2022 में AKI क्लिनिकल रिसर्च प्रोग्रेस

तीव्र गुर्दे की चोट माइक्रोएन्वायरमेंट इंटरसेलुलर

"इंटरएक्टिव" संचार

एक्यूट किडनी इंजरी (AKI) उच्च रुग्णता और मृत्यु दर के साथ एक गंभीर बीमारी है। AKI के बाद, यह विभिन्न प्रतिरक्षा और भड़काऊ कोशिकाओं की घुसपैठ के साथ होता है, और गुर्दे के ऊतकों में कोशिका प्रकार, साइटोकिन्स और ऊतक संरचना में बड़े परिवर्तन होते हैं। एक जटिल माइक्रोएन्वायरमेंट स्थापित किया गया है, और उनके बीच सूचना संचार के आणविक तंत्र को पूरी तरह से स्पष्ट नहीं किया गया है। एकेआई के रोगजनन के लिए कोशिकाओं के बीच बातचीत और संचार की खोज करना और समझना बहुत महत्वपूर्ण है।

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गंभीर रूप से बीमार रोगियों में AKI का प्रमुख कारण सेप्सिस है। प्रिव्रत्स्की और अन्य शोधकर्ताओं ने पाया कि ट्रांसजेनिक चूहों के गुर्दे में F4/80hi मैक्रोफेज के नॉकआउट ने सेप्टिक एकेआई को काफी बढ़ा दिया। 6) गुर्दे के ऊतकों में भड़काऊ प्रतिक्रिया और ऊतक क्षति को कम करने के लिए। निष्कर्ष बताते हैं कि मैक्रोफेज-एंडोथेलियल सेल प्रतिरक्षा विनियमन अक्ष को लक्षित करने से सेप्टिक AKI1 के उपचार के लिए नए विचार मिल सकते हैं।

सेमाफोरिन 3C (Sema3C) एक 85kDa ग्लाइकोप्रोटीन है जो सिग्नलिंग प्रोटीन सुपरफैमिली से संबंधित है और मूल रूप से एक्सोनल सिग्नलिंग पाथवे में शामिल होने के बारे में सोचा गया था। सिग्नलिंग प्रोटीन आम तौर पर मुख्य रूप से झिल्ली-बाध्य होते हैं, लेकिन वर्ग III सिग्नलिंग प्रोटीन Sema3C घुलनशील अणु के रूप में मौजूद होता है। पिछले अध्ययनों में पाया गया है कि Sema3C नए और असामान्य वास्कुलचर के गठन को नियंत्रित करता है।

Sema3C एक रिसेप्टर कॉम्प्लेक्स के माध्यम से कार्य करता है, जिसके रिसेप्टर्स में लिगैंड-बाइंडिंग सबयूनिट्स न्यूरॉन 1 (NRP1) और न्यूरॉन 2 (NRP2) शामिल हैं। कै एट अल। दो तीव्र गुर्दे की चोट के मॉडल का इस्तेमाल किया - ischemia-reperfusion (IR) और फोलिक एसिड नेफ्रोटॉक्सिसिटी (FA) AKI मॉडल और AKI पर Sema3C के प्रभाव का पता लगाने के लिए SEMA3C नॉकआउट चूहों का निर्माण किया।

अध्ययन में पाया गया है कि Sema3C प्रारंभिक भ्रूण के गुर्दे में व्यक्त किया गया है और अब वयस्कता में व्यक्त नहीं किया गया है, लेकिन इसकी अभिव्यक्ति IR-AKI और FA-AKI मॉडल में असामान्य रूप से उन्नत है, और इसकी मुख्य अभिव्यक्ति साइट कॉर्टिकल वृक्क नलिकाओं में है, लेकिन इसके रिसेप्टर्स NRP1 और NRP2 को रीनल वास्कुलचर में व्यक्त किया गया है, यह सुझाव देते हुए कि क्षतिग्रस्त नलिकाओं द्वारा स्रावित Sema3C पेराक्रिन तरीके से रीनल वास्कुलचर पर कार्य कर सकता है।

AKI के बाद चूहों के रक्त और मूत्र में Sema3C की अभिव्यक्ति बढ़ गई। SEMA3C जीन का नॉकआउट AKI ऊतक क्षति को महत्वपूर्ण रूप से कम कर सकता है, गुर्दे के कार्य में सुधार कर सकता है, और एपोप्टोसिस, न्यूट्रोफिल घुसपैठ, मैक्रोफेज एकत्रीकरण, केशिका रिसाव, अंतरालीय एडिमा और माइक्रोवास्कुलर कंजेशन को कम कर सकता है।

