अल्जाइमर रोग से लड़ने के लिए वैकल्पिक लक्ष्य: एस्ट्रोसाइट्स भाग 1 पर ध्यान दें

अमूर्त:

अल्जाइमर रोग (एडी) से प्रभावित रोगियों के लिए उपलब्ध उपचार उपचारात्मक नहीं हैं। पिछले दशकों के दौरान कई नैदानिक ​​​​परीक्षण विफल रहे हैं। इसलिए वैज्ञानिकों को इस बीमारी से निपटने के लिए नए रास्ते तलाशने की जरूरत है।

अल्जाइमर रोग एक न्यूरोडीजेनेरेटिव रोग है जिसका स्मृति से गहरा संबंध है और यह आमतौर पर बुजुर्गों में होता है। इस बीमारी के कारण रोगी का मस्तिष्क धीरे-धीरे सिकुड़ जाता है और स्मृति, सोच, भाषा और शरीर की गतिविधियों पर नियंत्रण सहित कई महत्वपूर्ण न्यूरोलॉजिकल कार्य खो देता है। जब मरीज बड़ी संख्या में तंत्रिका कोशिकाओं को खो देते हैं, तो उन्हें पता चलता है कि उनकी याददाश्त में समस्या होने लगती है, जो अल्जाइमर के कई रोगियों के लिए सबसे स्पष्ट और चिंताजनक लक्षणों में से एक है।

यद्यपि अल्जाइमर रोग धीरे-धीरे स्मृति हानि का कारण बनता है, हमें इस तथ्य पर ध्यान देना चाहिए कि अल्जाइमर रोग स्मृति हानि के बराबर नहीं है। शीघ्र निदान और उपचार से बीमारी को काफी हद तक कम किया जा सकता है और रोगियों को अपेक्षाकृत स्वस्थ और खुशहाल जीवन बनाए रखने में मदद मिल सकती है। पारंपरिक उपचार की तुलना में, दवा उपचार का लक्षणों को कम करने और बीमारी में देरी करने में महत्वपूर्ण प्रभाव पड़ता है। इसके अलावा, रोगियों को इष्टतम शारीरिक और मानसिक स्थिति बनाए रखने में मदद करने के लिए भौतिक चिकित्सा और भाषण चिकित्सा जैसे सहायक उपचारों का भी उपयोग किया जा सकता है।

इसके अलावा, ऐसे कई उपाय हैं जो मरीज़ के परिवार और देखभाल करने वाले मरीज़ों को सामान्य दैनिक जीवन बनाए रखने में मदद करने के लिए अपना सकते हैं। उदाहरण के लिए, नियमित दैनिक योजना विकसित करना, नियमित आहार का पालन करना, सामाजिक गतिविधियों में भाग लेना आदि, ये सभी रोगियों को रोग की प्रगति को धीमा करने और संज्ञानात्मक और व्यवहारिक स्वायत्तता बनाए रखने में मदद कर सकते हैं। इसके अलावा, रिश्तेदारों और दोस्तों का साथ और समर्थन भी मरीज़ों पर सकारात्मक प्रभाव डाल सकता है, जिससे वे अधिक आशावादी बन जाते हैं।

संक्षेप में, हालांकि अल्जाइमर रोग मरीजों की याददाश्त को नुकसान पहुंचाएगा, सक्रिय उपचार और देखभाल से मरीजों को सापेक्ष स्वास्थ्य और खुशी बनाए रखने में मदद मिल सकती है। मेरा मानना ​​है कि जब तक हमारा पूरा समाज ध्यान देता है और समर्थन देता है, हम सभी रोगियों को बेहतर जीवन दे सकते हैं। यह देखा जा सकता है कि हमें याददाश्त में सुधार करने की आवश्यकता है, और सिस्टैंच याददाश्त में काफी सुधार कर सकता है क्योंकि सिस्टैंच एक पारंपरिक चीनी दवा है जिसके कई अनोखे प्रभाव हैं, जिनमें से एक है याददाश्त में सुधार करना। सिस्टैंच की प्रभावकारिता इसमें मौजूद विभिन्न सक्रिय तत्वों से आती है, जिनमें टैनिक एसिड, पॉलीसेकेराइड, फ्लेवोनोइड ग्लाइकोसाइड आदि शामिल हैं। ये तत्व कई तरह से मस्तिष्क स्वास्थ्य को बढ़ावा दे सकते हैं।

