मेमोरी रीकंसोलिडेशन और रिलैप्स भाग 3 की अल्कोहल-विशिष्ट ट्रांसक्रिप्शनल डायनेमिक्स

DESeq2 [58] का उपयोग करते हुए, हमने 44 जीनों के एक समूह की पहचान की जिनकी अभिव्यक्ति के स्तर को डीएच में महत्वपूर्ण रूप से बदल दिया गया था, जिसमें 34 जीनों को अपग्रेड किया गया था, और 10 जीनों को डाउनरेगुलेट किया गया था (Padj)< 0.05; Fig. 5C, D and Table S2). 

हाल के वर्षों में, शोधकर्ताओं ने पाया है कि जीन का मानव स्वास्थ्य और विकास पर महत्वपूर्ण प्रभाव पड़ता है। उनमें से, जीन डाउनरेगुलेशन कई स्वास्थ्य समस्याओं से संबंधित है, जैसे कि कैंसर, चिंता विकार, अवसाद, आदि। साथ ही, ऐसे अध्ययन भी हैं जो दिखाते हैं कि जीन डाउनरेगुलेशन लोगों की याददाश्त को प्रभावित कर सकता है।

हालाँकि, हमें यह भी देखना चाहिए कि मनुष्यों में मजबूत अनुकूलन क्षमता है और वे विभिन्न तरीकों के माध्यम से अपने जीन अभिव्यक्ति के स्तर में सुधार कर सकते हैं, जिससे स्मृति और संज्ञानात्मक क्षमताओं में वृद्धि हो सकती है।

सबसे पहले, अच्छा स्वास्थ्य बनाए रखने से हमें जीन डाउनरेगुलेशन की संभावना को कम करने में मदद मिल सकती है। इसमें स्वस्थ खान-पान की आदतों को बनाए रखना और धूम्रपान और शराब के दुरुपयोग जैसी अस्वास्थ्यकर जीवनशैली से बचना शामिल है। इसके अलावा, नियमित शारीरिक गतिविधि और उचित मानसिक प्रशिक्षण भी याददाश्त में सुधार और संज्ञानात्मक क्षमताओं को बढ़ाने में मदद कर सकता है।

दूसरे, सकारात्मक भावनात्मक स्थिति बनाए रखने से जीन अभिव्यक्ति पर भी सकारात्मक प्रभाव पड़ सकता है। शोध से पता चलता है कि एक सकारात्मक भावनात्मक स्थिति तनाव को कम करने, अवसाद के लक्षणों से राहत देने और स्मृति और सोच कौशल में सुधार करने में मदद कर सकती है।

इसके अलावा, दैनिक जीवन की कुछ छोटी-छोटी आदतें भी जीन अभिव्यक्ति पर प्रभाव डाल सकती हैं। उदाहरण के लिए, अध्ययनों से पता चला है कि सही मात्रा में नींद और प्राकृतिक वातावरण का संपर्क दोनों ही जीन अभिव्यक्ति को बढ़ावा दे सकते हैं। इसलिए, हम अपनी जीवनशैली और आदतों को बदलकर अपनी याददाश्त और संज्ञानात्मक क्षमताओं में सुधार कर सकते हैं।

संक्षेप में, सक्रिय जीवनशैली और स्वस्थ आदतों के माध्यम से मानव स्मृति और संज्ञानात्मक क्षमताओं में लगातार सुधार और रखरखाव किया जा सकता है। यद्यपि जीन डाउनरेगुलेशन का हमारे जीवन पर कुछ प्रतिकूल प्रभाव पड़ सकता है, जब तक हम सक्रिय रूप से प्रतिक्रिया देते हैं, हम स्वास्थ्य, दीर्घायु और खुशी की राह पर लगातार आगे बढ़ सकते हैं। यह देखा जा सकता है कि हमें याददाश्त में सुधार करने की आवश्यकता है, और सिस्टैंच डेजर्टिकोला याददाश्त में काफी सुधार कर सकता है क्योंकि सिस्टैंच डेजर्टिकोला एक पारंपरिक चीनी औषधीय सामग्री है जिसके कई अद्वितीय प्रभाव हैं, जिनमें से एक स्मृति में सुधार करना है। कीमा बनाया हुआ मांस की प्रभावकारिता इसके विभिन्न सक्रिय तत्वों से आती है, जिनमें एसिड, पॉलीसेकेराइड, फ्लेवोनोइड आदि शामिल हैं। ये तत्व विभिन्न तरीकों से मस्तिष्क स्वास्थ्य को बढ़ावा दे सकते हैं।

