अल्जाइमर रोग के उपचार के रूप में सी-जून एन-टर्मिनल किनेज़ अवरोधकों के विकास पर एक परिप्रेक्ष्य: डॉकिंग अध्ययन के माध्यम से संरचना की जांच

अमूर्त:

सी-जून एन-टर्मिनल काइनेज (जेएनके) विभिन्न उत्तेजनाओं के कारण होने वाली कोशिका मृत्यु में महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है। क्योंकि आइसोफॉर्म जेएनके3 मुख्य रूप से मस्तिष्क में व्यक्त होता है, ऐसा माना जाता है कि यह अल्जाइमर रोग (एडी) और पार्किंसंस रोग (पीडी) सहित विभिन्न न्यूरोडीजेनेरेटिव रोगों में महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है, जिनमें अभी भी विश्वसनीय उपचारों का अभाव है। एक नवीन और चयनात्मक JNK3 अवरोधक विकसित करने के लिए, हमने JNK अवरोधकों पर प्रकाशित लेखों की एक दशकीय समीक्षा (2011 से 2021) की, विशेष रूप से संरचनात्मक परिप्रेक्ष्य और डॉकिंग अंतर्दृष्टि पर ध्यान केंद्रित करने वाले लेखों की। हमने जेएनके3 अवरोधकों के साथ जेएनके के तीन आइसोफोर्म, अर्थात् होलो-प्रोटीन और सह-क्रिस्टल संरचनाओं की संरचनाओं का अवलोकन किया और एडी चिकित्सीय के रूप में चयनात्मक जेएनके3 अवरोधकों के महत्वपूर्ण संरचनात्मक पहलुओं का सारांश दिया।

पार्किंसंस रोग तंत्रिका तंत्र की एक आम अपक्षयी बीमारी है, और इसके मुख्य लक्षणों में कंपकंपी, कठोरता, धीमी गति, संतुलन विकार आदि शामिल हैं। हालांकि, पार्किंसंस रोग के लक्षणों से जुड़ी स्मृति समारोह की समस्याओं पर ध्यान बढ़ रहा है।

अध्ययनों से पता चला है कि संज्ञानात्मक कार्य करते समय पार्किंसंस रोग के रोगियों की याददाश्त काफी प्रभावित होती है, और उनमें से कुछ में संज्ञानात्मक कार्य हानि भी दिखाई देती है जैसे कि ध्यान की हानि और संज्ञानात्मक संवेदनशीलता में कमी। हालाँकि, इसका मतलब यह नहीं है कि पार्किंसंस रोग से पीड़ित लोगों की याददाश्त अच्छी नहीं हो सकती।

पार्किंसंस रोग से पीड़ित लोग निरंतर अभ्यास और प्रशिक्षण के माध्यम से, विशेष रूप से कुछ स्मृति प्रशिक्षण और व्यायाम करके अपने स्मृति कौशल में सुधार कर सकते हैं। ये अभ्यास पार्किंसंस रोग से पीड़ित लोगों को उनकी संज्ञानात्मक क्षमताओं में सुधार करने, अधिक सकारात्मक आत्मविश्वास विकसित करने, उनके जीवन की गुणवत्ता में सुधार करने और उनके आत्म-सम्मान में सुधार करने में मदद कर सकते हैं।

उनमें से, कुछ सरल स्मृति अभ्यास, जिनमें बहुत सारा पढ़ना, लिखना, गणितीय गणना, ड्राइंग और अन्य गतिविधियाँ शामिल हैं, पार्किंसंस रोग के रोगियों की संज्ञानात्मक क्षमता में प्रभावी ढंग से सुधार कर सकते हैं और उन्हें जीवन का सामना अधिक सकारात्मक और आत्मविश्वास से कर सकते हैं। इसके अलावा, स्थान स्मृति, संख्या स्मृति, अक्षर स्मृति, घटना क्रम स्मृति आदि सहित कुछ स्मृति प्रशिक्षण भी बहुत प्रभावी है। ये प्रशिक्षण पार्किंसंस रोग से पीड़ित लोगों को विभिन्न समस्याओं का बेहतर ढंग से सामना करने और उनसे निपटने में सक्षम बनाते हैं, और उनकी नई जीवन स्थिति को बेहतर ढंग से अपनाने में सक्षम बनाते हैं।

कुल मिलाकर, हालांकि पार्किंसंस रोग रोगियों के ध्यान और स्मृति क्षमता को प्रभावित कर सकता है, उचित संज्ञानात्मक प्रशिक्षण और व्यायाम रोगियों को उनके संज्ञानात्मक कार्य में सुधार करने में मदद कर सकते हैं और उन्हें उनकी नई जीवन स्थिति के लिए बेहतर अनुकूलन में मदद कर सकते हैं। इसलिए, पार्किंसंस रोग के रोगियों को स्मृति समस्याओं से डरने की ज़रूरत नहीं है, जब तक वे सकारात्मक और सकारात्मक दृष्टिकोण के साथ जीवन का सामना करते हैं, वे निश्चित रूप से एक खुशहाल और सक्रिय जीवन जीएंगे। यह देखा जा सकता है कि हमें अपनी याददाश्त में सुधार करने की जरूरत है। सिस्टैंच याददाश्त में काफी सुधार कर सकता है क्योंकि मांस का पेस्ट एक पारंपरिक चीनी औषधीय सामग्री है जिसमें कई अद्वितीय प्रभाव होते हैं, जिनमें से एक स्मृति में सुधार करना है। कीमा बनाया हुआ मांस की प्रभावकारिता विभिन्न सक्रिय सामग्रियों से आती है, जिनमें कार्बोक्जिलिक एसिड, पॉलीसेकेराइड, फ्लेवोनोइड्स आदि शामिल हैं। ये सामग्रियां विभिन्न चैनलों के माध्यम से मस्तिष्क स्वास्थ्य को बढ़ावा दे सकती हैं।

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कीवर्ड:

अल्जाइमर रोग; सी-जून एन-टर्मिनल काइनेज; छोटे-अणु प्रोटीन काइनेज अवरोधक; JNK3; चयनात्मकता.