यह अध्ययन AKI के एक महत्वपूर्ण रोगजनन के रूप में संवहनी पारगम्यता के प्रस्तावित परिवर्तन पर केंद्रित है। यह अध्ययन AKI2 के रोगजनन के बारे में हमारी समझ को बढ़ाते हुए एक नए घातक ट्यूबलर-वैस्कुलर इंटरैक्शन को प्रकट करता है।

तीव्र गुर्दे की चोट (AKI) के बाद, ट्यूबलर कोशिकाएं फाइब्रोब्लास्ट को पेराक्रिन तरीके से उत्तेजित कर सकती हैं, जिससे अंतरालीय फाइब्रोसिस हो सकता है, लेकिन पैरासरीन कारकों का आणविक आधार और इस सेटिंग में उनका विनियमन अस्पष्ट रहता है।

इस्केमिक AKI के एक माउस मॉडल में, गुर्दे की ट्यूबलर कोशिकाओं में स्वरभंग लगातार सक्रिय होता है। लिविंगस्टन एट अल। रीनल ट्यूबलर ऑटोफैगी की कमी के एक माउस मॉडल का निर्माण किया - ट्यूबलर-विशिष्ट Atg7 नॉकआउट (iRT-atg 7- KO) चूहों, और iRT-atg 7- KO चूहों में रीनल ट्यूबलर ऑटोफैगी के दोष ने गुर्दे की मरम्मत को काफी बाधित किया इस्किमिया के बाद प्रक्रिया में अंतरालीय फाइब्रोसिस।

अध्ययनों से पता चला है कि AKI के माइक्रोएन्वायरमेंट में, रीनल ट्यूबलर सेल्स पेराक्रिन फाइब्रोब्लास्ट ग्रोथ फैक्टर 2 (FGF2) फाइब्रोब्लास्ट्स में महत्वपूर्ण फाइब्रोटिक परिवर्तन को प्रेरित करता है, और रीनल ट्यूबलर सेल्स का ऑटोफैगी दोष FGF2 के उत्पादन को महत्वपूर्ण रूप से रोकता है। उपरोक्त परिणाम बताते हैं कि FGF2, गुर्दे की नलिकाओं द्वारा निर्मित एक ऑटोफैगी-आश्रित साइटोकिन है, जो फाइब्रोब्लास्ट्स पर पेराक्रिन प्रभाव के माध्यम से गुर्दे की अंतरालीय फाइब्रोसिस को बढ़ावा देता है।

एकेआई और प्रतिरक्षा सूजन

एकल-कोशिका अनुक्रमण तकनीक के विकास के साथ, शोधकर्ता जैविक गतिविधियों जैसे किमोटैक्सिस, भर्ती, और विवो में मोनोसाइट्स और मैक्रोफेज के फेनोटाइपिक परिवर्तन को अनुकरण करने के लिए विशिष्ट एल्गोरिदम का उपयोग कर सकते हैं। याओ एट अल। विभिन्न ऊतकों और अंगों में एकल-कोशिका अनुक्रमण तकनीकों द्वारा एक मोनोन्यूक्लियर-व्युत्पन्न घुसपैठ करने वाले मैक्रोफेज उपप्रकार-S100a8/a9hiLy6Chi- की पहचान की, जो एक प्रारंभिक गतिशील सेल केमोआट्रेक्टेंट के रूप में घायल गुर्दे के ऊतकों में भर्ती किया गया था, गुर्दे की सूजन प्रतिक्रिया शुरू और झरना।

इसी समय, शोधकर्ताओं ने क्लिनिकल रीनल बायोप्सी नमूनों में S100a8/a9 प्लस मैक्रोफेज की घुसपैठ का भी अवलोकन किया, और घुसपैठ की डिग्री गुर्दे के ऊतक क्षति की डिग्री से संबंधित थी। S100a8/a9 को लक्षित करने से मैक्रोफेज घुसपैठ में काफी कमी आती है और गुर्दे की कार्यक्षमता और गुर्दे की चोट1 में सुधार होता है।