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हमने आगे पाया कि एमपीएफसी में, 9 जीनों की अभिव्यक्ति में काफी बदलाव किया गया था (3 को विनियमित किया गया था और 6 को अस्वीकृत किया गया था); इनमें से कोई भी जीन उन डीएच जीनों के साथ ओवरलैप नहीं हुआ है जो परिवर्तित अभिव्यक्ति दिखा रहे हैं (चित्र 5C)।

फिर हमने उन जीनों पर ध्यान केंद्रित किया जो पहले स्मृति और/या लत के अध्ययन में शामिल थे। इस प्रकार, हमने अल्कोहल-मेमोरी के बाद पांच-समय बिंदुओं पर जानवरों के एक अलग बैच से एकत्र किए गए मस्तिष्क के नमूनों का मात्रात्मक रिवर्स ट्रांसक्रिपटेस-पोलीमरेज़ चेन रिएक्शन (क्यूआरटी-पीसीआर) विश्लेषण करके आरएनए-सीक्यू द्वारा पाए गए ब्याज के जीन में पुनर्प्राप्ति के बाद के अभिव्यक्ति परिवर्तनों का मूल्यांकन किया। पुनर्प्राप्ति. कुल मिलाकर, हमने डीएच में 10 जीन और एमपीएफसी (तालिका एस2) में 2 जीन का परीक्षण किया।

हमने पाया कि अल्कोहल-मेमोरी पुनर्प्राप्ति के कारण Adcy8 (एन्कोडिंग एडिनाइलेट साइक्लेज 8) और Slc8a3 (एन्कोडिंग विलेय वाहक परिवार 8 (सोडियम/कैल्शियमएक्सचेंजर), सदस्य 3) की एमआरएनए अभिव्यक्ति का डाउनरेगुलेशन हुआ, और नेटो1 (एन्कोडिंग न्यूरोपिलिन (एनआरपी) का डाउनरेगुलेशन हुआ) और डीएच में टोलॉयड (टीएलएल) जैसी 1) अभिव्यक्ति (चित्र 5ई-जी), साथ ही एमपीएफसी में एफकेबीपी5 अभिव्यक्ति (एनकोडिंग एफके506 बाइंडिंग प्रोटीन 5) का अपग्रेडेशन।

हमारे पहले के क्यूआरटी-पीसीआर परिणामों (छवि 2) के अनुरूप, आर्क और ईजीआर 1 अभिव्यक्ति ने डीएच और एमपीएफसी के साथ-साथ आरएनए-सीक्यू (तालिका एस 2) में मेमोरी पुनर्प्राप्ति द्वारा अपग्रेडेशन की प्रवृत्ति दिखाई। अंत में, एक नए संदर्भ जीनोम, mm10 (चित्र S6) का उपयोग करके अत्यधिक समान परिणाम प्राप्त किए गए।

हमने अगला परीक्षण किया कि क्या शराब की यादों की पुनर्प्राप्ति पर विशिष्ट जीन की अभिव्यक्ति में बदलाव पाया गया, जो गैर-अल्कोहल, सुक्रोज से जुड़ी यादों की पुनर्प्राप्ति से प्रभावित थे, जैसे आर्क और ईजीआर 1 एमआरएनए अभिव्यक्ति (छवि 6 ए, बी) के सामान्य अपग्रेडेशन।