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वर्तमान समीक्षा में, हम अब तक ज्ञात एडी के पैथोलॉजिकल तंत्र का संक्षेप में सारांश देते हैं, जिसके आधार पर विभिन्न चिकित्सीय उपकरण डिजाइन किए गए हैं। फिर, हम एक विशिष्ट दृष्टिकोण पर ध्यान केंद्रित करते हैं जो एस्ट्रोसाइट्स को लक्षित कर रहा है। दरअसल, ये गैर-न्यूरोनल मस्तिष्क कोशिकाएं एडी सहित मस्तिष्क के किसी भी अपमान, चोट या बीमारी पर प्रतिक्रिया करती हैं।

एस्ट्रोसाइट्स का अध्ययन इस तथ्य से जटिल है कि वे होमियोस्टैटिक कार्यों की अधिकता रखते हैं, और उनके रोग-प्रेरित परिवर्तन संदर्भ-, समय- और रोग-विशिष्ट हो सकते हैं। हालाँकि, अनुसंधान के इस जटिल लेकिन उत्साही क्षेत्र ने औषधीय दृष्टिकोण का उपयोग करके विभिन्न एस्ट्रोसाइटिक कार्यों को लक्षित करने वाले बड़ी मात्रा में डेटा का उत्पादन किया है।

यहां, हम नवीनतम साहित्य निष्कर्षों की समीक्षा करते हैं जो पिछले पांच वर्षों में नई परिकल्पनाओं और विचारों को काम करने के लिए प्रेरित करने के लिए प्रकाशित किए गए हैं, जिसमें एस्ट्रोसाइट्स को उनकी रूपात्मक-कार्यात्मक स्थिति के अनुसार संशोधित करने के लिए पामिटॉयलेथेनॉलमाइड की विशिष्टता पर प्रकाश डाला गया है, जो अंततः एक संभावित संभावित बीमारी का सुझाव देता है। -एडी के लिए चिकित्सीय दृष्टिकोण को संशोधित करना।

कीवर्ड: अल्जाइमर रोग; एस्ट्रोसाइट्स; एस्ट्रोग्लिओसिस; बीटा-एमिलॉयड; न्यूरोइन्फ्लेमेशन; न्यूरोप्रोटेक्शन; प्रतिक्रियाशील ग्लियोसिस; पामिटॉयलेथेनॉलमाइड।

1 परिचय

एडुकानुमाब, बीटा-एमिलॉइड पेप्टाइड (ए) के एकत्रित रूप के खिलाफ निर्देशित एक मोनोक्लोनल एंटीबॉडी, अल्जाइमर रोग (एडी) के इलाज का आखिरी असफल प्रयास था।

नवंबर 2020 की शुरुआत में, खाद्य एवं औषधि प्रशासन की पेरिफेरल और सेंट्रल नर्वस सिस्टमड्रग्स सलाहकार समिति के विशेषज्ञों ने एडुकानुमाब की वास्तविक प्रभावकारिता के बारे में कुछ चिंताएं व्यक्त कीं, जिससे इसके विपणन दावे में बाधा उत्पन्न हुई [1]।

एडीफ़ील्ड को एडुकानुमाब क्लिनिकल परीक्षणों से उच्च उम्मीदें थीं, मुख्य रूप से क्योंकि इस मानव आईजीजी1 मोनोक्लोनल एंटीबॉडी को ए समुच्चय को चुनिंदा रूप से बांधने के लिए डिज़ाइन किया गया था, जिसमें घुलनशील ऑलिगोमर्स और अघुलनशील फाइब्रिल शामिल थे, लेकिन मोनोमर्स नहीं थे [2], जो अन्य एंटी-ए एंटीबॉडी के पहले विफल दृष्टिकोणों पर काबू पाने की संभावना का सुझाव देता है। .