डाइपेप्टिडेज़ 1 (DPEP1), एक ग्लाइकोसिलेशन-संशोधित एंजाइम के रूप में, समीपस्थ नलिका उपकला कोशिकाओं और प्रति ट्यूब केशिकाओं की ब्रश सीमा पर अत्यधिक अभिव्यक्त होता है, और इसका महत्वपूर्ण कार्य डाइप्टाइड्स को हाइड्रोलाइज़ करना है। ग्रैनुलोसाइट आसंजन रिसेप्टर। तीव्र गुर्दे की चोट में, DPEP1 नॉकआउट चूहों के गुर्दे में न्युट्रोफिल और मोनोसाइट-मैक्रोफेज केमोटैक्टिक भर्ती काफी कम हो गई थी, और गुर्दे की चोट में सुधार हुआ था; DPEP1 अवरोधकों के साथ इस मार्ग को अवरुद्ध करने से गुर्दे की चोट के आसंजन, भर्ती और क्षीणन में बाधा आ सकती है, तीव्र गुर्दे की चोट के उपचार के लिए एक नया लक्ष्य बनने की उम्मीद है।

उपरोक्त दो अध्ययन इस वर्ष साइंस एडवांसेज पत्रिका में प्रकाशित हुए थे। शोधकर्ताओं ने प्रतिरक्षा-भड़काऊ सेल केमोटैक्सिस और भर्ती के परिप्रेक्ष्य से तीव्र गुर्दे की चोट के तंत्र को स्पष्ट करने पर ध्यान केंद्रित किया।

पान एट अल। पाया गया कि सूजन-समाधान मैक्रोफेज साइक्लोऑक्सीजिनेज -2 (COX -2) की उच्च अभिव्यक्ति की विशेषता है। तीव्र गुर्दे की चोट के बाद, मैक्रोफेज चुनिंदा रूप से COX -2 को अत्यधिक व्यक्त करते हैं, और माइलॉयड कोशिकाओं में COX -2 जीन को बाहर निकालकर प्रो-भड़काऊ मैक्रोफेज को लगातार सक्रिय कर सकते हैं, ऊतक की मरम्मत को रोक सकते हैं, और गुर्दे की फाइब्रोसिस को बढ़ा सकते हैं; सेलुलर प्रोस्टाग्लैंडीन E2 (PGE2) या ई-प्रकार प्रोस्टाग्लैंडीन रिसेप्टर 4 (EP4) नॉकआउट चूहों के उपर्युक्त गुर्दे की चोट फेनोटाइप को पुन: उत्पन्न कर सकते हैं; इन विट्रो सेल प्रयोग के परिणामों के आगे के अध्ययन से पता चलता है कि PGE 2-मध्यस्थ EP4 सक्रियण मैक्रोफेज ट्रांसक्रिप्शन कारक MafB अभिव्यक्ति को प्रेरित करता है, प्रो-इंफ्लेमेटरी जीन के दमन के दौरान एंटी-इंफ्लेमेटरी जीन का अप-रेगुलेशन।

अंत में, ईपी4 (ओएनओ -4819) के एगोनिस्ट के माध्यम से लेखक गुर्दे की सूजन और फाइब्रोसिस को कम कर सकता है। इसलिए, टीम ने एक नए तंत्र की खोज की जिसके द्वारा गैर-स्टेरायडल विरोधी भड़काऊ दवाएं साइक्लोऑक्सीजिनेज को बाधित करके और मैक्रोफेज के फेनोटाइप को विनियमित करके तीव्र गुर्दे की चोट को प्रेरित कर सकती हैं।

प्रोस्टाग्लैंडीन रिसेप्टर परिवार का एक अन्य सदस्य, EP3, माइलॉयड कोशिकाओं में विपरीत भूमिका निभाता है। लेंग एट अल। पाया गया कि मायलोइड कोशिकाओं में ईपी 3 सक्रियण नेक्रोइन्फ्लेमेटरी कैस्केड को बढ़ा सकता है और गुर्दे की चोट को बढ़ा सकता है। छोटे अणुओं द्वारा ईपी3 का लक्षित निषेध भड़काऊ प्रतिक्रिया और तीव्र गुर्दे की चोट को काफी कम कर सकता है। उपरोक्त दो अध्ययन इस वर्ष किडनी इंटरनेशनल पत्रिका में प्रकाशित हुए थे, जो दर्शाता है कि प्रोस्टाग्लैंडिंस माइलॉयड कोशिकाओं पर विभिन्न ईपी रिसेप्टर उपप्रकारों के माध्यम से मैक्रोफेज के ध्रुवीकरण की स्थिति को नियंत्रित करते हैं, और तीव्र गुर्दे की चोट और फाइब्रोसिस की प्रक्रिया में महत्वपूर्ण भूमिका निभाते हैं; इसी सिग्नलिंग मार्ग को लक्षित करने से तीव्र गुर्दे की चोट और गुर्दे की फाइब्रोसिस 4 के इलाज के उद्देश्य को प्राप्त किया जा सकता है।