जैसा कि चित्र 6C-F, Adcy8, Slc8a3, Neto1, और Fkbp5 mRNA अभिव्यक्ति में दिखाया गया है, सुक्रोज मेमोरी पुनर्प्राप्ति से प्रभावित नहीं था, हालांकि सुक्रोज मेमोरी पुनर्प्राप्ति के 10 मिनट के बाद Neto1 mRNA की बढ़ी हुई अभिव्यक्ति की ओर एक प्रवृत्ति देखी गई थी, अर्थात, विपरीत दिशा में अल्कोहल मेमोरी पुनर्प्राप्ति से प्रेरित घटी हुई एमआरएनए अभिव्यक्ति।

संक्षेप में कहें तो, इन प्रयोगों ने अल्कोहल मेमोरी पुनर्प्राप्ति द्वारा ट्रिगर की गई अद्वितीय ट्रांसक्रिप्शनल गतिशीलता की पहचान की, जो प्राकृतिक इनाम की यादों, अर्थात् सुक्रोज से जुड़ी यादों के लिए आम नहीं है।

बहस

हम यहां दिखाते हैं कि अल्कोहल से जुड़ी यादों के पुन: एकीकरण के लिए डे नोवो जीन ट्रांसक्रिप्शन की आवश्यकता होती है, और अल्कोहल मेमोरी पुनर्प्राप्ति के बाद ट्रांसक्रिप्शन को रोककर अल्कोहल की तलाश को बाधित किया जा सकता है।

महत्वपूर्ण रूप से, हमारे निष्कर्ष बताते हैं कि जबकि कुछ जीनों की परिवर्तित अभिव्यक्ति कई प्रकार की यादों के पुनर्संयोजन के लिए एक सामान्य तंत्र है, शराब से संबंधित यादों की प्रसंस्करण भी एक अद्वितीय ट्रांसक्रिप्शनल प्रोफाइल की विशेषता है।

हमने पाया कि शराब की यादों या प्राकृतिक इनाम (सुक्रोज) से जुड़ी यादों की पुनर्प्राप्ति से डीएच और एमपीएफसी में आईईजी आर्क और ईजीआर 1 की एमआरएनए अभिव्यक्ति में समान वृद्धि हुई है।

इसके विपरीत, आरएनए-सीक्यू विश्लेषण से जीनों का एक उपसमुच्चय (डीएच में एडसी8, एसएलसी8ए3, और नेटो1, और पीएफसी में एफकेबीपी5) का पता चला, जिसकी अभिव्यक्ति को शराब की पुनर्प्राप्ति द्वारा चुनिंदा रूप से बदल दिया गया था, लेकिन सुक्रोज इनाम यादों द्वारा नहीं, जिससे दिलचस्प संभावना बढ़ गई कि शराब -संबंधित यादें जो ट्रिगर रिलेप्स में अद्वितीय आणविक तंत्र हैं जो उन्हें चुनिंदा रूप से बाधित करने के लिए लक्षित हो सकते हैं।

हम दिखाते हैं कि अल्कोहलमेमोरी पुनर्प्राप्ति के तुरंत बाद एआरसी का डाउनरेगुलेशन अल्कोहल की मांग (अल्कोहल सीपीपी की अभिव्यक्ति) को समाप्त कर देता है, जो अल्कोहल यादों के पुनर्संयोजन में हिप्पोकैम्पस एआरसीएक्सप्रेशन के लिए एक महत्वपूर्ण भूमिका का संकेत देता है। आर्क एक सीआरईबी-विनियमित आईईजी है, जो तेजी से न्यूरोनल गतिविधि से प्रेरित होता है, और सिनैप्टिक प्लास्टिसिटी को विनियमित करने और स्मृति निर्माण में मध्यस्थता करने के लिए जाना जाता है [56]।

