मेमोरी रिकन्सॉलिडेशन और रिलैप्स भाग 1 की अल्कोहल-विशिष्ट ट्रांसक्रिप्शनल डायनेमिक्स

शराब की लत में एक गंभीर समस्या, पुनरावृत्ति, शराब से जुड़ी यादों के विघटन से कम हो सकती है। ऐसा माना जाता है कि पुन: समेकन प्रक्रिया के दौरान पुनर्प्राप्ति पर यादें अस्थायी रूप से अस्थिर हो जाती हैं।

शराब की लत और याददाश्त के बीच संबंध एक गर्मागर्म बहस का विषय है। बहुत से लोग मानते हैं कि शराब का सेवन मस्तिष्क की कार्यप्रणाली को नुकसान पहुंचा सकता है और याददाश्त को नुकसान पहुंचा सकता है, लेकिन वास्तविकता इतनी सरल नहीं है।

शराब एक न्यूरोटॉक्सिन है, और अत्यधिक शराब पीने से मस्तिष्क की कोशिकाएं क्षतिग्रस्त हो सकती हैं, जिससे संज्ञानात्मक गिरावट और भूलने की बीमारी जैसी संभावित स्थितियां हो सकती हैं। हालाँकि, मध्यम मात्रा में शराब पीना याददाश्त के लिए मददगार हो सकता है। अध्ययनों से पता चलता है कि प्रतिदिन एक से दो गिलास रेड वाइन पीने से संज्ञानात्मक और स्मृति कौशल को बढ़ावा मिल सकता है।

रेड वाइन में मौजूद तत्व रक्त वाहिकाओं के स्वास्थ्य को बढ़ा सकते हैं, रक्त प्रवाह में सुधार कर सकते हैं और ऑक्सीजन की आपूर्ति बढ़ा सकते हैं, जो मस्तिष्क के स्वास्थ्य के लिए बहुत महत्वपूर्ण है। इसके अलावा, शराब मस्तिष्क कोशिकाओं को नए न्यूरॉन्स का उत्पादन करने, तंत्रिका पुनर्जनन की प्रक्रिया को तेज करने और मस्तिष्क कनेक्शन और सीखने की क्षमताओं को बढ़ाने के लिए उत्तेजित कर सकती है, जिससे स्मृति में सुधार होता है। लेकिन यह केवल संयमित मात्रा में ही काम करता है। ज्यादा शराब पीने से दिमाग को नुकसान हो सकता है.

इसलिए, यदि आप शराबी हैं और अपनी याददाश्त में सुधार करना चाहते हैं, तो बेहतर होगा कि आप शराब पीना बंद कर दें या इसकी मात्रा कम कर दें। साथ ही, आप अधिक खाद्य पदार्थ खाकर एक स्वस्थ आहार भी सुनिश्चित कर सकते हैं जो याददाश्त में सुधार करते हैं, जैसे सोयाबीन, मछली, नींबू, हरी सब्जियां इत्यादि, और सही मानसिक प्रशिक्षण, जैसे नए कौशल सीखना और किताबें पढ़ना, मस्तिष्क गतिविधि और स्मृति क्षमता को बढ़ावा देना। इससे न केवल शराबियों के स्वास्थ्य में सुधार होगा बल्कि मस्तिष्क को स्वस्थ बनाने और जीवन की गुणवत्ता में सुधार करने में भी मदद मिलेगी। यह देखा जा सकता है कि हमें याददाश्त में सुधार करने की आवश्यकता है, और सिस्टैंच डेजर्टिकोला याददाश्त में काफी सुधार कर सकता है क्योंकि सिस्टैंच डेजर्टिकोला एक पारंपरिक चीनी औषधीय सामग्री है जिसके कई अद्वितीय प्रभाव हैं, जिनमें से एक स्मृति में सुधार करना है। कीमा बनाया हुआ मांस की प्रभावकारिता इसके विभिन्न सक्रिय तत्वों से आती है, जिनमें एसिड, पॉलीसेकेराइड, फ्लेवोनोइड आदि शामिल हैं। ये तत्व विभिन्न तरीकों से मस्तिष्क स्वास्थ्य को बढ़ावा दे सकते हैं।