1 परिचय

प्रोटीन किनेसेस की खोज 65 साल से भी पहले की गई थी, लेकिन वे 30 साल से भी कम समय से चिकित्सीय लक्ष्य रहे हैं [1,2]। बड़ी संख्या में अध्ययनों के आधार पर कई बीमारियों में प्रोटीन किनेसेस की भागीदारी स्थापित की गई है, और ऐसे किनेसेस लंबे समय से एक आशाजनक आणविक लक्ष्य समूह रहे हैं। मानव जीनोम में 518 ज्ञात प्रोटीन किनेसेस एन्कोडेड हैं, और प्रोटीन किनेसेस सभी प्रोटीनों का लगभग एक-तिहाई फॉस्फोराइलेट करते हैं [3,4]। फार्मास्युटिकल कंपनियों और शिक्षा जगत के कई शोधकर्ताओं ने इस क्षेत्र में कड़ी मेहनत की है, और परिणामस्वरूप, 2021 तक 67 छोटे-अणु काइनेज अवरोधक दवाओं को यूएस एफडीए द्वारा अनुमोदित किया गया है [5]।

ग्लीवेक, क्रोनिक माइलॉयड ल्यूकेमिया के लिए एक सुस्थापित उपचार है, जिसे नोवार्टिस द्वारा विकसित किए जाने के बाद 2001 में लॉन्च किया गया था, जिसने प्रोटीन काइनेज अवरोधक युग की शुरुआत की थी। यह उपचार अभी भी अपने अनुप्रयोगों का दायरा बढ़ा रहा है। इसके बाद, 2011 में नौ छोटे-अणु प्रोटीन काइनेज अवरोधकों को यूएस एफडीए द्वारा अनुमोदित किया गया था, और उन्होंने विशेष रूप से कैंसर जैसी प्रजनन संबंधी बीमारियों को लक्षित किया था। इसी तरह, अब तक स्वीकृत अधिकांश प्रोटीन काइनेज अवरोधकों का उपयोग ऑन्कोलॉजी में किया जाता है। हालाँकि, प्रोटीन किनेसेस कई अन्य बीमारियों में भी शामिल हैं, जिनमें सूजन, प्रतिरक्षाविज्ञानी और हृदय संबंधी रोग, साथ ही केंद्रीय तंत्रिका तंत्र (सीएनएस) विकार जैसे अल्जाइमर रोग (एडी) और पार्किंसंस रोग (पीडी) [6] शामिल हैं। 2011 में, रक्सोलिटिनिब, जो एक JAK1 और JAK2 अवरोधक है, को मायलोफाइब्रोसिस के लिए एक चिकित्सीय एजेंट के रूप में अनुमोदित किया गया था। इस अनुमोदन के साथ, गैर-ऑन्कोलॉजी काइनेज अवरोधकों के क्षेत्र में अनुसंधान तेजी से सक्रिय हो गया है [7]। 67 एफडीए-अनुमोदित प्रोटीन काइनेज अवरोधकों में से ऑन्कोलॉजी के बाहर की बीमारियों को लक्षित करने वाली कम से कम 10 दवाएं हैं, लेकिन सीएनएस विकारों के लिए अभी तक कोई प्रोटीन काइनेज अवरोधक दवा नहीं है।

AD की खोज 1906 में हुई थी, और एक पोस्टमार्टम परीक्षा में दो स्पष्ट बायोमार्कर देखे गए, अर्थात् ताऊ टेंगल और अमाइलॉइड बीटा (ए) पट्टिका, लेकिन 2021 तक, एक स्पष्ट चिकित्सीय लक्ष्य की अभी तक पहचान नहीं की गई है। वैश्विक आबादी की तेजी से उम्र बढ़ने के साथ, एडी जैसी न्यूरोडीजेनेरेटिव बीमारियाँ एक प्रमुख सामाजिक मुद्दा बन गई हैं और न केवल रोगियों पर बल्कि रोगियों के आसपास के अन्य व्यक्तियों पर भी महत्वपूर्ण प्रभाव डालती हैं [8,9]। क्योंकि छोटे अणु प्रोटीन काइनेज अवरोधकों का उपयोग व्यापक श्रेणी की बीमारियों के लिए किया जा रहा है, आणविक लक्ष्यों ने सीएनएस विकारों के क्षेत्र में महत्वपूर्ण ध्यान आकर्षित किया है। कई संभावित सीएनएस प्रोटीन किनेसेस में से, हमने सी-जून एन-टर्मिनल किनेज (जेएनके) का चयन किया, जो माइटोजेन-सक्रिय प्रोटीन किनेज परिवार का एक सदस्य है। जेएनके सी-जून, एटीएफ, एपीपी और ताऊ सहित कई एपोप्टोसिस-संबंधित ट्रांसक्रिप्शनल कारकों को फॉस्फोराइलेट करते हैं, और सेलुलर एपोप्टोसिस को प्रेरित करते हैं [10]।

