चीनी प्राकृतिक पौधे में एक्टोसाइड-किडनी रोग को कम करने के लिए सिस्टैंच--भाग II

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किनवेन वांग|Xinxin दाई et.al

इस अध्ययन को के सुरक्षात्मक प्रभावों और तंत्रों की जांच के लिए डिजाइन किया गया थाएक्टोसाइडमधुमेह पुरुष डीबी/डीबी चूहों और उच्च ग्लूकोज प्रेरित एचके -2 कोशिकाओं में डीकेडी पर। मधुमेह डीबी / डीबी चूहों को मॉडल समूह, मेटफॉर्मिन समूह, इर्बेसार्टन समूह और में बेतरतीब ढंग से विभाजित किया गया था।एक्टोसाइडसमूह। हमने के प्राकृतिक उत्पाद का अवलोकन कियाएक्टोसाइडमें महत्वपूर्ण प्रभाव दिखा रहा हैगुर्दे की सुरक्षाजैव रासायनिक संकेतकों और अंतर्जात मेटाबोलाइट्स, हिस्टोपैथोलॉजिकल टिप्पणियों और पश्चिमी सोख्ता के विश्लेषण के माध्यम से। इन-विट्रो प्रयोगों में एचके-2 उच्च ग्लूकोज के अधीन कोशिकाओं का उपयोग किया गया था। आणविक तंत्र की जांच आरटी-पीसीआर और पश्चिमी धब्बा द्वारा की गई।एक्टियोसाइडएनएडीपीएच/ऑक्सीडेज-टीजीएफ-/स्मैड सिग्नलिंग मार्ग को बाधित करके उच्च ग्लूकोज प्रेरित एचके-2 कोशिकाओं और मधुमेह डीबी/डीबी चूहों को रोकता है।एक्टियोसाइडलिपिड चयापचय, ग्लाइऑक्साइलेट और डाइकारबॉक्साइलेट चयापचय, और एराकिडोनिक एसिड चयापचय के परेशान चयापचय मार्ग को नियंत्रित करता है। हमने के प्राकृतिक उत्पाद की खोज कीएक्टोसाइडपर महत्वपूर्ण प्रभाव प्रदर्शित करता हैगुर्दे की सुरक्षा।इस अध्ययन ने रोगजनन, शीघ्र निदान, और डीकेडी के लिए एक नए चिकित्सीय एजेंट के विकास के आगे अन्वेषण का मार्ग प्रशस्त किया।

कीवर्डएक्टोसाइडमधुमेहगुर्दे की बीमारी, मेटाबोलिक प्रोफाइलिंग, एनएडीपीएच/ऑक्सीडेज-टीजीएफ-/स्मैड सिग्नलिंग पाथवे, आरओएस

भाग द्वितीय

एक्टियोसाइडव्यवहार करनागुर्दे की बीमारी

3|परिणाम

3.1|डायबिटिक डीबी / डीबी चूहों में एक्टियोसाइड ने एनएडीपीएच / ऑक्सीडेज टीजीएफ- / स्मॉड सिग्नलिंग मार्ग को बाधित किया

3.1.1|एक्टोसाइड ने जैव रासायनिक संकेतकों में सुधार किया

जैव रासायनिक संकेतकों के विश्लेषणात्मक परिणाम चित्र 1खमें प्रस्तुत किए गए हैं। नियंत्रण समूह की तुलना में, मॉडल समूह के जैव रासायनिक संकेतकों में काफी वृद्धि हुई, जैसे कि बुन (पी <.05), एफबीजी="" (पी=""><.001), जीओटी="" (पी=""><.01), जीपीटी="" (पी=""><.01) ,="" आईएनएस="" (पी=""><.05), टी-सीएचओ="" (पी=""><.001), टीजी="" (पी=""><.001), स्क्रू="" (पी=""><.05), और="" एमएएलबी="" (पी=""><.05)। mrhtg="" के="" उपचार="" के="" बाद,="" bun="" (p=""><.05), fbg="" (p=""><.001), got="" (p=""><.01), gpt="" (p=""><.01), ins="" (p=""><.05), t-="" का="" स्तर="" cho="" (p=""><.05), tg="" (p=""><.01), सीरम="" में="" scr="" (p=""><.05), और="" मूत्र="" में="" malb="" (p=""><.05) लगभग="" सामान्य="" हो="" गए="" थे।="" एमआरएचटीजी="" में="" एफबीजी,="" जीओटी,="" जीपीटी="" और="" आईएनएस="" का="" स्तर="" इलाज="" के="" बाद="" अन्य="" समूहों="" की="" तुलना="" में="" कम="">