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यहां, हम अल्कोहल मेमोरी पुनर्विचार को रेखांकित करने वाले अद्वितीय ट्रांसक्रिप्शनलडायनामिक्स के लिए साक्ष्य प्रदान करते हैं। माउस प्लेस-कंडीशनिंग प्रक्रिया का उपयोग करके, हम दिखाते हैं कि अल्कोहल मेमोरी पुनर्प्राप्ति पृष्ठीय हिप्पोकैम्पस और मेडियल प्रीफ्रंटलकोर्टेक्स में तत्काल-प्रारंभिक जीन की एमआरएनए अभिव्यक्ति को बढ़ाती है और जीन प्रतिलेखन के गैर-विशिष्ट निषेध के बाद पुनर्प्राप्ति द्वारा अल्कोहल की मांग को समाप्त कर दिया जाता है, या एंटीसेंस-ऑलिगोडॉक्सिन्यूक्लियोटाइड्स का उपयोग करके एआरसी अभिव्यक्ति को डाउनरेगुलेट करके।

हालाँकि, चूंकि प्राकृतिक इनाम (सुक्रोज) के लिए यादों की पुनर्प्राप्ति ने भी उसी तत्काल-प्रारंभिक जीन अभिव्यक्ति को बढ़ाया, हमने आरएनए अनुक्रमण का उपयोग करके अल्कोहल-विशिष्ट ट्रांसक्रिप्शनल परिवर्तनों का पता लगाया।

हमने अल्कोहल मेमोरी द्वारा सक्रिय एक अद्वितीय ट्रांसक्रिप्शनल फ़िंगरप्रिंट का खुलासा किया, क्योंकि प्लास्टिसिटी-संबंधित जीन के इस सेट की अभिव्यक्ति सुक्रोज़-मेमोरी पुनर्प्राप्ति द्वारा नहीं बदली गई थी।
हमारे परिणाम बताते हैं कि शराब की यादें दो समानांतर प्रतिलेखन कार्यक्रमों को सक्रिय कर सकती हैं: एक सामान्य रूप से स्मृति पुन: समेकन में शामिल होता है, और दूसरा विशेष रूप से शराब-स्मृति प्रसंस्करण के दौरान सक्रिय होता है।

परिचय

अल्कोहल उपयोग विकार (एयूडी) गंभीर चिकित्सा, सामाजिक और आर्थिक बोझ के साथ एक हानिकारक न्यूरोसाइकियाट्रिक विकार है [1], फिर भी उपलब्ध फार्माकोथेरेपी सीमित है [2]। लगभग 70% मरीज़ परहेज़ के पहले वर्ष के भीतर दोबारा बीमारी की चपेट में आ जाते हैं [3], जो एक बड़ी नैदानिक ​​चुनौती के रूप में दोबारा बीमारी को दर्शाता है।

पुनरावृत्ति अक्सर शराब की लालसा से उत्पन्न होती है, जो पहले शराब से जुड़े वातावरण और संकेतों से उत्पन्न होती है [4]। इसलिए, शराब से संबंधित व्यवहारों को जन्म देने वाली यादों के विघटन से संकेत-प्रेरित पुनरावृत्ति को कम करने या यहां तक ​​​​कि रोकने की उम्मीद की जाती है [5, 6]।
यह तेजी से स्वीकार किया जा रहा है कि पुनर्प्राप्ति पर अच्छी तरह से समेकित यादें पुनः सक्रिय की जा सकती हैं।

पुनःप्राप्त स्मृतियाँ अस्थायी अस्थिरता और बाद में पुन: स्थिरीकरण से गुजरती हैं, जिसे पुनर्समन्वय कहा जाता है [7-11]। इस प्रकार, मेमोरी पुनर्सक्रियन एक अस्थायी "पुनर्एकीकरण विंडो" शुरू करता है, जो कुछ घंटों तक चलती है, जिसके दौरान मेमोरी कुछ जोड़तोड़ के लिए अस्थिर होती है [7, 8, 11, 12]।

वास्तव में, नशीली दवाओं की यादों के पुन: एकीकरण में हस्तक्षेप से उनकी बाद की अभिव्यक्ति और संकेत-प्रेरित पुनरावृत्ति को क्षीण किया जा सकता है, इस प्रकार पुनरावृत्ति की रोकथाम के लिए एक संभावित रणनीति प्रदान की जा सकती है [13, 14]।