जेएनके साइटोकिन्स, न्यूरोटॉक्सिन, ऑक्सीडेटिव तनाव और फैटी एसिड जैसे विभिन्न उत्तेजनाओं पर प्रतिक्रिया करते हैं। जब उत्तेजनाएं पहली बार कोशिका झिल्ली तक पहुंचती हैं, तो सिग्नल फॉस्फोराइलेशन के माध्यम से माइटोजेन-सक्रिय प्रोटीन किनेज (MAPKKK), MAPKK4 और MAPKK7 में स्थानांतरित हो जाते हैं। इसके बाद, दो अलग-अलग साइटों पर सक्रिय MAPKK4 और MAPKK7 फॉस्फोराइलेट जेएनके, और फॉस्फोराइलेटेड जेएनके फिर एपोप्टोटिक सिग्नल को प्रेरित करने के लिए सी-जून के एन-टर्मिनल को फॉस्फोराइलेट करता है [11]। इसके अतिरिक्त, जेएनके सीधे बीआईएम और बीएमएफ जैसे एपोप्टोटिक प्रोटीन को फॉस्फोराइलेट करता है और उन्हें कैसपेज़ को सक्रिय करने के लिए सक्रिय करता है [12]। कुल मिलाकर, जेएनके एपोप्टोसिस की शारीरिक प्रक्रियाओं में भारी रूप से शामिल हैं। तीन अलग-अलग मानव जेएनके जीन हैं, अर्थात् जेएनके 1, जेएनके 2, और जेएनके 3 जो जेएनके वेरिएंट (4 जेएनके 1/2 समरूप और 2 जेएनके 3 समजात) के 10 अलग-अलग स्प्लिसेस को एनकोड करते हैं, जिनमें से जेएनके 1 और जेएनके 2 सबसे व्यापक रूप से व्यक्त किए जाते हैं (चित्र 1)।

जेएनके1 और जेएनके2 के विपरीत, जेएनके3 ज्यादातर मस्तिष्क में व्यक्त होता है, और केवल एक छोटा सा हिस्सा हृदय और वृषण में व्यक्त होता है। जेएनके3 को न्यूरोनल कोशिका मृत्यु से जुड़े न्यूरोडीजेनेरेटिव रोगों के लिए एक संभावित चिकित्सीय लक्ष्य माना गया है। जब सी-जून को जेएनके3 द्वारा फॉस्फोराइलेट किया जाता है, तो यह ताउ टेंगल परिपक्वता की सुविधा भी देता है। इसके अतिरिक्त, जेएनके3 सीधे टाउ प्रोटीन को फॉस्फोराइलेट करने के लिए जाना जाता है, जिससे टाउ टेंगल्स का निर्माण होता है।

एडी पैथोलॉजी का एक अन्य बायोमार्कर, अर्थात् अमाइलॉइड बीटा, भी जेएनके3 से संबंधित है। जेएनके3 टी688 पर अमाइलॉइड अग्रदूत प्रोटीन (एपीपी) को फॉस्फोराइलेट करता है, जिससे एपीपी एंडोसाइटोसिस होता है, जिसे संपूर्ण अमाइलॉइड-बीटा गठन प्रक्रिया में सबसे महत्वपूर्ण चरण माना जाता है [13]।

ए प्लाक-प्रेरित एपोप्टोसिस का अंतर्निहित तंत्र अस्पष्ट बना हुआ है। ए सजीले टुकड़े एएमपी-सक्रिय प्रोटीन काइनेज (एएमपीके) के फॉस्फोराइलेशन को प्रेरित करते हैं, और एस1387 और एस792 पर एएमपीके फॉस्फोराइलेट्स टीएससी2 और रैप्टर को सक्रिय करते हैं। यह प्रक्रिया एमटीओआर मार्ग और प्रतिनिधि कोशिका बचाव प्रणाली को बाधित करती है और एक ट्रांसलेशनल ब्लॉक को प्रेरित करती है जो प्रोटीन अभिव्यक्ति को रोकती है [14]। यह घटना व्यापक ऑक्सीडेटिव एंडोप्लाज्मिक रेटिकुलम तनाव को प्रेरित करती है, जो एक प्रकट प्रोटीन प्रतिक्रिया के साथ होती है जो सूजन प्रतिक्रिया जैसी माध्यमिक प्रतिक्रियाओं को प्रेरित करती है, जो जेएनके 3 को पुनः सक्रिय करती है। यह अनुमान लगाने के लिए एक और तर्क है कि जेएनके3 बाधित होने पर एडी रोगियों के मस्तिष्क में न्यूरोनल कोशिका मृत्यु कम हो जाएगी, यह है कि जेएनके3 नॉक-आउट एफएडी माउस मॉडल [15] में न्यूरोनल कोशिका मृत्यु और संज्ञानात्मक गिरावट भी कम हो गई थी (चित्र 2 देखें)।

2. जेएनके अवरोधकों की वर्तमान विकास स्थिति

2.1. पैन-जेएनके अवरोधक

SP600125 (चित्र 3) पहला ज्ञात पैन-जेएनके अवरोधक है, जिसका IC50 मान क्रमशः JNK3, JNK2 और JNK1 के लिए 90, 40 और 40 nM है। यह यौगिक अध्ययन किया गया पहला जेएनके अवरोधक था, और जेएनके के इंट्रासेल्युलर सिग्नलिंग मार्ग की समझ का विस्तार किया गया है। प्रारंभ में, इसे एपोप्टोटिक कोशिका मृत्यु के संकेतक के रूप में कैंसर कोशिकाओं का उपयोग करके विकसित किया गया था, लेकिन बाद में, इस यौगिक ने एमपीटीपी-प्रेरित पीडी पशु मॉडल में एक न्यूरोप्रोटेक्टिव प्रभाव प्रदर्शित किया। इसने एडी पशु मॉडल [16-18] में न्यूरोफाइब्रिलरी उलझाव और ए प्लाक को भी कम किया। SP600125 की क्षमता और चयनात्मकता से दवा का विकास नहीं हुआ, लेकिन यह एक ऐसा यौगिक है जिसने कई वैज्ञानिकों को जेएनके को एक आकर्षक दवा लक्ष्य मानने पर मजबूर कर दिया है।

AS602801 (चित्र 3) एक मौखिक रूप से सक्रिय पैन-जेएनके अवरोधक है। 230, 90, और 80 एनएम के आईसी50 मान क्रमशः जेएनके3, जेएनके2 और जेएनके1 के लिए प्रदर्शित किए जाते हैं। जब इसे हार्मोन के साथ संयोजन चिकित्सा में या बबून और कृंतक मॉडल में मोनोथेरेपी के रूप में उपयोग किया गया तो इसने एंडोमेट्रियोसिस पर एक महत्वपूर्ण प्रभाव दिखाया। जबकि AS602801 एक चयनात्मक अवरोधक नहीं है, SP600125 के विपरीत, AS602801 उपचार के साथ प्रतिरक्षा-संबंधी बीमारियों को लक्षित करने का प्रयास किया गया था। इस यौगिक ने 2012 में एक संकेत के रूप में एंडोमेट्रियोसिस के साथ चरण II नैदानिक ​​​​परीक्षणों में प्रवेश किया [19,20]।