दुर्भाग्य से, उद्देश्य कभी पूरे नहीं हुए, इसके बावजूद कि प्रीक्लिनिकल स्तर पर और क्लिनिकल परीक्षण के शुरुआती चरणों में उनका अच्छी तरह से प्रदर्शन किया गया था। यह घटना एक बार फिर बुनियादी और चिकित्सा अनुसंधान दोनों की सीमाओं को उजागर करती है जो उत्सुकता से AD में A का प्रतिकार करने पर केंद्रित हैं [3]।

एडी बुजुर्गों में मनोभ्रंश का सबसे आम रूप है, जो दुनिया भर में लगभग 47 मिलियन लोगों को प्रभावित करता है [4]। एडी के अधिकांश मामले छिटपुट होते हैं, जो 65 वर्ष से अधिक उम्र के लोगों को प्रभावित करते हैं, और उम्र बढ़ना सबसे बड़े जोखिम कारक का प्रतिनिधित्व करता है [5]।

जैसे-जैसे जीवन प्रत्याशा बढ़ती है, यह अनुमान लगाना उचित है कि अगले दशकों में एडी रोगियों की संख्या बढ़ेगी। हालाँकि, वृद्धावस्था के अलावा अन्य जोखिम कारकों की पहचान की गई है।

बढ़ते महामारी विज्ञान के आंकड़े चयापचय संबंधी विकारों और एडी [6-10] के बीच एक संबंध के अस्तित्व का समर्थन करते हैं, और सिर की चोट और मनोभ्रंश के भविष्य के जोखिम के बीच एक संबंध का भी सुझाव दिया गया है। हृदय और रक्त वाहिकाओं की कई रोग स्थितियों में एडी या संवहनी मनोभ्रंश विकसित होने का खतरा बढ़ जाता है, जिसमें हृदय विफलता, मधुमेह, स्ट्रोक, उच्च रक्तचाप और उच्च कोलेस्ट्रॉल स्तर शामिल हैं [11]।

पारिवारिक इतिहास और आनुवंशिकता इस बीमारी के आनुवंशिक रूप के लिए सबसे महत्वपूर्ण जोखिम कारक हैं, जो एडी वाले लगभग 1% व्यक्तियों को प्रभावित करता है, और जिनके लक्षण 35 साल की उम्र में दिखाई देते हैं [12]।

आनुवंशिकता और उम्र बढ़ने के विपरीत, जो गैर-परिवर्तनीय कारक हैं, अन्य जोखिम कारकों को सामान्य जीवनशैली में सुधार और अस्वास्थ्यकर स्थितियों के प्रभावी प्रबंधन के माध्यम से नियंत्रित किया जा सकता है। वास्तव में, स्वस्थ उम्र बढ़ना, जिसमें शारीरिक और मानसिक व्यायाम, संतुलित आहार, सामाजिक रूप से सक्रिय रहना और धूम्रपान से बचना शामिल है, शरीर और मस्तिष्क दोनों को स्वस्थ रखता है और मनोभ्रंश के विकास के जोखिम को कम करता है [13-15]।

आणविक स्तर पर, दो विशिष्ट लक्षणों की उपस्थिति एडीब्रेन की विशेषता है: (I) सेनील प्लाक, जो बाह्य कोशिकीय स्थान में ए पेप्टाइड्स के जमाव से बनता है, और (II) न्यूरोफाइब्रिलरी टेंगल्स (एनएफटी), सूक्ष्मनलिका के हाइपरफॉस्फोराइलेशन के कारण- संबद्ध ताऊ प्रोटीन.