मॉडल समूह की तुलना में, सीरम में BUN, GOT, INS, Scr के अभिव्यक्ति स्तर (p <.05) लगभग सामान्य हो गए थे, और FBG, GPT, T-CHO, TG (p <.05) के अभिव्यक्ति स्तर लगभग सामान्य हो गए थे। ) सीरम में, और मूत्र में एमएएलबी (पी <.05) ईजेएसजी (250 मिलीग्राम किलो किग्रा) के उपचार के बाद कम हो गए थे।^-1 d^-1) मॉडल समूह की तुलना में, सीरम में BUN (p <.05), got="" (p=""><.05), ins="" (p=""><.05), scr="" (p=""><.05), और="" मूत्र="" में="" malb="" के="" अभिव्यक्ति="" स्तर="" लगभग="" बहाल="" हो="" गए="" थे।="" सामान्य="" करने="" के="" लिए,="" और="" सीरम="" में="" एफबीजी,="" जीपीटी="" (पी=""><.05), टी-सीएचओ,="" टीजी="" (पी=""><.05) की="" अभिव्यक्ति="" के="" स्तर="" में="" कमी="" आई="" थी,="" ईबीएसटी="" (50="" मिलीग्राम="" किग्रा="" )="" के="" उपचार="" के="">^-1 d^-1) सामान्य तौर पर, सकारात्मक दवाओं EJSG और EBST की तुलना में MRHTG का बेहतर प्रभाव था। सकारात्मक दवा समूह की तुलना में, MRHTG का समान जैव रासायनिक संकेतकों जैसे FBG (p <.001) और="" ins="" (p=""><.5) पर="" बेहतर="" प्रभाव="" पड़ता="" है।="" tg,="" gpt,="" got,="" bun,="" और="" scr="" के="" स्तर="" पर,="" mrhtg="" का="" परिणाम="" ebst="" और="" ejsg="" के="" समान="" होता="">

गुर्दे की बीमारी का इलाज करें--सिस्टांचे एक्टोसाइड

3.1.2|एक्टियोसाइड ने रोग संबंधी परिवर्तनों को कम किया

ऊतकीय परीक्षा के परिणाम जैव रासायनिक विश्लेषण के अनुरूप थे (चित्र 1Cदेखें)। पीएएस के परिणामों से पता चला है कि नियंत्रण समूह की तुलना में, ग्लोमेरुलर क्षेत्र में वृद्धि हुई है, तहखाने की झिल्ली मोटी हो गई है, और मॉडल समूह (पी <.05) में="" औसत="" ऑप्टिकल="" घनत्व="" मूल्य="" में="" काफी="" वृद्धि="" हुई="" है;="" एचई="" धुंधला="" ने="" दिखाया="" कि="" नियंत्रण="" समूह="" (काओ="" एट="" अल।,="" 2019)="" में="" रीनल="" इंटरस्टिटियम,="" ग्लोमेरुलस="" और="" ट्यूब्यूल="" की="" संरचना="" मूल="" रूप="" से="" सामान्य="" थी।="" हालांकि,="" मॉडल="" समूह="" ने="" ग्लोमेरुलर="" बेसमेंट="" मेम्ब्रेन="" को="" मोटा="" किया="" और="" मेसेंजियल="" हाइपरप्लासिया="" को="" कोर्टेक्स="" के="" एक="" छोटे="" से="" क्षेत्र="" में="" रीनल="" ट्यूबलर="" एपिथेलियल="" कोशिकाओं="" (जियांग="" एट="" अल।,="" 2020)="" के="" ईोसिनोफिलिक="" साइटोप्लाज्म="" में="" कमी="">

3.1.3|db/db चूहों के गुर्दे के ऊतकों में -SMA, TGF- 1, Smad2, Smad3, P-Smad2/3, Smad4, NOX1, NOX2, और NOX4 प्रोटीन की अभिव्यक्ति

पश्चिमी सोख्ता विश्लेषण (चित्र 1D) से पता चला है कि db के वृक्क ऊतक में NOX1, NOX2, NOX4, -SMA, TGF - 1, Smad2, Smad3, PSmad2/3, Smad4, NOX1, NOX2, और NOX4 के अभिव्यक्ति स्तर / डीबी चूहों में डीबी / एम चूहों (पी <.05) से="" काफी="" वृद्धि="" हुई="" थी।="" सामान्य="" तौर="" पर,="" सकारात्मक="" दवा="" ebst="" का="" ejsg="" और="" mrhtg="" से="" बेहतर="" प्रभाव="" था।="" लेकिन="" mrhtg="" को="" p-smad2/3="" प्रोटीन="" के="" स्तर="" को="" विनियमित="" करने="" का="" लाभ="" मिला।="" mrhtg="" के="" उपचार="" के="" बाद,="" मॉडल="" समूह="" की="" तुलना="" में="" smad2,="" smad4="" और="" nox4="" के="" अभिव्यक्ति="" स्तर="" में="" काफी="" कमी="" आई।="" मॉडल="" समूह="" की="" तुलना="" में="" ejsg="" में="" -sma,="" smad2,="" nox1,="" और="" nox2="" के="" प्रोटीन="" अभिव्यक्ति="" स्तर="" काफी="" कम="" थे।="" मॉडल="" समूह="" की="" तुलना="" में="" ebst="" का="" tgf="" -="" 1,="" smad3,="" smad4,="" nox4="" प्रोटीन="" के="" स्तर="" पर="" एक="" महत्वपूर्ण="" नियामक="" प्रभाव="" था।="" मॉडल="" समूह="" की="" तुलना="" में,="" ejsg="" के="" उपचार="" के="" बाद,="" -sma,="" tgf="" -="" 1,="" smad2,="" smad3,="" p-smad2/3,="" smad4,="" nox1,="" nox2,="" और="" nox4="" प्रोटीन="" के="" अभिव्यक्ति="" स्तर="" सामान्य="" हो="" गए।="" 250="" मिलीग्राम="">^-1 d^-1), EBST (50 mg kg1 d1), और MRHTG (70 mg kg .)^-1 d^-1) समूहों के बीच NOX1, NOX2 और NOX4 के प्रोटीन अभिव्यक्ति स्तर काफी भिन्न नहीं थे।