टैन्ज़िसर्टिब (चित्रा 3) तीसरा मौखिक रूप से सक्रिय पैन-जेएनके अवरोधक है, जिसमें जेएनके3, जेएनके2 और जेएनके1 के लिए क्रमशः 6, 7 और 61 एनएम के आईसी50 मान हैं। इडियोपैथिक पल्मोनरी फाइब्रोसिस के लिए लक्ष्य रोग के रूप में ब्लोमाइसिन-प्रेरित फुफ्फुसीय फाइब्रोसिस मॉडल का उपयोग करके पशु प्रयोगों में टैन्ज़िसर्टिब प्रभावी साबित हुआ था। प्रयोगों से यह भी पता चला है कि यह तीव्र चूहे एलपीएस-प्रेरित टीएनएफ-उत्पादन पीके-पीडी मॉडल में टीएनएफ- के उत्पादन को कम करता है। इसने एक संकेत के रूप में इडियोपैथिक पल्मोनरी फाइब्रोसिस के साथ चरण II नैदानिक ​​​​परीक्षणों में प्रवेश किया, लेकिन अज्ञात कारणों से परीक्षण रोक दिया गया है [21]।

2.2. चयनात्मक जेएनके अवरोधक

यौगिक 1 (चित्रा 4) गतिविधि स्तर के साथ एक चयनात्मक जेएनके3 अवरोधक है<1 nM for JNK3, 210 nM for JNK2, and 518 nM for JNK1. Unlike the pan-JNK inhibitors, it is characterized by isoform selectivity toward JNK3, which is mainly expressed in the brain. Therefore, it was developed to target Parkinson's disease [22]. Compound 2 (Figure 4) was synthesized from compound 1. It has a thiophenyl pyrazolone scaffold and selectivity for other kinases, as well as JNK1 and JNK2 isoforms. Its activity on JNK3 has an IC50 of 35 nM, and it exhibits a much better DMPK profile in vivo compared to previously reported JNK3 inhibitors (1 in Figure 4). It has also been demonstrated that this compound could be an orally available and blood-brain barrier (BBB)-penetrable [23].

यौगिक 3 (चित्र 4) की खोज मल्टीस्टेज संरचना-आधारित वर्चुअल स्क्रीनिंग के माध्यम से की गई थी। यह जेएनके3 के लिए 40 एनएम आईसी50 और जेएनके1 और जेएनके2 पर 2500- गुना आइसोफॉर्म चयनात्मकता प्रदर्शित करता है, साथ ही 398 किनेसेस के लिए एक अच्छी चयनात्मकता प्रोफ़ाइल भी प्रदर्शित करता है। यह LiCl की तुलना में SH-SY5Y कोशिकाओं में A-प्रेरित सेलुलर विषाक्तता के खिलाफ अधिक न्यूरोप्रोटेक्टिव गतिविधि प्रदर्शित करता है, जो इन विट्रो में AD के लिए एक संभावित चिकित्सीय एजेंट है। चूहों पर किए गए जानवरों के अध्ययन से सीखने और स्मृति क्षमताओं में वृद्धि का पता चला है और अंतर्निहित तंत्र के अध्ययन से पता चला है कि यह यौगिक कॉर्टेक्स और हिप्पोकैम्पस में एपीपी और ताऊ प्रोटीन के कम फॉस्फोराइलेशन के बाद जेएनके के निषेध के माध्यम से फाइब्रिलर ए प्लेक के प्रसार को काफी कम कर सकता है। [24].

कंपाउंड 4 (चित्रा 4) एक जेएनके 2- और जेएनके 3- चयनात्मक अवरोधक है, जिसमें जेएनके3 के लिए 16 एनएम, जेएनके2 के लिए 97 एनएम और जेएनके1 के लिए 420 एनएम के आईसी50 मान हैं। JNK2 आइसोफॉर्म चयनात्मकता हासिल नहीं की गई थी, लेकिन यौगिक ने अन्य MAPK परिवारों और JNK1 आइसोफॉर्म पर उच्च चयनात्मकता प्रदर्शित की थी। न्यूरोडीजेनेरेटिव रोग चिकित्सा विज्ञान के लिए जेएनके3 अवरोधक के रूप में, इस यौगिक ने अनुकूल बीबीबी पारगम्यता प्रदर्शित की [25]।

3. जेएनके की सक्रिय साइट का संरचनात्मक परिप्रेक्ष्य विश्लेषण

3.1. JNK1, JNK2, और JNK3 क्रिस्टल संरचनाओं का सुपरइम्पोज़िशन

JNK1 और JNK3 की संरचनाओं की तुलना करने के लिए, यौगिक 3 को JNK3 (प्रोटीन डेटा बैंक (PDB) आईडी: 4WHZ) में डॉक किया गया था। इंडोलिन-2-एक घटक हिंज क्षेत्र में स्थित है और Met149 की रीढ़ में NH के हाइड्रोजन और कार्बोनिल ऑक्सीजन के साथ संपर्क करता है। थियाज़ोल का नाइट्रोजन {{7}एक पानी के पुल के माध्यम से Lys93 के साथ एक हाइड्रोजन बंधन बनाता है, और 2-क्लोरो-फिनाइल समूह को हाइड्रोफोबिक पॉकेट में दफनाया जाता है जिसमें Ile124, Leu126, Leu144, Val145, Met146, शामिल होते हैं। और Leu206, जो गेटकीपर अवशेष Met146 से परे सक्रिय साइट के पीछे स्थित है। Met146 JNK3 में एक सुगंधित वलय (यौगिक 3 में, 2-क्लोरो-फिनाइल समूह) के साथ परस्पर क्रिया करता है।