यद्यपि पुनः सक्रिय दवा स्मृतियों के प्रसंस्करण को रेखांकित करने वाले सटीक तंत्र को अभी तक चित्रित नहीं किया गया है, दवा और शराब की स्मृतियों का पुनर्संकलन आम तौर पर एनएमडीए [15-17] ऑर्बिटा-एड्रीनर्जिक रिसेप्टर्स [17, 18] के निषेध से बाधित होता है; या प्रोटीन संश्लेषण को रोककर [5, 10, 15]।

हाल के डर और दवा स्मृति अध्ययनों के अनुसार, स्मृति पुनर्संगठन के लिए न केवल प्रोटीन संश्लेषण की आवश्यकता होती है, बल्कि जीन प्रतिलेखन की भी आवश्यकता होती है [19]। इसके अलावा, गतिविधि-विनियमित साइटोस्केलेटन-संबंधित प्रोटीन और प्रतिलेखन कारक-एन्कोडिंग Egr1 (Zif268) को एन्कोड करने वाले आर्क सहित कुछ तत्काल प्रारंभिक जीन (आईईजी) का ट्रांसक्रिप्शन, विभिन्न प्रकार की मेमोरी के पुनर्संयोजन में शामिल किया गया था [19-22], जिसका अर्थ है कि इसी तरह की गतिशीलता शराब की यादों के पुनर्संयोजन को नियंत्रित कर सकती है।

इसी तरह, हमने पहले दिखाया था कि रैपामाइसिन कॉम्प्लेक्स 1 (एमटीओआरसी1) के यंत्रवत लक्ष्य का निषेध, जो डेंड्राइटिकप्रोटीन के सबसेट के संश्लेषण को नियंत्रित करता है [23], अल्कोहल यादों के पुनर्संयोजन को बाधित करता है [5], और अतिरिक्त अध्ययनों से पता चला है कि यह भी बाधित हुआ है डर से जुड़ी यादों का एकीकरण [24] या खाने के बाद पोषक तत्वों के साथ [25]।

हालाँकि, इस बात के भी प्रमाण हैं कि शराब की तलाश में अंतर्निहित कुछ तंत्र प्राकृतिक इनाम की तलाश को नियंत्रित करने वाले तंत्र से भिन्न हो सकते हैं [5, 26-28]। इसके अलावा, इस बात के सबूत हैं कि अलग-अलग पुरस्कारों (दुर्व्यवहार की विभिन्न दवाओं सहित) की यादों को अलग-अलग तरीके से संसाधित किया जाता है [29-32]।

इसलिए, अल्कोहल मेमोरी पुन: समेकन को एक अद्वितीय ट्रांसक्रिप्शनल प्रोफ़ाइल द्वारा चित्रित किया जा सकता है।

इस प्रकार, हमने ट्रांसक्रिप्शनल डायनेमिक्स को निर्धारित करने की कोशिश की, जो पृष्ठीय हिप्पोकैम्पस (डीएच) और मेडियल प्रीफ्रंटलकोर्टेक्स (एमपीएफसी) [5, 33, 34] के भीतर अल्कोहल मेमोरी पुनर्संगठन को रेखांकित करता है, मस्तिष्क क्षेत्र अल्कोहल प्रयुक्त विकार [35, 36] और गठन में शामिल होते हैं। , प्रतिधारण, और नशीली दवाओं की यादों की अभिव्यक्ति [5, 37, 38]।

परिणाम

अल्कोहल मेमोरी पुनर्संगठन डीएच में डे नोवो जेनेट्रांसक्रिप्शन पर निर्भर करता है

हालांकि यह स्थापित किया गया है कि अल्कोहल यादों के पुनर्संयोजन के लिए डे नोवो प्रोटीन संश्लेषण की आवश्यकता होती है [5, 15], यह स्पष्ट नहीं है कि क्या यह डे नोवो जेनेट्रांसक्रिप्शन पर भी निर्भर है।

इसलिए, हमने डीएच के भीतर अल्कोहल मेमोरी पुन: समेकन के दौरान जीन प्रतिलेखन की भूमिका का आकलन किया, एक मस्तिष्क क्षेत्र जो अल्कोहल उपयोग विकार में फंसा है [35] और स्मृति पुन: समेकन के अलावा, दवा स्मृति गठन, प्रतिधारण और अभिव्यक्ति [37, 38] में शामिल है [39, 40] ].