हालाँकि, सबूतों के बढ़ते समूह से संकेत मिलता है कि अकेले सेनील प्लाक और एनएफटी AD [16] में देखी गई संज्ञानात्मक हानि के लिए जिम्मेदार नहीं हैं। न्यूरोइन्फ्लेमेशन और असामान्य एस्ट्रोसाइटिक और माइक्रोग्लिया प्रतिक्रियाएं एडी रोगजनन और प्रगति में महत्वपूर्ण भूमिका निभाती हैं, इस प्रकार इस रोगविज्ञान की जटिलता को उजागर करती हैं [17-19]।

एडी को एक निरंतरता के रूप में माना जा सकता है जो दशकों तक फैली हुई है [20], मस्तिष्क में परिवर्तन के साथ जो नैदानिक ​​​​अभिव्यक्तियों से 10-20 साल पहले शुरू होता है और रोग की प्रगति के दौरान बदलता रहता है [21]।

विभिन्न नैदानिक ​​चरणों को वर्गीकृत किया गया है, जैसे कि एसिम्प्टोमैटिक प्रीक्लिनिकल, प्रोड्रोमल, हल्का, मध्यम और गंभीर एडी [22,23], जिसे चरण 1 से चरण 6 [24,25] भी कहा जाता है।

प्रत्येक चरण में विशिष्ट आणविक परिवर्तन होते हैं जो विभिन्न चिकित्सीय दृष्टिकोणों के लिए संभावित लक्ष्यों का प्रतिनिधित्व कर सकते हैं [26-28]। AD एक न्यूरोडीजेनेरेटिव बीमारी है जो स्मृति और अनुभूति को प्रभावित करती है। मानसिक क्षमताओं में प्रगतिशील हानि के अलावा, अन्य दुर्बल करने वाले गैर-संज्ञानात्मक लक्षण आम तौर पर दिखाई देते हैं, जिनमें नींद की गड़बड़ी, भूख न लगना और अवसाद और/या उदासीनता सहित न्यूरोसाइकिएट्रिक स्थितियां शामिल हैं [29,30]।

नवीनतम चरणों में, लक्षण इतने बिगड़ जाते हैं कि दैनिक गतिविधियों में बाधा उत्पन्न हो जाती है, जिससे एडी से पीड़ित लोगों को निरंतर देखभाल की आवश्यकता होती है। परिणामस्वरूप, एडी का आर्थिक बोझ प्रभावशाली है, मुख्यतः क्योंकि वर्तमान में स्वीकृत दवाएं उपचारात्मक नहीं हैं।

दशकों के गहन शोध के बावजूद, एडी को रोकने, धीमा करने या ठीक करने के लिए कोई उपचार उपलब्ध नहीं है, और चिकित्सा अभी भी कोलिनेस्टरेज़ अवरोधकों (डेडपेज़िल, रिवास्टिग्माइन और गैलेंटामाइन) और एन-मिथाइल-डी-एस्पार्टेट (एनएमडीए) प्रतिपक्षी मेमनटाइन पर निर्भर है।

इनमें से कोई भी दवा व्यवहार संबंधी लक्षणों को प्रबंधित करने, मानसिक कौशल को संरक्षित करने और रोग की प्रगति को धीमा करने में थोड़ी मदद करती है। हालाँकि, उनके प्रभाव प्रतिवर्ती हैं और रोग की निरंतर प्रगति के कारण समय के साथ कम हो जाते हैं [31,32]। एडी का अंतिम और पुष्ट निदान केवल हिस्टोपैथोलॉजिकल हॉलमार्क की पोस्टमॉर्टम पहचान के माध्यम से किया जा सकता है।

जब भी किसी मरीज को एडी होने का संदेह होता है, तो वह पहले से ही पैथोलॉजी के हल्के या मध्यम चरण में होता है, और पर्याप्त अपरिवर्तनीय न्यूरोनल डिसफंक्शन और नुकसान पहले ही हो चुका होता है। आजकल, चिकित्सक इस बात से सहमत हैं कि बीमारी के शुरुआती चरण में हस्तक्षेप करने से बेहतर परिणाम मिल सकते हैं [22,33]।