जब JNK3 के साथ यौगिक 3 की डॉक की गई मुद्रा को JNK1 (PDB ID: 3PZE, 2XRW, 4QTD, 3ELJ, 4AWI, और 4L7F) (चित्र 5) की क्रिस्टल संरचनाओं पर आरोपित किया गया था, तो ऐसा लगा कि प्रेक्षित JNK1 संरचनाओं में प्रत्येक Met108 अवशेष जेएनके3 [26] के मेथिओनिन146 के विपरीत, चयनात्मकता पॉकेट पर कब्जा करने वाले क्लोरो-फिनाइल समूह के साथ संघर्ष हो सकता है। यह मेथियोनीन संघर्ष जेएनके1 की तुलना में जेएनके3 के लिए यौगिक 3 की चयनात्मकता को समझा सकता है।

यह निर्धारित करने के लिए कि गेटकीपर अवशेष मेथिओनिन108 जेएनके2 की सक्रिय साइट में कैसे कार्य करता है, यौगिक 3 की डॉक्ड मुद्रा को जेएनके2 (पीडीबी आईडी: 3ई7ओ, 7सीएमएल, और 3एनपीसी) की तीन प्रकाशित क्रिस्टल संरचनाओं पर लगाया गया था (चित्र 6)। यद्यपि 3E7O में Met108 चयनात्मकता पॉकेट पर कब्जा करने वाले 2-क्लोरो-फिनाइल समूह के साथ संघर्ष करता है, 7CML और 3NPC से Met108 सल्फर-पीआई इंटरैक्शन के माध्यम से 2-क्लोरो-फिनाइल समूह के साथ इंटरैक्ट करता है, Met146 के समान JNK3 की सक्रिय साइट [32]। या तो सल्फर-पीआई इंटरैक्शन बनाने वाली दो संरचनाएं सह-क्रिस्टलीकृत लिगैंड के बिना होलोनीजाइम हैं, या सह-क्रिस्टलीकृत लिगैंड में पहले से ही चयनात्मकता जेब पर कब्जा करने वाले सुगंधित छल्ले हैं। यौगिक 4 की क्रिस्टल संरचना में, जिसमें केवल जेएनके1 के लिए आइसोफॉर्म चयनात्मकता है, नेफ़थलीन की मात्रा में जेएनके3 के मेट146 अवशेषों के साथ एक सल्फर-पीआई इंटरैक्शन है और जेएनके2 का आईसी50 97 एनएम है, जो एक उचित गतिविधि स्तर है। एलिसर्टिब के मामले में, जेएनके3 (दिखाया नहीं गया) पर एलिसर्टिब की क्रिस्टल संरचना पर विचार करते हुए, ट्राई फ्लोरोफेनिल समूह चयनात्मकता पॉकेट पर कब्जा कर लेता है और मेट146 के साथ इंटरैक्ट करता है, लेकिन जेएनके2 की गतिविधि लगभग जेएनके3 जैसी ही है। इन अवलोकनों को मिलाकर, हमने निष्कर्ष निकाला कि यौगिक 4 जेएनके2 के गेटकीपर अवशेष मेट108 को जेएनके3 के समान हाइड्रोफोबिक पॉकेट बनाने के लिए पर्याप्त रूप से स्थानांतरित करने के लिए प्रेरित करता है।

जेएनके3 की सक्रिय साइट में द्वारपाल अवशेष मेथिओनिन146 का व्यवहार ऊपर वर्णित उसी विधि का उपयोग करके देखा गया था (चित्र 7)। JNK3 (PDB ID: 4WHZ, 4W4W, 3OY1, 7KSI) की चार क्रिस्टल संरचनाओं में Met146 समूह, दो क्रिस्टल संरचनाओं (PDB ID: 6EMH, 6EQ9) को छोड़कर, 2-क्लोरो-फिनाइल समूहों के साथ सल्फर-पीआई इंटरैक्शन प्रदर्शित करते हैं। ) जिसमें सह-क्रिस्टलीकृत लिगेंड हाइड्रोफोबिक पॉकेट पर कब्जा नहीं करते हैं [26-32]। जेएनके2 संरचना में मेथिओनिन अवशेषों की यौगिक-प्रेरित गति और हाइड्रोफोबिक पॉकेट का निर्माण जेएनके3 संरचनाओं में अधिक आम है। यह प्रवृत्ति जेएनके की आइसोफॉर्म चयनात्मकता को समझा सकती है। JNK1 की देखी गई क्रिस्टल संरचनाओं में Met108 अवशेषों में से कोई भी हाइड्रोफोबिक पॉकेट बनाने के लिए पर्याप्त रूप से आगे नहीं बढ़ता है, लेकिन JNK2 और JNK3 की क्रिस्टल संरचनाओं में, मेथिओनिन अवशेष अवरोधकों के साथ हाइड्रोफोबिक पॉकेट बनाने के लिए पर्याप्त रूप से आगे बढ़ता है। इसलिए, जेएनके1 के लिए चयनात्मकता हाइड्रोफोबिक पॉकेट अधिभोग के माध्यम से प्राप्त की जा सकती है, लेकिन जेएनके2 की चयनात्मकता के लिए अतिरिक्त स्पष्टीकरण की आवश्यकता होती है।