3.2|चयापचय अंतर्दृष्टि

3.2.1|क्यूसी नमूने विश्लेषणात्मक परिणाम

QC नमूनों की सापेक्ष क्लस्टरिंग (चित्र 2A) और आयन तीव्रता (तालिका 1) के सापेक्ष मानक विचलन (RSD प्रतिशत) QC डेटा की गुणवत्ता को उजागर और सिद्ध करते हैं। ट्रेंड प्लॉट प्रकार के समग्र अवलोकनों की भिन्नता को दर्शाता है (चित्र 2ख)। 10 आयनों के निकाले गए आयन क्रोमैटोग्राफिक चोटियों को विधि सत्यापन के लिए चुना गया था। QC नमूने की छह प्रतिकृति का उपयोग करके विधि की पुनरावृत्ति का मूल्यांकन किया गया था। इस प्रकार के परिणाम ने प्रदर्शित किया कि विधि में उत्कृष्ट दोहराव और स्थिरता थी।

3.2.2|बहुभिन्नरूपी डेटा विश्लेषण द्वारा अंततः तेरह अंतर्जात चयापचयों की पहचान की गई

अवधारण समय, चरम तीव्रता और सटीक द्रव्यमान वाले सभी डेटा को कई सांख्यिकीय विश्लेषणों के लिए Masslynx™ सॉफ़्टवेयर में आयात किया गया था। पर्यवेक्षित ओपीएलएस-डीए मॉडल, एक पैटर्न पहचान दृष्टिकोण, सीरम नमूनों को मॉडल समूह और नियंत्रण समूह के बीच दो ब्लॉकों में अलग करने के लिए स्थापित किया गया था। 100 प्रतिशत संवेदनशीलता के साथ पर्यवेक्षित ओपीएलएस-डीए और लीव वन आउट एल्गोरिथम का उपयोग करते हुए 95 प्रतिशत से कम विशिष्टता ने दो समूहों (चित्रा 2सी1, सी2) के बीच बेहतर भेदभाव दिखाया, जो दर्शाता है कि डीकेडी मॉडल सफलतापूर्वक बनाया गया था। इन परिणामों के आधार पर, OPLS-DA स्कोर प्लॉट (चित्र 2D1, D2) और VIP प्लॉट (चित्र 2E1, E2) का उपयोग DKD प्रगति से जुड़े संभावित मार्करों को देखने के लिए किया गया था। सीरम नमूनों के लिए सकारात्मक और नकारात्मक मोड में PLS-DA मॉडल के R2Y और Q2 का सुझाव दिया गया था कि PLS-DA मॉडल फिटनेस और भविष्यवाणी के लिए अच्छा था।

UPLC-QTOF/MS विश्लेषण मंच ने माप त्रुटियों के भीतर अवधारण समय और सटीक आणविक द्रव्यमान प्रदान किया (<5 ppm)="" as="" well="" as="" the="" fragments="" of="" the="" corresponding="" production="" for="" the="" structural="" identification="" of="" metabolites.="" according="" to="" the="" precise="" molecular="" mass,="" the="" predicted="" elemental="" composition="" was="" predicted="" and="" the="" potential="" molecular="" formula="" could="" be="" searched="" in="" human="" metabolome="" database="" (http://www.hmdb.ca/).="" thirteen="" endogenous="" metabolites="" were="" ultimately="" identified="" by="" comparing="" with="" authentic="" standards="" or="" based="" on="" the="" protocol="" detailed="" above="" method.="" the="" information="" about="" the="" detected="" endogenous="" metabolites="" is="" summarized="" in="" table="" 2.="">

