चयापचय प्रतिक्रिया का कारण बना, विशेष रूप से पोषक तत्वों की कमी के तहत। यद्यपि इस बात का कोई प्रत्यक्ष प्रमाण नहीं है कि वे उम्र बढ़ने के दौरान दोषपूर्ण स्वरभंग में भूमिका निभाते हैं या नहीं, कुछ सबूत हैं कि वे उम्र बढ़ने के दौरान महत्वपूर्ण और विकृत हैं [50-52]। उम्र बढ़ने के दौरान इन प्रतिलेखन कारकों और दोषपूर्ण स्वरभंग के बीच संबंधों को प्रकट करने के लिए आगे के अध्ययन आवश्यक होंगे।

2. कैलोरी प्रतिबंध (सीआर) ऑटोफैगी प्रक्रियाओं को नियंत्रित करता है

2.1. कैलोरी प्रतिबंध का परिचय

कैलोरी प्रतिबंध (सीआर) को उम्र से संबंधित बीमारियों के साथ-साथ उम्र बढ़ने को नियंत्रित करने वाली एक स्थापित जीवन-विस्तार विधि के रूप में दिखाया गया है।रेगिस्तान जलकुंभीहालांकि कार्यप्रणाली में भिन्न (आमतौर पर 20 प्रतिशत -40 प्रतिशत एड लिबिटम सेवन, ज्यादातर मामलों में 40 प्रतिशत की कमी), सीआर ने खमीर से गैर-मानव प्राइमेट तक प्रजातियों की एक विस्तृत श्रृंखला में एक लंबा जीवनकाल दिखाया और स्वस्थ मानव उम्र बढ़ने का समर्थन करता है [ 53]. इसके अलावा, सीआर कैंसर, न्यूरोडीजेनेरेटिव बीमारियों, कार्डियोवैस्कुलर और अन्य चयापचय रोगों [54] जैसी विभिन्न आयु-संबंधित स्थितियों पर निवारक प्रभाव डालता है। उम्र बढ़ने और उम्र से संबंधित बीमारियों का मुकाबला करने में सीआर की विविध प्रभावकारिता ने इसे उम्र बढ़ने के हस्तक्षेप के अध्ययन का स्वर्ण मानक बना दिया है। हालांकि सीआर के एंटी-एजिंग प्रभाव प्रतिलिपि प्रस्तुत करने योग्य हैं, सीआर अपने एंटी-एजिंग प्रभावों को कैसे बढ़ाता है, इसका सटीक तंत्र बहस का विषय है, क्योंकि सीआर शरीर विज्ञान के कई अलग-अलग पहलुओं को नियंत्रित करता है। इन परिवर्तनों में ऊर्जा-संवेदी संकेतन, ऑक्सीडेटिव तनाव, सूजन, और अन्य अंतरकोशिकीय और अंतःकोशिकीय प्रक्रियाओं में संशोधन शामिल हैं। सीआर द्वारा प्रेरित कई परिवर्तनों में से, ऊर्जा उत्पादन और उपयोग सीआर द्वारा लगाए गए सबसे सीधे विनियमित सिग्नलिंग हैं [55,56]। चूंकि सीआर के बाद कम ऊर्जा का सेवन और पोषण की स्थिति में परिवर्तन ऊर्जा-संवेदी तंत्र से जुड़े आणविक संकेतन मार्ग को बदल सकता है, अन्य तंत्र इस प्रक्रिया के द्वितीयक प्रभाव हो सकते हैं।

2.2. सीआर-मध्यस्थ स्वरभंग के लाभकारी प्रभावों के लिए साक्ष्य

ऑटोफैगी के प्रेरण तंत्र और भुखमरी के दौरान इसकी भूमिका के आधार पर, यह भविष्यवाणी की गई थी कि सीआर ऑटोफैजिक प्रक्रिया को प्रेरित कर सकता है। दरअसल, सीआर सहित पोषक तत्वों की कमी की कई अलग-अलग सेटिंग्स के तहत, जीव के होमियोस्टेसिस को विनियमित करने के लिए ऑटोफैगी को प्रेरित किया जाता है। हालांकि यह स्पष्ट है कि सीआर एक मजबूत शारीरिक रूप से ऑटोफैजिक इंड्यूसर का प्रतिनिधित्व करता है, यह अनिश्चित है कि क्या ऑटोफैगी सीआर के एंटी-एजिंग प्रभावों में योगदान देता है। हाल ही में, कई अध्ययनों से पता चला है कि सीआर (तालिका 1) के एंटी-एजिंग प्रभावों के लिए ऑटोफैगी इंडक्शन आवश्यक था।फ्लेवोनोइड निष्कर्षण विधि पीडीएफसीआर को लंबी उम्र को बढ़ावा देने या सिर्टुइन-1-आश्रित ऑटोफैगी प्रेरण प्रक्रिया [57,58] के माध्यम से हाइपोक्सिया से बचाने के लिए दिखाया गया था। एक अन्य अध्ययन से यह भी पता चला है कि मेथियोनीन प्रतिबंध के माध्यम से जीवन विस्तार के लिए ऑटोफैगी सक्रियण की आवश्यकता होती है [59]। बढ़ते सबूत इस धारणा का समर्थन करते हैं कि सीआर [60,61] के लाभकारी प्रभावों में ऑटोफैगी की पर्याप्त भूमिका है। दीर्घायु पर शोध के अलावा, अन्य अध्ययनों से पता चला है कि सीआर विभिन्न शारीरिक और रोग स्थितियों के तहत ऑटोफैगी को मजबूती से प्रेरित करता है और यह एक है शरीर में सामान्य कार्यों के रखरखाव पर सुरक्षात्मक प्रभाव। निम्नलिखित खंड में, सीआर स्थितियों के तहत ऑटोफैगी की सुरक्षात्मक भूमिका पर चर्चा की जाएगी।

तालिका 1. अध्ययन विभिन्न अंगों में कैलोरी प्रतिबंध (सीआर) से प्रेरित स्वरभंग के सुरक्षात्मक प्रभाव दिखाते हैं। LC3: लाइट चेन 3.

यह लेख है पोषक तत्व 2019, 11, 2923; doi:10.3390/nu11122923 www.mdpi.com/journal/nutrients