3.2. JNK1 और JNK3 के बीच अलग-अलग अवशेष

जेएनके3 की सक्रिय साइट वाले अवशेषों की जांच करने के लिए, हमने जेएनके3 के अवशेष अनुक्रम 45 से 400 का अवलोकन किया और पाया कि सक्रिय साइट में ल्यू144 अवशेष चयनात्मकता पॉकेट में एक तत्व के रूप में मौजूद है। Leu144 JNK3 (PDB ID: 3OY1) (चित्र 8a) की क्रिस्टल संरचना में यौगिक 4 के नेफ़थलीन रिंग के साथ हाइड्रोफोबिक इंटरैक्शन बनाता है। हालाँकि, जब JNK1 (PDB ID: 3PZE) की क्रिस्टल संरचना 3OY1 (चित्र 8b) के सह-क्रिस्टलीकृत लिगैंड पर आरोपित होती है, तो Ile106 उसी स्थान पर Leu144 अवशेषों के स्थान पर मौजूद होता है और यौगिक 4 के नेफ़थलीन रिंग के साथ संघर्ष करता है। [37]. JNK3 की क्रिस्टल संरचना में Leu144 और नेफ़थलीन रिंग के बीच की दूरी 3.53 Å पर बनाए रखी जाती है, लेकिन JNK1 की क्रिस्टल संरचना से Ile106 नेफ़थलीन रिंग के साथ खराब संपर्क का कारण बनता है क्योंकि यह 2.26 Å की दूरी पर बहुत करीब है। क्योंकि JNK2 में भी JNK3 के समान स्थान पर Leu144 है, हम यह निष्कर्ष निकाल सकते हैं कि JNK1 और JNK2 के लिए चयनात्मकता प्राप्त करने के लिए चयनात्मकता पॉकेट पर कब्ज़ा करना कोई पूर्ण शर्त नहीं है।

4. प्रत्येक यौगिक में कार्यात्मक समूह जो आइसोफॉर्म चयनात्मकता में योगदान करते हैं

बाइंडिंग मोड में चयनात्मक अवरोधक यौगिक 1 के लिए संरचनात्मक सुराग निर्धारित करने के लिए, हमने यौगिक 1-JNK3 सह-क्रिस्टल कॉम्प्लेक्स का विस्तार से विश्लेषण किया (चित्र 9)। Met149 हिंज क्षेत्र में हाइड्रोजन बांड की एक जोड़ी बनती है, बेंज़ामाइड का NH समूह हाइड्रोजन बांड दाता के रूप में कार्य करता है, और पायराज़ोल रिंग में नाइट्रोजन हाइड्रोजन बांड स्वीकर्ता के रूप में कार्य करता है। पानी के पुल के माध्यम से यूरिया समूह और Lys93 के बीच एक और हाइड्रोजन बंधन बनता है, और 2- क्लोरो-फिनाइल समूह हाइड्रोफोबिक पॉकेट में गहराई में स्थित होता है, जो Met146 गेटकीपर अवशेषों के साथ सल्फर-पीआई इंटरैक्शन बनाता है। ऑर्थो-प्रतिस्थापित क्लोराइड की शुरूआत चयनात्मकता के संदर्भ में महत्वपूर्ण प्रतीत होती है क्योंकि यह संरचना के संदर्भ में दो रिंगों के कोण को बदल देती है और फिनाइल समूह को चयनात्मकता पॉकेट में फिट करने का कारण बनती है [22]। विलायक एक्सपोज़र क्षेत्र में प्रोटोनेटेड पायरोलिडाइन सक्रिय साइट के ऊपरी भाग में Asn89 के साथ एक हाइड्रोजन बंधन बनाता है। यौगिक 1 जेएनके3 के लिए जेएनके2 की तुलना में 210-गुना चयनात्मकता प्रदर्शित करता है, जो जांचे गए अन्य चयनात्मक जेएनके3 अवरोधकों की तुलना में बहुत अधिक है। पाइरोलिडीन और Asn89 के बीच हाइड्रोजन बंधन इस फिनोम के लिए सबसे उचित स्पष्टीकरण है।

यौगिक 2-JNK3 सह-क्रिस्टल संरचना (चित्रा 10) के लिए एक समान अवलोकन किया गया था। कंपाउंड 2 में हिंज क्षेत्र में Met149 के साथ दो हाइड्रोजन बांड भी हैं, जो एमाइड से NH समूह और पायराज़ोल रिंग के 2- नाइट्रोजन द्वारा बनते हैं। जल पुल के माध्यम से Lys93 के साथ यूरिया की मात्रा में एक अतिरिक्त हाइड्रोजन बंधन पाया गया। यूरिया से जुड़े 2- क्लोरो फिनाइल समूह ने चयनात्मकता पॉकेट के भीतर मेट146 गेटकीपर अवशेषों के साथ एक सल्फर-पीआई इंटरैक्शन प्रदर्शित किया, और ऑर्थो क्लोराइड प्रतिस्थापन ने इस इंटरैक्शन को और अधिक अनुकूल बना दिया। ये सभी इंटरैक्शन जेएनके3 के साथ यौगिक 1 के संबंध के समान थे। कंपाउंड 1 बाइंडिंग मोड की तुलना में एकमात्र अंतर विलायक एक्सपोज़र घटक में हाइड्रोजन बॉन्ड का नुकसान था, जो जेएनके 3 गतिविधि में बदलाव का कारण प्रतीत होता है (से)<1 nM to 35 nM) and the decrease in selectivity compared to JNK2 (from 210- to 39-fold) [23]. However, compound 2 showed a superior pharmacokinetic profile in vivo compared to compound 1. Regardless, we believe that it is advantageous to maintain the hydrogen bond donor property in the solvent exposure component for the future design of selective JNK3 inhibitors.