3.2.3|एक्टियोसाइड ने असामान्य अंतर्जात चयापचयों को नियंत्रित किया

डीकेडी रोग के इलाज के लिए एमआरएचटीजी की प्रभावकारिता और क्रिया तंत्र का अध्ययन करने के लिए, नियंत्रण समूह, मॉडल समूह और प्रशासन समूह चूहों (चित्रा 2एफ1, एफ2) के दौरान परिवर्तन प्राप्त करने के लिए एक पीएलएस-डीए मॉडल विश्लेषण बनाया गया था। प्रशासन समूह के चूहों के लिए सीरम में चयापचय रूपरेखा की विविधता में नियंत्रण समूह (तालिका 3) के स्तर पर वापस बहाल करने की प्रवृत्ति थी। इसके अलावा, 13 अंतर्जात मेटाबोलाइट्स की सापेक्ष मात्रा को अंततः प्रामाणिक मानकों के साथ तुलना करके या ऊपर वर्णित प्रोटोकॉल के आधार पर पहचाना गया था। एमआरएचटीजी से काफी प्रभावित सीरम में तेरह अंतर्जात मेटाबोलाइट्स को वापस नियंत्रण समूह में बहाल कर दिया गया था। उनमें से, सिसाकोनिटिक एसिड, कॉर्टेक्लोन, सेरामाइड (d18:1/12:0), PGH3 के लिए तीन उपचार समूहों का समायोजन अन्य अंतर्जात मेटाबोलाइट्स की तुलना में अधिक स्पष्ट था। MRHTG समूह के लिए, सिस-एकोनिटिक एसिड, सेरामाइड (d18:1/12:0), मॉर्फिन- 3-ग्लुकुरोनाइड, N1-(अल्फा-डी-राइबोसिल) का कट इफेक्ट -5, 6-डाइमिथाइल-बेन्ज़िमिडाज़ोल, और PGH3 भूमिका अपेक्षाकृत अधिक थी, और सबसे स्पष्ट वृद्धि प्रभाव एकोनाइटिक एसिड पर था। इसने यह भी दिखाया कि MRHTG के प्रशासन समूह में मेटाबोलाइट्स की सामग्री में सुधार हुआ और चयापचय पथ के विकार में भी सुधार हुआ। विस्तृत जानकारी चित्र 2Gमें दिखाई गई है।

3.2.4|सहसंबंध विश्लेषण

यह चित्र 2H में सहसंबंध विश्लेषण के ताप मानचित्र से देखा जा सकता है, FBG को Sm2 और Sm3 (r) के साथ नकारात्मक रूप से सहसंबद्ध किया गया था<-.65); blood="" lipid="" levels="" (t-cho,="" tg)="" and="" gpt="" were="" negatively="" correlated="" with="" sm3="" and="" sm11=""><-.65); scr="" was="" positively="" correlated="" with="" sm1="" and="" sm3="" (r="">- .65); mALB was positively correlated with Sm4 and Sm12 (r >-.65); INS was positively correlated with Sm6 (r >-.65), Sm7 (r .) के साथ नकारात्मक रूप से सहसंबद्ध<.65); bun="" and="" sm8="" were="" negative="" relevant=""><>

सिस्टांचे गुर्दे की बीमारी का इलाज

3.2.5|एक्टियोसाइड ने लिपिड चयापचय, ग्लाइऑक्साइलेट, और डाइकारबॉक्साइलेट चयापचय, और एराकिडोनिक एसिड चयापचय के परेशान चयापचय मार्ग को नियंत्रित किया

वेब-आधारित डेटाबेस MetPA में संभावित मेटाबोलाइट्स को आयात करके चयापचय पथ की स्थापना की गई थी। 0.1 से ऊपर MetPA के साथ पाथवे से टोपोलॉजी विश्लेषण तक परिकलित पाथवे प्रभाव मूल्य को संभावित लक्ष्य मार्ग के रूप में प्रदर्शित किया गया था। यहाँ चित्र 2I में, चार पथों के लिए, प्रभाव-मान 0.36 के साथ ईथर लिपिड चयापचय; प्रभाव-मूल्य 0.28 के साथ स्फिंगोलिपिड चयापचय; प्रभाव-मूल्य 0.13 के साथ ग्लाइऑक्साइलेट और डाइकारबॉक्साइलेट चयापचय, और प्रभाव-मूल्य 0.1 के साथ एराकिडोनिक एसिड चयापचय को सबसे महत्वपूर्ण चयापचय मार्गों के रूप में फ़िल्टर किया गया था।

3.3|Acteoside ने HK-2 कोशिकाओं पर NADPH/oxidaseTGF-/Smad सिग्नलिंग मार्ग को बाधित किया

3.3.1|कोशिका आकृति विज्ञान

एचके -2 नियंत्रण समूह, मॉडल समूह, आसमाटिक दबाव नियंत्रण समूह, और 50 μmol/L प्रशासन समूह में कोशिकाओं को 48 घंटे के लिए सुसंस्कृत किया गया था, और कोशिका आकृति विज्ञान को चित्र 3ए में दिखाया गया है। नियंत्रण समूह में कोशिकाओं ने फ़र्श के पत्थरों को दिखाया और मॉडल समूह में उच्च ग्लूकोज-प्रेरित एचके -2 कोशिकाएं नियंत्रण कोशिकाओं की तुलना में उल्लेखनीय रूपात्मक अंतर दिखाई देती हैं, जिसमें सामान्य तंग सेल-सेल आसंजन का अवलोकन योग्य नुकसान होता है और फाइब्रोब्लास्ट-जैसे फेनोटाइप के विचारोत्तेजक अधिक लम्बी फेनोटाइप को प्रदर्शित करने वाली कोशिकाएं। 50 μmol/L MRHTG के प्रशासन के बाद, कोशिकाओं की आकृति विज्ञान नियंत्रण समूह के समान था।

3.3.2|कोशिकाओं में TGF- 1, Smad2, Smad3, P-Smad2/3, Smad7, Smad4, -SMA, NOX1, NOX2, NOX4, NF-κB, और E-Cadherin की प्रोटीन अभिव्यक्ति पर एक्टोसाइड के प्रभाव