अल्कोहल से जुड़ी यादें बनाने के लिए, हमने अल्कोहल-वातानुकूलित स्थान वरीयता (सीपीपी) प्रतिमान को नियोजित किया।

इस प्रतिमान का उपयोग अल्कोहल के प्रबल गुणों की जांच करने के लिए किया गया है, साथ ही उन यादों के प्रसंस्करण और रखरखाव का पता लगाने के लिए किया गया है जो कृंतकों [41, 42], विशेष रूप से डीएच [43] में शराब की तलाश में पुनरावृत्ति पैदा करते हैं।

अल्कोहलमेमोरी पुनर्संयोजन में हिप्पोकैम्पस जीन प्रतिलेखन की भूमिका का आकलन करने के लिए, हमने अल्कोहल-सीपीपी प्रक्रिया में अल्कोहल से जुड़ी यादें बनाईं, सीपीपी-उपकरण के एक डिब्बे को अल्कोहल में कंडीशनिंग करके (छवि 1 ए, प्रयोगात्मक डिजाइन)।

सीपीपी परीक्षण में अल्कोहल-युग्मित डिब्बे के लिए मजबूत प्राथमिकता की पुष्टि करने के एक दिन बाद, चूहों को शराब से जुड़ी यादों को पुनः प्राप्त करने के लिए 3 मिनट के लिए अल्कोहल-युग्मित डिब्बे में फिर से उजागर किया गया, जैसा कि हमने पहले दिखाया था [44, 45]।

स्मृति पुनर्प्राप्ति के तुरंत बाद, एक्टिनोमाइसिन डी (4 µg/µl; 0.5 µl प्रति पक्ष) या वाहन को डीएच [19] में डाला गया था। 24 घंटे बाद किए गए प्रतिधारण परीक्षण में, हमने पाया कि जिन चूहों को पोस्टरिट्रीवल एक्टिनोमाइसिन डी मिला, उनमें अल्कोहल-सीपीपी नहीं दिखा, जबकि वाहन-उपचारित चूहों में अल्कोहल से जुड़े डिब्बे की प्राथमिकता अधिक रही (चित्र 1 बी; व्यक्तिगत डेटा के लिए चित्र एस 1 देखें) .

इस प्रकार, डीएचफॉलोइंग मेमोरी पुनर्प्राप्ति में जीन प्रतिलेखन के अवरोध के कारण अल्कोहल-सीपीपी का नुकसान हुआ, जिससे पता चलता है कि अल्कोहल मेमोरी पुनर्संगठन के लिए डीएच में डेनोवो जीन प्रतिलेखन की आवश्यकता होती है।

चित्र 1 अल्कोहल स्मृति पुनर्प्राप्ति के बाद पृष्ठीय हिप्पोकैम्पस में प्रतिलेखन का अवरोध अल्कोहल-वातानुकूलित स्थान वरीयता (सीपीपी) की अभिव्यक्ति को बाधित करता है। प्रायोगिक डिज़ाइन और समयरेखा का एक योजनाबद्ध चित्रण।

अल्कोहल की यादों की पुनर्प्राप्ति के तुरंत बाद एक्टिनोमाइसिन डी (4 μg/μl) को चूहों के पृष्ठीय हिप्पोकैम्पस में द्विपक्षीय रूप से डाला गया था। बी वरीयता स्कोर रखें, जिसे अल्कोहल-युग्मित डिब्बे में बिताए गए समय के प्रतिशत के ± एसईएम के रूप में व्यक्त किया गया है।

जिन चूहों ने मजबूत अल्कोहल दिखाया, CPP (t(17)=8.31, p < 0.0001) ने स्मृति पुनर्प्राप्ति के दौरान अल्कोहल-स्थान प्राथमिकता खो दी एक्टिनोमाइसिनडी के इंट्रा-डीएच जलसेक के बाद किया गया था, न कि वाहन (मिश्रित-मॉडल एनोवा: टेस्ट एक्स ट्रीटमेंट (एफ (1,16) {{1 {{19 }}}}.97, पी <0.01), पोस्ट हॉक: सीपीपी परीक्षण 2 (पी <0.05))। *पी <0.05,**पी <0.05; n=9 प्रति समूह)।

अल्कोहलमेमोरी पुनर्संयोजन में हिप्पोकैम्पस जीन प्रतिलेखन की भूमिका का आकलन करने के लिए, हमने अल्कोहल-सीपीपी प्रक्रिया में अल्कोहल से जुड़ी यादें बनाईं, सीपीपी-उपकरण के एक डिब्बे को अल्कोहल में कंडीशनिंग करके (छवि 1 ए, प्रयोगात्मक डिजाइन)।