यौगिक 3 के बाइंडिंग मोड की जांच यौगिक 3 के लिए तर्क का पता लगाने के लिए की गई थी जो जेएनके2 (चित्रा 11) पर 2500-गुना चयनात्मकता प्रदर्शित करता है। कंपाउंड 3 के लिए एक सह-क्रिस्टल संरचना उपलब्ध नहीं थी, और हमने डॉकिंग सिमुलेशन के माध्यम से बाइंडिंग मोड की निगरानी की। जैसा कि चित्र 5 में दिखाया गया है, इंडोलिन का एक घटक हिंज क्षेत्र में स्थित है, जहां Met149 के साथ दो हाइड्रोजन बांड हैं, पानी के पुल के माध्यम से Lys93 के साथ एक हाइड्रोजन बांड है, और {{11 की हाइड्रोफोबिक इंटरैक्शन है। }}क्लोरो-फिनाइल समूह [24]। इन अंतःक्रियाओं के अलावा, हमने पाया कि इंडोलिन का फ्लोरीन {{15}एफ-बॉन्डिंग के माध्यम से Asn152 और Gln155 अवशेषों (क्रमशः 4.69 Å और 3.41 Å की दूरी) के साथ निकटता से संपर्क करता है। फ्लोरीन प्रतिस्थापन के साथ और उसके बिना गतिविधि में अंतर के आधार पर ये इंटरैक्शन स्पष्ट हैं। इसके अतिरिक्त, Asn152 की साइड चेन थियाज़ोल-4-एक के कार्बोनिल समूह के साथ एक द्विध्रुवीय अंतःक्रिया प्रदर्शित करती है। एफ-बॉन्ड और द्विध्रुवीय इंटरैक्शन दोनों जेएनके2 के लिए यौगिक 3 की उच्च चयनात्मकता की व्याख्या कर सकते हैं।

यौगिक 3 की चयनात्मकता के विपरीत, हमने इसके बाइंडिंग मोड (चित्रा 12) की पहचान करने के लिए यौगिक 4 की कम चयनात्मकता की जांच की। इसके काज क्षेत्र में दो हाइड्रोजन बंधन हैं, और ट्राईज़ोल का कार्बोनिल समूह एक सीधे पिछले यौगिकों के विपरीत, Lys93 के साथ एक हाइड्रोजन बंधन बनाता है। नेफ़थलीन रिंग ऊपर वर्णित अवशेषों के साथ हाइड्रोफोबिक और सल्फर-पीआई इंटरैक्शन बनाने के लिए चयनात्मकता पॉकेट में प्रवेश करती है [25]। यद्यपि साइक्लोहेक्सेन समूह को विलायक एक्सपोज़र घटक में प्रतिस्थापित किया गया था, कोई अतिरिक्त इंटरैक्शन नहीं देखा गया था। निष्कर्ष में, जेएनके2 के लिए चयनात्मकता वाले यौगिक आमतौर पर विलायक एक्सपोजर में हाइड्रोजन बांड, एफबॉन्ड या द्विध्रुवीय इंटरैक्शन के रूप में अतिरिक्त इंटरैक्शन प्रदर्शित करते हैं।

प्र. 5। निष्कर्ष

एडी जैसी न्यूरोडीजेनेरेटिव बीमारियाँ तेजी से बढ़ती वैश्विक आबादी के आधार पर गंभीर सामाजिक समस्याएँ बनती जा रही हैं। एडी एक ऐसी बीमारी है जिसकी चिकित्सीय आवश्यकताएं पूरी नहीं हुई हैं जिसके लिए नए चिकित्सीय आणविक लक्ष्यों की आवश्यकता होती है। नए चिकित्सीय लक्ष्यों के संबंध में, हमने सी-जून एन-टर्मिनल-किनेज 3 की जांच की, जो न्यूरोनल एपोप्टोटिक प्रक्रिया में एक महत्वपूर्ण प्रोटीन किनेज है। जेएनके एमएपीके मार्ग के टर्मिनल पर एपोप्टोटिक प्रक्रिया में एक महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है, और आइसोफॉर्म जेएनके3 मुख्य रूप से मस्तिष्क में व्यक्त होता है। इसलिए, इसे न्यूरोडीजेनेरेटिव बीमारियों का लक्ष्य माना जाता है, जिसमें न्यूरोनल एपोप्टोसिस एक प्रमुख घटना है। इसके अतिरिक्त, क्योंकि JNK3 AD के कई रोग संबंधी मार्गों में बार-बार प्रकट होता है, इसलिए हमने इसे इस बीमारी पर काबू पाने के लिए एक आशाजनक लक्ष्य माना।

इसलिए, वर्तमान पैन-जेएनके अवरोधकों और चयनात्मक जेएनके3 अवरोधकों की एक व्यापक सूची इकट्ठी की गई, और उनके बाइंडिंग मोड की जांच की गई। चयनात्मक JNK3 अवरोधक आमतौर पर एक हाइड्रोफोबिक क्षेत्र (Ile124, Leu126, Leu144, Val145, Met146, और Leu206) पर कब्जा कर लेते हैं, जिसे JNK3 अवरोधक में एक सुगंधित रिंग पेश करके चयनात्मकता पॉकेट कहा जाता है ताकि यह JNK3 की सक्रिय साइट में गहरे हाइड्रोफोबिक पॉकेट में प्रवेश कर सके। . जेएनके1 आइसोफॉर्म के लिए चयनात्मकता हाइड्रोफोबिक इंटरैक्शन और सल्फर-पीआई इंटरैक्शन की अनुमति देकर हासिल की गई थी। गेटकीपर मेट अवशेषों के लिगैंड-प्रेरित आंदोलनों की तुलना करने के लिए छह जेएनके1, तीन जेएनके2 और छह जेएनके3 क्रिस्टल संरचनाओं को उनके रिज़ॉल्यूशन के अनुसार चुना गया था। छह जेएनके1 सह-क्रिस्टलों में से प्रत्येक में, मेथिओनिन चयनात्मक जेएनके3 अवरोधक में सुगंधित रिंग से टकरा गया, और कोई भी सह-क्रिस्टलीकृत लिगैंड हाइड्रोफोबिक पॉकेट में फिट नहीं हो सका। जेएनके2 के सह-क्रिस्टल में सुगंधित रिंग के साथ गेटकीपर मेथियोनीन की टक्कर भी देखी गई थी, लेकिन यदि सह-क्रिस्टलीकृत लिगैंड हाइड्रोफोबिक क्षेत्र पर कब्जा कर लेता है, तो जेएनके2 का मेथियोनीन लिगैंड द्वारा प्रेरित होता है और एक पॉकेट बन सकता है।