जैसा कि चित्र 3ख में दिखाया गया है, NOX1, NOX2, NOX4, -SMA, NF-κB p65, TGF- 1, Smad2, Smad3, P-Smad2/3, और Smad4 के प्रोटीन अभिव्यक्ति स्तर में वृद्धि की गई और E-Cadherin और Smad7 उच्च ग्लूकोज प्रेरित एचके -2 कोशिकाओं (पी <.05) में="" काफी="" कम="" हो="" गए="" थे।="" mrhtg="" का="" प्रभाव="" महत्वपूर्ण="" है,="" विशेष="" रूप="" से="" smad3,="" smad7,="" p-smad2/3,="" और="" सकारात्मक="" दवा="" की="" प्रोटीन="" अभिव्यक्ति="" में,="" ebst="" का="" smad2,="" smad4="" और="" -sma="" पर="" बेहतर="" प्रभाव="" पड़ा।="" मॉडल="" समूह="" की="" तुलना="" में,="" nox1,="" nox2,="" nox4,="" -sma,="" nf-κb="" p65,="" tgf-="" 1,="" smad2,="" smad3,="" smad4,="" smad7,="" p-smad2/3,="" और="" e-cadherin="" के="" अभिव्यक्ति="" स्तर="" थे="" ebst="" और="" mrhtg="" के="" उपचार="" के="" बाद,="" लगभग="" सामान्य="" हो="" गया।="" nox4,="" -sma,="" nf-κb="" p65,="" tgf-="" 1,="" smad2,="" smad3,="" smad4,="" smad7,="" p-smad2/3,="" और="" e-cadherin="" नियंत्रण="" समूह="" के="" समान="">

3.3.4|कोशिकाओं में MCP-1, IL-1, TNF- और IL-6 की अभिव्यक्ति पर एक्टोसाइड का प्रभाव

इसके अलावा, जैसा कि चित्र 3डी में दिखाया गया है, नियंत्रण समूह की तुलना में, एमसीपी-1, आईएल-1, टीएनएफ- और आईएल-6 की अभिव्यक्ति में काफी वृद्धि हुई थी (पी <.05) एचके="" -2="" सेल="" के="" सतह="" पर="" तैरनेवाला="" में="" जो="" उच्च="" ग्लूकोज="" से="" प्रेरित="" था।="" सकारात्मक="" दवा="" ebst="" और="" mrhtg="" की="" विनियमन="" प्रवृत्ति="" सुसंगत="" थी।="" और="" mrhtg="" mcp-1,="" il-1,="" tnf-="" और="" il-6="" की="" अभिव्यक्ति="" को="" महत्वपूर्ण="" रूप="" से="" नियंत्रित="" कर="" सकता="">

किडनी के लिए सिस्टांचे

4|बहस

डीबी/डीबी डायबिटिक माउस मॉडल मधुमेह का अंतरराष्ट्रीय स्तर पर मान्यता प्राप्त पशु मॉडल है और डीबी/डीबी चूहों में डीकेडी का रोगजनन मनुष्यों (शर्मा, मैकक्यू, और डन, 2003) के समान है। MRHTG के प्रशासन के बाद,गुर्दे की चोटडीबी/डीबी चूहों में सूचकांक (स्क्रैप, बुन, और एमएएलबी) के स्तर में काफी सुधार हुआ था; रक्त लिपिड स्तर (T-CHO और TG) और रक्त शर्करा के स्तर (FBG और INS) में भी प्रशासन समूह में सुधार की डिग्री अलग-अलग थी। निष्कर्ष के तौर पर,एक्टोसाइडप्रभावी ढंग से गुर्दे की अंतरालीय फाइब्रोसिस की डिग्री को कम कर सकते हैं और असामान्य ग्लाइकोलिपिड चयापचय में सुधार कर सकते हैं। का विनियमनएक्टोसाइडआईएनएस स्तर पर ऑक्सीडेटिव तनाव और कोशिकाओं की भड़काऊ प्रतिक्रिया को रोकना, फोल्डिंग प्रोटीन प्रतिक्रिया की सक्रियता को विनियमित करना, माइटोकॉन्ड्रियल गतिशीलता को बढ़ावा देना और इस तरह -सेल गतिविधि और इंसुलिन सामग्री में वृद्धि के माध्यम से हो सकता है।

TGF- / Smad सिग्नलिंग पाथवे नियमन में महत्वपूर्ण भूमिका निभाता हैगुर्देसीकेडी स्थितियों में फाइब्रोसिस (ट्रियोनफिनी और बेनिग्नी, 2017; वांग एट अल।, 2016)। अध्ययनों से पता चला है कि टीजीएफ- 1-प्रेरित रीनल फाइब्रोसिस मुख्य रूप से टीजीएफ- 1 और स्मैड-संबंधित प्रोटीन (स्मैड2, स्मैड3, पी-स्मैड2/3, स्मैड4 और स्मैड7) (मेंग, निकोलिक-पैटरसन) के माध्यम से प्राप्त किया जाता है। , और लैन, 2016)। Smad2 और Smad3, दो महत्वपूर्ण डाउनस्ट्रीम सिग्नलिंग मध्यस्थ, TGF- के लिए बाध्य होने के बाद TGF- रिसेप्टर द्वारा फॉस्फोराइलेट और सक्रिय होते हैं। फॉस्फोराइलेटेड Smad2/3 Smad4 प्रोटीन से बंधते हैं, हेटेरोलिगोमेरिक कॉम्प्लेक्स बनाते हैं, और फाइब्रोटिक जीन के प्रतिलेखन को प्रेरित करते हुए, नाभिक में स्थानांतरित होते हैं। बाधित माउस में Smad2 और Smad3 की सक्रियता देखी जाती हैगुर्दे(वांग एट अल।, 2013; वांग एट अल।, 2014), टाइप 1 मधुमेह के रोगी, और मधुमेह