ऐसा करने के लिए, रोग के स्पर्शोन्मुख (या, अधिक से अधिक, प्रोड्रोमल) चरण में निदान की अनुमति देने वाले जैविक मार्करों की पहचान करना आवश्यक होगा ताकि स्पर्शोन्मुख जोखिम वाले व्यक्तियों की पहचान की जा सके और उन्हें रोग-संशोधित दवाओं के उपयोग के लिए संदर्भित किया जा सके।

यह दृष्टिकोण कपटपूर्ण हो सकता है और इसे प्राप्त करना कठिन हो सकता है क्योंकि यह निवारक देखभाल के क्षेत्र में आता है। इसके बावजूद कि एडी का प्रीक्लिनिकल चरण एक अस्थायी खिड़की का प्रतिनिधित्व कर सकता है जिसमें रोग की घटनाओं और प्रगति को कम करना संभव हो सकता है [34], पैथोलॉजी के इस चरण में अब तक कुछ प्रीक्लिनिकल डेटा उपलब्ध हैं [35]।

आने वाले वर्षों में एडी के लिए निवारक चिकित्सीय दृष्टिकोण विकसित करने के लिए, एडी के प्रमुख न्यूरोबायोलॉजिकल तंत्र को स्पष्ट करने की आवश्यकता है। इस समीक्षा में, हम एडी में शामिल पुराने और नए दोनों तंत्रों पर नवीनतम निष्कर्षों पर चर्चा करते हैं, जिसमें निभाई गई भूमिका का विशेष संदर्भ दिया गया है। ग्लियाल कोशिकाओं द्वारा. ग्लिया द्वारा लगाए गए मस्तिष्क के होमोस्टैटिक कार्य ADmanagement में एक नए परिप्रेक्ष्य का प्रतिनिधित्व कर सकते हैं, जो इस बीमारी के इलाज के लिए नई रणनीतियों की पेशकश करते हैं।

2. ई.पू. में पुराने और नए पैथोफिजियोलॉजिकल तंत्र

2.1. अमाइलॉइड कैस्केड परिकल्पना

पिछले दशकों के दौरान ए जमाव और मनोभ्रंश के बीच संबंध का बड़े पैमाने पर अध्ययन किया गया है, और दवा विकास के लक्ष्य के रूप में अमाइलॉइडोजेनिक मार्ग की व्यापक रूप से जांच की गई है [36]। एलोइस अल्जाइमर ने स्वयं अपने रोगी के ऑगस्टीन-मस्तिष्क [37,38] के हिस्टोलॉजिकल परीक्षण के दौरान प्लाक की उपस्थिति का वर्णन किया।

बाद में, ऐसी सजीले टुकड़े को प्रोटीन जमाव के रूप में पहचाना गया, मुख्य रूप से पेप्टाइड्स [39,40]। एडी मस्तिष्क में ए पेप्टाइड्स के कई रूप पाए गए हैं [41,42]। अनुदैर्ध्य पीईटी अध्ययनों से पता चला है कि पहले लक्षण प्रकट होने से लगभग दो दशक पहले प्रोटीन जमा होना शुरू हो जाता है [43]; इस प्रकार, प्लाक बनना एक धीमी और लंबी प्रक्रिया है।

प्लाक पूरे कॉर्टेक्स में बड़े पैमाने पर जमा होते हैं, ओसीसीपटल और टेम्पोरलोब सबसे अधिक प्रभावित होते हैं [44]। पेप्टाइड्स प्रकार I ट्रांसमेम्ब्रेन अमाइलॉइड प्रीकर्सर प्रोटीन (एपीपी) के दरार से उत्पन्न होते हैं, एक प्रोटीन जो सर्वव्यापी रूप से व्यक्त होता है, जिसके जैविक कार्य अस्पष्ट रहते हैं [45, 46]। एपीपी विशेष रूप से मस्तिष्क में प्रचुर मात्रा में होता है, और साक्ष्य से पता चलता है कि इसमें ट्रॉफिक गुण होते हैं [47]।