हमने पहले दिखाया था कि एआरसी प्रोटीन संश्लेषण को नियंत्रित करने वाली अनुवाद मशीनरी के अवरोध ने अल्कोहल मेमोरी पुनर्संगठन को बाधित कर दिया और चूहे के स्व-प्रशासन प्रतिमान [5] में अल्कोहल की तलाश और पीने की पुनरावृत्ति को रोक दिया। दरअसल, आर्क को दवा [5, 13, 22] - और डर [46, 47] - से जुड़ी यादों के पुन: एकीकरण में एक प्रमुख खिलाड़ी के रूप में वर्णित किया गया है।

हमने पाया कि आर्क एमआरएनए अभिव्यक्ति अल्कोहल मेमोरी पुनर्प्राप्ति के 30 मिनट बाद चरम पर पहुंच गई, और अगले 30 मिनट के भीतर बेसलाइन स्तर पर लौट आई, इसके बाद एआरसी प्रोटीन स्तर में क्षणिक वृद्धि हुई, जो मेमोरी पुनर्प्राप्ति के 1 घंटे बाद चरम पर पहुंच गई।

इन क्षणिक एआरसीडायनामिक्स का अर्थ है कि अल्कोहल मेमोरी पुनर्प्राप्ति रैपिडएमआरएनए [59] और प्रोटीन [60] गिरावट को प्रेरित करती है। तदनुसार, हमने पाया कि जब हमने स्मृति पुनर्प्राप्ति के बाद एआरसी 1 घंटे की अभिव्यक्ति को कम किया, लेकिन 3 या 9 घंटे के बाद नहीं, तो अल्कोहल मेमोरी पुनर्संगठन बाधित हो गया।

यह स्वीकार किया जाता है कि "पुनर्एकीकरण विंडो" ~5-6 घंटे तक चलती है, क्योंकि स्मृति पुनर्प्राप्ति के बाद 5-6 घंटे तक किए गए जोड़-तोड़ लक्षित व्यवहारों को प्रभावित करने में विफल रहे हैं [7, 10, 11]। इसलिए, हमारे परिणाम सुझाव देते हैं कि पुनर्संयोजन विंडो 5 घंटे से अधिक संकीर्ण हो सकती है, कम से कम जब मेमोरी पुनः-स्थिरीकरण के लिए एआरसी प्रोटीन एक्सप्रेशनअपरेगुलेशन की आवश्यकता होती है।

यह खोज इस विचार पर जोर देती है कि पुनर्प्राप्ति के बाद की मेमोरी लैबिलिटी की अवधि प्रयोगात्मक सेटिंग्स में हेरफेर और रुचि की आणविक घटना के आधार पर भिन्न होती है।

जबकि हमने अल्कोहल मेमोरी रीकंसोलिडेशन में एआरसी की कारण भूमिका को डीएच में स्थानीयकृत किया है, एक मस्तिष्क क्षेत्र जो पहले प्रासंगिक दवा यादों के रीकंसोलिडेशन में शामिल था [39, 40, 48, 50], आर्क और ईजीआर 1 एमआरएनए अभिव्यक्ति को भी एमपीएफसी में अपग्रेड किया गया था।

प्रीलिम्बिक और इन्फ्रालिम्बिक प्रीफ्रंटल उपक्षेत्रों दोनों को ड्रग मेमोरी रीकंसोलिडेशन में शामिल किया गया है [33, 34], जो एमपीएफसी को एक उम्मीदवार मस्तिष्क क्षेत्र होने का सुझाव देता है जो रीकंसोलिडेशन तंत्र के माध्यम से शराब की मांग को नियंत्रित करता है।

हमारी वर्तमान खोज एक ऑपरेटिव अल्कोहल स्व-प्रशासन प्रक्रिया [5] में अल्कोहल मेमोरी पुनर्प्राप्ति के बाद इस मस्तिष्क क्षेत्र में अपग्रेडेड एआरसी प्रोटीन स्तर के हमारे पिछले अवलोकन के अनुरूप है।

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