सीपीपी परीक्षण में अल्कोहल-युग्मित डिब्बे के लिए मजबूत प्राथमिकता की पुष्टि करने के एक दिन बाद, चूहों को शराब से जुड़ी यादों को पुनः प्राप्त करने के लिए 3 मिनट के लिए अल्कोहल-युग्मित डिब्बे में फिर से उजागर किया गया, जैसा कि हमने पहले दिखाया था [44, 45]।
स्मृति पुनर्प्राप्ति के तुरंत बाद, एक्टिनोमाइसिन डी (4 µg/µl; 0.5 µl प्रति पक्ष) या वाहन को डीएच [19] में डाला गया था। 24 घंटे बाद किए गए प्रतिधारण परीक्षण में, हमने पाया कि जिन चूहों को पोस्टरिट्रीवल एक्टिनोमाइसिन डी मिला, उनमें अल्कोहल-सीपीपी नहीं दिखा, जबकि वाहन-उपचारित चूहों में अल्कोहल से जुड़े डिब्बे की प्राथमिकता अधिक रही (चित्र 1 बी; व्यक्तिगत डेटा के लिए चित्र एस 1 देखें) .

इस प्रकार, डीएचफॉलोइंग मेमोरी पुनर्प्राप्ति में जीन प्रतिलेखन के अवरोध के कारण अल्कोहल-सीपीपी का नुकसान हुआ, जिससे पता चलता है कि अल्कोहल मेमोरी पुनर्संगठन के लिए डीएच में डेनोवो जीन प्रतिलेखन की आवश्यकता होती है।

शराब से संबंधित यादों की पुनर्प्राप्ति से आर्क और ईजीआर1 का समय-निर्भर अपग्रेडेशन होता है लेकिन डीएच और एमपीएफसी में बीडीएनएफ एमआरएनएअभिव्यक्ति नहीं होती है।

हमने अगला मूल्यांकन किया कि क्या अल्कोहल मेमोरी पुनर्प्राप्ति पहले से ही मेमोरी रिकन्सॉलिडेशन में शामिल जीन की अभिव्यक्ति को बदल देती है, अर्थात् गतिविधि-विनियमित साइटोस्केलेटन-संबंधित प्रोटीन (आर्क) [5, 22, 46, 47], प्रतिलेखन कारक ईजीआर 1 (जिसे ज़िफ़ 268 भी कहा जाता है) [19, 21, 48], और मस्तिष्क-व्युत्पन्न न्यूरोट्रॉफिक कारक (बीडीएनएफ) [49], डीएच और एमपीएफसी में, मस्तिष्क क्षेत्र दवा यादों के समेकन में शामिल होते हैं [5, 33, 34, 39, 40, 50]।

अल्कोहल मेमोरी पुनर्प्राप्ति के बाद आर्क, ईजीआर 1 और बीडीएनएफ एमआरएनए अभिव्यक्ति का आकलन करने के लिए, हमने पहले चूहों को अल्कोहल-सीपीपी (छवि 2 ए, बी) के लिए प्रशिक्षित किया। चौबीस घंटे बाद, चूहों को अल्कोहल-युग्मित डिब्बे (पुनर्प्राप्ति समूह) में फिर से उजागर किया गया या उन्हें संभाला गया (कोई पुनर्प्राप्ति समूह नहीं)।

हमने गैर-अल्कोहल-संबंधित यादों की पुनर्प्राप्ति को रोकने के लिए नियंत्रण जानवरों को खारा-युग्मित संदर्भ में दोबारा उजागर नहीं करने का फैसला किया, जो कि IEGs की अभिव्यक्ति में परिवर्तन [46, 47, 50-52], या पुनर्प्राप्ति की विशेषता है। Pavlovian निरोधात्मक अल्कोहल स्मृति, क्योंकि खारा-युग्मित डिब्बे शराब की अनुपस्थिति से जुड़ा हुआ है। स्मृति पुनर्प्राप्ति के बाद पांच अलग-अलग समय बिंदुओं पर मस्तिष्क के ऊतकों को एकत्र किया गया और लक्ष्य एमआरएनए स्तरों का विश्लेषण किया गया।

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