यह तंत्रिका स्टेमसेल (एनएससी) प्रसार, कोशिका विभेदन और न्यूरोनल परिपक्वता [46,48] को बढ़ावा देकर मस्तिष्क के विकास में भूमिका निभाता है। एपीपी सिनैप्टोजेनेसिस, सिनैप्स रीमॉडलिंग और न्यूराइट आउटग्रोथ [49,50] के साथ-साथ वयस्क मस्तिष्क में चोट के बाद एक्सोनल आउटग्रोथ [51] के लिए आवश्यक लगता है।

मस्तिष्क एपीपी के लिए एक न्यूरोडीजेनेरेटिव भूमिका की परिकल्पना की गई है, भले ही आणविक तंत्र को अभी तक स्पष्ट नहीं किया गया है। एपीपी का उत्पादन कुछ शारीरिक स्थितियों में बढ़ता है, जैसे कि न्यूरोनल परिपक्वता और भेदभाव के दौरान, और कुछ पैथोलॉजिकल स्थितियों में, जिनमें एडी, मस्तिष्क आघात और शामिल हैं। डाउन सिंड्रोम [52]।

तस्वीर को जटिल बनाने के लिए, वैकल्पिक ट्रांसक्रिप्शनल स्प्लिसिंग 8 से 11 अलग-अलग एपीपी आइसोफॉर्म बना सकता है [53]। एपीपी की एंजाइमैटिक प्रसंस्करण तीन अलग-अलग प्रोटियोलिटिक मार्गों के माध्यम से अलग-अलग कार्यों के साथ विभिन्न पेप्टाइड्स उत्पन्न करती है, जिनमें से केवल एक एमिलॉयडोजेनिक प्रतीत होता है।

यह प्रक्रिया मुख्य रूप से ए के दो मोनोमर्स जारी करती है: लगभग 90% ए 40 है, जिसे गैर-विषैले माना जाता है क्योंकि यह ज्यादा स्वयं-एकत्रित नहीं होता है, और शेष भाग मुख्य रूप से लंबे ए पेप्टाइड्स से बना होता है [54]।

छोटे आइसोफॉर्म की तुलना में अधिक हाइड्रोफोबिक और एकत्रीकरण की संभावना होने के कारण, ए 42 और ए 43 ऑलिगोमर्स और फाइब्रिल बना सकते हैं; इस प्रकार, उन्हें न्यूरोटॉक्सिक आइसोफॉर्म [36,55] माना जाता है। ए 42 और ए 43 के अलावा, कुछ रिपोर्टें एडी [52,56,57] के पैथोफिज़ियोलॉजी में शामिल अमाइलॉइड अग्रदूत प्रोटीन इंट्रासेल्युलर डोमेन पर भी विचार करती हैं।

माना जाता है कि नॉनमाइलॉइडोजेनिक मार्ग विषाक्त ए उत्पन्न नहीं करता है और हाल ही में एक तीसरे प्रोटियोलिटिक मार्ग का वर्णन किया गया है, जिसमें η-सीक्रेटेज़ शामिल है जो घुलनशील एक्टोडोमैन जारी करने वाले एपीपी बाह्य डोमेन को काटता है।

इस नए वर्णित मार्ग के माध्यम से उत्पन्न सभी पेप्टाइड्स के जैविक कार्यों का अभी तक खुलासा नहीं किया गया है। हालांकि अधिकांश शोध अध्ययनों ने ए पेप्टाइड्स की न्यूरोटॉक्सिसिटी की जांच की है, लेकिन वे जैविक कार्य भी करते हैं।

वे प्रचुर मात्रा में व्यक्त नहीं होते हैं, यहां तक ​​कि ADbrains [58] में भी, और वे कोशिका भाग्य विनिर्देश और प्रसार सहित ट्रॉफिक क्रियाएं निष्पादित करते हैं। घुलनशील और फाइब्रिलरी ए पेप्टाइड्स (लेकिन ऑलिगोमेरिक रूप नहीं) का बहिर्जात अनुप्रयोग मानव भ्रूण स्टेम सेल (ईएससी) प्रसार को उत्तेजित करता है [59]। ऑलिगोमेरिक ए पेप्टाइड्स मानव एनएससी की प्रसार क्षमता को कम करते हैं, न्यूरोनल कोशिकाओं के बजाय ग्लियल की ओर उनके भेदभाव को बढ़ावा देते हैं [60]।