चूहों (वांग, लिन, रेन, लियू, और यांग, 2015) वी एट अल।, 2010; (वुल्फ एंड ज़ियादेह, 1999), जैसा कि फॉस्फोराइलेटेड Smad2 (p-Smad2) और फॉस्फोराइलेटेड Smad3 (p-Smad3) अभिव्यक्ति में वृद्धि द्वारा दिखाया गया है। मैट्रिक्स मेटालोप्रोटीनेज-मध्यस्थता वाले ई-कैडरिन व्यवधान सीधे की ओर जाता हैगुर्देस्लग (झेंग एट अल।, 2009) के माध्यम से ट्यूबलर एपिथेलियल सेल ईएमटी। E-Cadherin अभिव्यक्ति की हानि EMT की पहचान है। TGF - 1 परिवार के डाउनस्ट्रीम सिग्नल प्रोटीन के रूप में, SMAD की -SMA मध्यस्थता वाले रीनल इंटरस्टिशियल फाइब्रोसिस की प्रक्रिया में महत्वपूर्ण भूमिका है। पश्चिमी सोख्ता के परिणामों ने टीजीएफ की अभिव्यक्ति - 1 और इसके सिग्नल ट्रांसडक्शन प्रोटीन-एसएमए, स्मैड2, स्मैड3, स्मैड4 और पी-स्मैड2/3 प्रोटीन को शुरुआती दिनों में दिखाया।गुर्दे के ऊतकविशेष रूप से एमआरएचटीजी के प्रशासन के बाद काफी कमी आई है। इसी तरह के परिणाम एचके-2 सेल प्रयोग में प्राप्त हुए थे। इसलिए, MRHTG जल्दी सुधारने में भूमिका निभा सकता हैगुर्दे की चोटTGF- / Smad सिग्नलिंग मार्ग को बाधित करके।

यह बताया गया है कि कोशिकाओं में प्रतिक्रियाशील ऑक्सीजन प्रजातियों (आरओएस) का ऊंचा स्तर एक महत्वपूर्ण कारक है जो ट्यूबलोइंटरस्टिशियल फाइब्रोसिस औरगुर्देतंतुमयता उच्च ग्लूकोज-प्रेरित आरओएस मुख्य रूप से गुर्दे की उपकला कोशिकाओं एनएडीपीएच ऑक्सीडेज (चेन, चेन, और हैरिस, 2012) से प्राप्त होते हैं। फागोसाइटिक कोशिकाओं में पहचाने गए प्रोटोटाइप एनएडीपीएच ऑक्सीडेज में दो झिल्ली-बाउंड सबयूनिट होते हैं, एनओएक्स 1, एनओएक्स 2 और एनओएक्स 4 में पाए जाते हैंगुर्दाकोशिकाएँ, NOX4 सबसे प्रचुर मात्रा में हैं (Sedeek et al।, 2010)। इसके अलावा, बढ़ा हुआ ROS किसके साथ जुड़ा हुआ हैगुर्देतंतुमयता; कोलेजन, फ़ाइब्रोनेक्टिन और -SMA (किम, सेओक, जंग, और पार्क, 2009) के उत्पादन को बढ़ावा देता है; और NF-κB मार्ग के माध्यम से सूजन में महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है। एचके -2 कोशिकाओं द्वारा इन विट्रो अध्ययन में पाया गया कि NOX1, NOX2, NOX4, -SMA, NF-κB p65 प्रोटीन, और mRNA, और भड़काऊ कारक MCP की अभिव्यक्ति में उच्च ग्लूकोज-प्रेरित वृद्धि {{11} }, IL-1 , TNF- , और IL-6 काफी बढ़ गए थे (p <.05)। परिणामों="" ने="" विशेष="" रूप="" से="" mrhtg="" के="" प्रशासन="" के="" बाद="" उच्च="" ग्लूकोज-प्रेरित="" hk="" -2="" कोशिकाओं="" में="" nox1,="" nox2,="" nox4="" प्रोटीन="" की="" अभिव्यक्ति="" को="" दिखाया।="" और="" mrhtg="" mcp-1,="" il-1,="" tnf-="" और="" il-6="" की="" भड़काऊ="" कारक="" अभिव्यक्ति="" को="" महत्वपूर्ण="" रूप="" से="" नियंत्रित="" कर="" सकता="" है।="" इसी="" तरह="" के="" परिणाम="" डीबी="" डीबी="" चूहों="" के="" प्रयोग="" में="" प्राप्त="" हुए="" थे।="" हालाँकि,="" सामान्य="" समूह="" की="" तुलना="" में="" db/db="" चूहों="" में="" nox1="" और="" nox2="" में="" कोई="" महत्वपूर्ण="" अंतर="" नहीं="" था,="" और="" nox4="" अंतर="" महत्वपूर्ण="" था।="" उच्च="" ग्लूकोज="" ने="" nox4="" की="" अभिव्यक्ति="" को="" बढ़ाया,="" लेकिन="" अन्य="" noxes="" को="" नहीं।="" कुछ="" निष्कर्ष,="" जो="" समान="" रूप="" से="" db/db="" चूहों="" से="" पृथक="" समीपस्थ="" नलिकाओं="" में="" प्रदर्शित="" किए="" गए="" थे,="" सुझाव="" देते="" हैं="" कि="" nox4-आधारित="" nadph="" ऑक्सीडेज="" के="" अपचयन="" को="" nox2/nadph="" ऑक्सीडेज="" (sedeek="" et="" al।,="" 2010)="" के="" डाउनरेगुलेशन="" द्वारा="" प्रति-विनियमित="" किया="" जा="" सकता="" है।="" .="" इसलिए,="" mrhtg="" nadph="" ऑक्सीडेज="" सिग्नलिंग="" मार्ग="" को="" बाधित="" करके="" dkd="" को="" बेहतर="" बनाने="" में="" भूमिका="" निभा="" सकता="">