प्रतिरक्षा भड़काऊ कोशिकाओं में नेक्रोप्टोसिस और पायरोप्टोसिस जैसे सेल डेथ पाथवे की भूमिका स्पष्ट नहीं है। प्रोग्रामेड नेक्रोसिस के एक प्रमुख नियामक अणु के रूप में रिसेप्टर-इंटरेक्टिंग प्रोटीन किनेज 3 (RIPK3), अभी तक प्रतिरक्षा कोशिकाओं और सूजन में अपनी भूमिका के लिए स्पष्ट नहीं किया गया है।

गुर्दे की सूजन के दो मॉडलों के माध्यम से - फोलिक एसिड-प्रेरित तीव्र गुर्दे की चोट (FA-AKI) और TWEAK- प्रेरित गुर्दे की सूजन, शोधकर्ताओं ने पाया कि प्रारंभिक गुर्दे की सूजन प्रतिक्रिया में अस्थि मज्जा-व्युत्पन्न प्रतिरक्षा कोशिकाओं RIPK3, और RIPK3 नॉकआउट की भागीदारी की आवश्यकता होती है। चूहों ने गुर्दे की प्रतिरक्षा सूजन को कमजोर दिखाया। आगे के अध्ययनों से पता चला है कि: RIPK3 एनएफ-केबी के माध्यम से आईएल -6 जैसे भड़काऊ साइटोकिन्स की रिहाई को बढ़ावा देता है ताकि गुर्दे की प्रतिरक्षा सूजन में मध्यस्थता हो सके, और यह प्रक्रिया गुर्दे की ट्यूबलर कोशिका मृत्यु पर निर्भर नहीं करती है। माइलॉयड-व्युत्पन्न RIPK3 का विशिष्ट लक्ष्य प्रणालीगत RIPK35 को लक्षित करने के संभावित दुष्प्रभावों के बिना गुर्दे की सूजन को दबा देता है।

एक अन्य अध्ययन से पता चला है कि मैक्रोफेज का पायरोप्टोसिस सूजन को कम कर सकता है, ऊतक की मरम्मत को बढ़ावा दे सकता है और तीव्र गुर्दे की चोट के बाद फाइब्रोसिस में सुधार कर सकता है। AIM2 एक डबल-स्ट्रैंडेड डीएनए (dsDNA) "सेंसर" है और पायरोप्टोसिस को नियंत्रित करने में एक प्रमुख अणु है। रबडोमायोलिसिस-प्रेरित AKI (RIAKI) में, AIM2 जीन विलोपन डाउनस्ट्रीम पायरोप्टोसिस कुंजी प्रोटीन GSDMD के दरार को रोकता है, मैक्रोफेज पायरोप्टोसिस को रोकता है, और फिर बड़ी संख्या में CXCR3 प्लस CD206 प्लस उपप्रकार मैक्रोफेज की भर्ती करता है और भड़काऊ प्रतिक्रिया को तेज करता है, जिससे गुर्दे के ऊतकों की मरम्मत में देरी होती है। .

आगे के अध्ययनों में पाया गया कि AIM2 को हटाने के बाद, मैक्रोफेज पायरोप्टोसिस मार्ग अवरुद्ध हो गया था, और इसके बजाय STING-TBK1-IRF3/NF-κB सिग्नलिंग को सक्रिय कर दिया, जिसके कारण बढ़े हुए गुर्दे की भड़काऊ प्रतिक्रिया हुई। उपर्युक्त दो शोध परिणाम क्रमशः इस वर्ष के जेएएसएन और कोशिका मृत्यु और विभेदन पत्रिकाओं में प्रकाशित किए गए थे, जो प्रतिरक्षा भड़काऊ कोशिकाओं में विभिन्न मृत्यु मार्गों की भूमिका और आणविक तंत्र को स्पष्ट करते हैं, और तीव्र के उपचार में प्रतिरक्षा कोशिका मृत्यु मार्गों को नैदानिक ​​रूप से लक्षित करने के लिए एक आधार प्रदान करते हैं। गुर्दे की चोट और बेहतर पूर्वानुमान एक तर्काधार प्रदान करता है।

अधिक जानकारी के लिए:Ali.ma@wecistanche.com