छह देखे गए अवरोधक-जेएनके3 सह-क्रिस्टल संरचनाओं में, इस चयनात्मकता को नियंत्रित करने वाले हाइड्रोफोबिक पॉकेट पर कब्जा करने वाले लिगैंड के अधिक मामले थे। चार सह-क्रिस्टलीकृत लिगेंड्स ने हाइड्रोफोबिक पॉकेट पर कब्जा कर लिया और दो ने हाइड्रोफोबिक पॉकेट पर कब्जा नहीं किया। यद्यपि चार लिगेंड्स के आकार के आधार पर अलग-अलग अधिभोग स्तर देखे गए, सभी मेथियोनीन ने एक हाइड्रोफोबिक पॉकेट का गठन किया।

सक्रिय स्थल की गहराई में हाइड्रोफोबिक पॉकेट वाले अवशेषों के पूरक स्पष्टीकरण के रूप में, जेएनके3 के ल्यू और जेएनके1 के आइल के बीच अंतर है। अपेक्षाकृत छोटे ल्यू के विपरीत, जेएनके1 का आइल अवशेष मध्यम से बड़े सुगंधित छल्लों को हाइड्रोफोबिक पॉकेट में प्रवेश करने से रोकता है।

क्योंकि ल्यूसीन अवशेष जेएनके2 के साथ-साथ जेएनके3 के हाइड्रोफोबिक पॉकेट में स्थित है, हाइड्रोफोबिक क्षेत्र में सुगंधित रिंग का जेएनके2 पर चयनात्मकता पर कोई महत्वपूर्ण प्रभाव नहीं पड़ता है। इन परिणामों के अनुसार, कोई यह देख सकता है कि JNK2 के लिए आइसोफॉर्म चयनात्मकता प्राप्त करने के लिए अतिरिक्त तत्वों की आवश्यकता होती है, और यह समझा जा सकता है कि ऐसे कई अवरोधक नहीं हैं जिन्होंने अभी तक इस बाधा को पार कर लिया है।
चयनात्मक JNK3 अवरोधकों की संरचनाओं के संबंध में, जो JNK2 के लिए भी चयनात्मक हैं, उन सभी को विलायक-उजागर भाग में अतिरिक्त बंधन प्रदर्शित करने के लिए देखा गया था। एक चयनात्मक JNK3 अवरोधक, अर्थात् यौगिक 1 (चित्र 9), प्रोटोनेटेड पाइरोलिडीन और Asn89 के बीच एक H-बॉन्ड बनाता है, और एक अन्य चयनात्मक JNK3 अवरोधक, अर्थात् यौगिक 3, इंडोलिन में प्रतिस्थापित फ्लोरीन के बीच एक F-बॉन्ड भी बनाता है। }}एक समूह और Asn152/Gln155। ये बांड विलायक एक्सपोज़र क्षेत्र में सभी अतिरिक्त इंटरैक्शन हैं। इसके अलावा, यौगिक 3 में से एक थियाज़ोल का कार्बोनिल समूह Asn152 अवशेषों के करीब था, जिसे द्विध्रुवीय अंतःक्रिया के रूप में अनुमानित किया गया था।

एक बार आइसोफॉर्म चयनात्मकता हासिल हो जाने के बाद भी कई बाधाओं को दूर करना बाकी है। सबसे पहले, एटीपी-बाइंडिंग पॉकेट्स की समानता के कारण जो कि अधिकांश प्रोटीन काइनेज अवरोधक लक्ष्य करते हैं, जेएनके1/2 के अलावा अन्य प्रोटीन कीनोम पर सामान्य चयनात्मकता को प्राथमिकता से प्राप्त किया जाना चाहिए। दूसरा, एक उच्च शक्ति की आवश्यकता होगी क्योंकि शरीर में चिकित्सीय पदार्थों की सांद्रता को एटीपी के साथ प्रतिस्पर्धा करनी होगी, जो कोशिकाओं में मिलिमोलर रेंज में मौजूद है। तीसरा, प्रमुख दुष्प्रभावों के बिना बीबीबी प्रवेश की आवश्यकता होगी, जो एडी के बाद से सबसे कठिन चुनौती है, जिस बीमारी पर हम विजय पाने की कोशिश कर रहे हैं, वह एक पुरानी बीमारी है, और दीर्घकालिक उपचार के लिए चिकित्सीय उपचार की आवश्यकता होती है। इसलिए, इतनी लंबी खुराक अवधि वाले संकेतों में, एक विस्तृत सुरक्षा प्रोफ़ाइल एक बहुत ही महत्वपूर्ण मुद्दा बन जाता है। यद्यपि न्यूरोडीजेनेरेटिव बीमारी के इलाज के रूप में जेएनके3 अवरोधकों का विकास अभी तक सफल नहीं हुआ है, लेकिन यह स्पष्ट हो रहा है कि जेएनके3 एक आशाजनक चिकित्सीय लक्ष्य है।

JNK3 AD के चिकित्सीय लक्ष्य के रूप में अधिक से अधिक ध्यान आकर्षित कर रहा है। नए जेएनके3 अवरोधकों के डिजाइन में इन विशेषताओं पर विचार किया जाना चाहिए, जो शीघ्र ही एडी के लिए चिकित्सीय के रूप में शक्तिशाली और चयनात्मक जेएनके3 अवरोधकों के विकास की सुविधा प्रदान कर सकता है।

फंडिंग:

इस शोध को नेशनल रिसर्च फाउंडेशन ऑफ कोरिया द्वारा अनुदानित NRF-2020R1A6A1A03042854 (प्रोटीनोपैथी केंद्र) और NRF-2021R1A2C2007159 (J.-M. Hah) द्वारा वित्त पोषित किया गया था।

संस्थागत समीक्षा बोर्ड वक्तव्य:

लागू नहीं।
सूचित सहमति वक्तव्य:

लागू नहीं।

हितों का टकराव:

जाहिर करने के लिए लेखकों के बीच हितों में कोई टकराव नहीं।

संदर्भ

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