विशेष रूप से, डीकेडी की प्रगति के विभिन्न चरणों में कई अलग-अलग चयापचय मार्ग हैं।

सेरामाइड (d18:1/12:0) पाया गया है और इसका उपयोग स्फिंगोलिपिड चयापचयों को समझाने के लिए किया जाता है, और सेरामाइड संवहनी एंडोथेलियल फ़ंक्शन में एक महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है। सेरामाइड NAPDH ऑक्सीडेज उपप्रकार NOX4 की अभिव्यक्ति में वृद्धि का कारण हो सकता है, और फिर इंट्रासेल्युलर NO गतिविधि को कम कर सकता है, जो बदले में एंडोथेलियल डिसफंक्शन का कारण बनता है। यह सुझाव दिया गया है कि एनएडीपीएच/ऑक्सीडेज सिग्नल मार्ग सेरामाइड से संबंधित है। बढ़ी हुई सेरामाइड सिंथेज़ गतिविधि बढ़ी हुई सेरामाइड पीढ़ी के लिए ज़िम्मेदार है, जिससे एपोप्टोटिक परिवर्तन होता हैगुर्देउपकला कोशिकाएं (इटोह एट अल।, 2006; यी, झांग, जंशा, ली, और ज़ू, 2004) इसके अलावा, इंसुलिन के प्रति संवेदनशील कोशिकाओं के अध्ययन से पता चला है कि सेरामाइड और इसके डेरिवेटिव (जैसे, गैंग्लियोसाइड जीएम 3 और स्फिंगोसिन, आदि)। इंसुलिन सिग्नलिंग मार्ग का विरोध कर सकते हैं, ऑक्सीडेटिव तनाव को प्रेरित कर सकते हैं, ग्लूकोज तेज और भंडारण को रोक सकते हैं, और कई कारण इंसुलिन प्रतिरोध (ग्रीष्मकाल और नेल्सन, 2005) को ट्रिगर कर सकते हैं, लेकिन विवो में सेरामाइड और इंसुलिन प्रतिरोध के बीच संबंध विवादास्पद रहा है (गोरस्का, डोब्रज़ी एन, Zendzian-Piotrowska, और Gorski; हॉलैंड एट अल।, 2007; स्ट्रैक्ज़कोव्स्की एट अल।, 2004)। डीकेडी में, सेरामाइड की सामग्री सामान्य चूहों की तुलना में काफी बढ़ गई और प्रशासन के बाद सामान्य हो गईएक्टोसाइड।PC (18:1[9Z] e/2:0) और LysoPC (O-18:0) पाए गए हैं और ईथर लिपिड चयापचय को समझाने के लिए उपयोग किए गए हैं। PC (18:1[9Z] e/2:0) ईथर लिपिड के चयापचय में एक मध्यवर्ती कड़ी है और प्लेटलेट-सक्रिय करने वाले कारक के साथ एक ईथर लिपिड है। ईथर लिपिड चयापचय और स्फिंगोलिपिड चयापचय लिपिड चयापचय मार्ग हैं, जो लिपिड चयापचय के जैव रासायनिक मार्करों के परिणामों के अनुरूप है। इसके अलावा, सीआईएस-एकोनिटिक एसिड का उपयोग ग्लाइऑक्साइलेट और डाइकारबॉक्साइलेट चयापचय को समझाने के लिए किया जा सकता है, जो साइट्रिक एसिड चयापचय पथ (सेरानो और बोनेट, 2001) से संबंधित है। पुरानी भड़काऊ प्रतिक्रिया मधुमेह अपवृक्कता (नवारो-गोंजालेज, मोरा-फर्न एंडेज, डी फ्यूएंट्स, और गार्सियापेरेज़, 2011) में एक महत्वपूर्ण भूमिका निभाती है। आरओएस और भड़काऊ साइटोकिन्स फॉस्फोलिपेस की सक्रियता को बढ़ावा देते हैं, और फॉस्फोलिपेज़ ए 2 (पीएलए 2) एराकिडोनिक एसिड (गिजोन, स्पेंसर, सिद्दीकी, बोनवेंटर, और लेस्ली, 2000; शिन एंड किम, 2009) की रिहाई को उत्तेजित करता है, एराकिडोनिक एसिड को और अधिक चयापचय किया जा सकता है। प्रोस्टाग्लैंडिंस, इसलिए प्रोस्टाग्लैंडीन H3 (PGH3) के अप-विनियमन का उपयोग किया जा सकता है, मधुमेह अपवृक्कता की भड़काऊ प्रतिक्रिया में एराकिडोनिक एसिड चयापचय की भूमिका की व्याख्या करता है। TGF- / Smad सिग्नलिंग मार्ग फाइब्रोसिस के विकास में शामिल था, जिससे सूजन प्रतिक्रिया हुई, साथ में डायबिटिक नेफ्रोपैथी को आगे बढ़ाने के लिए एराकिडोनिक एसिड चयापचय के साथ। परिणामों ने सुझाव दिया कि इन लक्ष्य मार्गों ने उपचार के समय-समय पर चिह्नित गड़बड़ी दिखाई और डीकेडी के विकास में योगदान कर सकते हैं।

निष्कर्ष के तौर पर,एक्टोसाइडdb/db चूहों के जैव रासायनिक संकेतकों में सुधार कर सकते हैं, जैसे कि BUN, FBG, GOT, GPT, INS, T-CHO, TG, Scr, और mALB। चयापचय परिणामों से पता चला है कि मधुमेह अपवृक्कता इन चार चयापचय मार्गों पर कार्य कर सकती है: ईथर लिपिड चयापचय, स्फिंगोलिपिड चयापचय, ग्लाइऑक्साइलिक एसिड, डाइकारबॉक्सिलिक एसिड चयापचय, और एराकिडोनिक एसिड चयापचय। औरएक्टोसाइडडीबी / डीबी चूहों के ग्लाइकोलिपिड स्तर के साथ-साथ एनएडीपीएच / ऑक्सीडेज-टीजीएफ- / स्मॉड सिग्नलिंग पाथवे विनियमन को जल्दी सुधारने के लिए विनियमित कर सकता हैगुर्दे खराबमधुमेह के कारण होता है। इस अध्ययन ने रोगजनन, शीघ्र निदान, और डीकेडी के लिए एक नए चिकित्सीय एजेंट के विकास के आगे अन्वेषण का मार्ग प्रशस्त किया।

गुर्दे की कार्यक्षमता में सुधार के लिए सिस्टैंच

स्वीकृति

इस काम को चीन के नेशनल नेचुरल साइंस फाउंडेशन (नंबर 81373889, 81373889; 81673533) और जिआंगसू उच्च शिक्षा संस्थानों (ysxk-2014) के प्राथमिकता शैक्षणिक कार्यक्रम विकास द्वारा समर्थित किया गया था।

हितों का टकराव

लेखक घोषणा करते हैं कि उनके पास कोई ज्ञात प्रतिस्पर्धी वित्तीय हित या व्यक्तिगत संबंध नहीं हैं जो इस पेपर में रिपोर्ट किए गए कार्य को प्रभावित करने के लिए प्रकट हो सकते हैं।

लेखक का योगदान

किनवेन वांग: संकल्पना, लेखन- मूल मसौदा। Xinxin दाई: डेटा क्यूरेशन। जियांग जियांग, परियोजना प्रशासन। झूओ जू: जांच। शुलान सु: पर्यवेक्षण, कार्यप्रणाली। दंडन वेई: संसाधन। तियानाओ झेंग: सॉफ्टवेयर, वली डेट। एर-शिन शांग: विज़ुअलाइज़ेशन। दावेई कियान: विज़ुअलाइज़ेशन। जिन-आओ डुआन: कार्यप्रणाली, पर्यवेक्षण। सभी लेखकों को पढ़ा है और पांडुलिपि को मंजूरी दे दी।

डेटा उपलब्धता विवरण:

इस अध्ययन के निष्कर्षों का समर्थन करने वाले डेटा उचित अनुरोध पर संबंधित लेखक से उपलब्ध हैं।

से अंश: ' का एक प्राकृतिक उत्पादएक्टोसाइडउन्नतिगुर्दे की चोटमधुमेह में डीबी/डीबी चूहों और एचके-2 कोशिकाओं को एनएडीपीएच/ऑक्सीडेज-टीजीएफ-/स्मैड सिग्नलिंग पाथवे के विनियमन के माध्यम से' -----किनवेन वांग द्वारा|Xinxin दाई et.al

----फाइटोथेरेपी अनुसंधान। 2021; 35: 5227-5240। wileyonlinelibrary.com/journal/ptr © 2021 जॉन विले एंड संस लिमिटेड।