ए 40 मुख्य रूप से न्यूरोजेनेसिस को बढ़ाता है, जबकि ए 42 ग्लियोजेनेसिस को बढ़ावा देता है [61,62]। कुछ लेखकों ने चूहे के हिप्पोकैम्पस एनएससी [63] में ए 42 के ओलिगोमर्स द्वारा प्रेरित न्यूरोजेनेसिस को भी देखा है, न कि ए 40 से। आगे के अध्ययन की आवश्यकता है क्योंकि ये विरोधाभासी परिणाम संभवतः ए के विभिन्न रूपों के उपयोग के कारण हैं।

अमाइलॉइड कैस्केड परिकल्पना में कहा गया है कि ए 42 का प्रगतिशील संचय और ऑलिगोमेराइजेशन मस्तिष्क पैरेन्काइमा में फैलने वाली सजीले टुकड़े बनाता है, जिससे न्यूरोइन्फ्लेमेशन होता है और बाद में, न्यूरोफाइब्रिलरी उलझनें होती हैं, जो अंततः सिनैप्टिक डिसफंक्शन या हानि और न्यूरोनल मृत्यु का कारण बनती हैं [36,64]।

यह परिकल्पना क्रोमोसोम 21 पर एपीपी जीन की पहचान करने के बाद तैयार की गई है, साथ ही यह अवलोकन भी किया गया है कि डाउनसिंड्रोम से प्रभावित लोगों में जीवन के शुरुआती दिनों में एडी जैसे लक्षण विकसित होते हैं। एपीपी जीन में कई रोगजनक कोडिंग उत्परिवर्तन की पहचान की गई है और उन्हें ऑटोसोमल डोमिनेंटएडी [64-66] की शुरुआत से जोड़ा गया है।

इस परिकल्पना को एडी [36,64,67] की घटना के साथ एपीपी और सेक्रेटेज़ के कुछ हिस्सों, जैसे प्रीसेनिलिन (पीएसईएन) 1, और पीएसईएन2, के लिए कोडिंग करने वाले जीन दोनों में ऑटोसोमल प्रमुख उत्परिवर्तन के बीच सहसंबंध द्वारा समर्थित किया गया है। हालांकि, निकासी कम हो गई है ए पेप्टाइड्स मस्तिष्क में उनके संचय के लिए भी जिम्मेदार हो सकते हैं।

एपोलिपोप्रोटीन ई (एपीओई) [68,69] एपोलिपोप्रोटीन ई (एपीओई) है। आइसोफॉर्म ε4 के समयुग्मक वाहकों में छिटपुट AD विकसित होने का लगभग 12- गुना अधिक जोखिम होता है, जबकि कम बार आने वाले ε2 आइसोफॉर्म के वाहक AD [70,71] के लिए कम जोखिम दिखाते हैं।

उन सभी निष्कर्षों के बावजूद जो अमाइलॉइड कैस्केड परिकल्पना का दृढ़ता से समर्थन करते हैं, अन्य डेटा सुझाव देते हैं कि मस्तिष्क में सेनील प्लाक का संचय संज्ञानात्मक हानि से संबंधित नहीं है।

वास्तव में, बिना किसी संज्ञानात्मक हानि वाले व्यक्तियों में ए प्लेक का बड़े पैमाने पर मस्तिष्क संचय भी देखा गया है। इसके अतिरिक्त, इम्यूनोथेरेपी द्वारा ए लोड को कम करने से एडी रोगियों में अनुभूति में सुधार नहीं होता है [72]। इसके अलावा, ए के उत्पादन या संचय को लक्षित करने वाले अब तक किए गए सभी नैदानिक ​​परीक्षण विफल रहे हैं।

साहित्य में बहस उग्र है और निस्संदेह उस सटीक तंत्र को स्पष्ट करने के लिए अधिक अध्ययन की आवश्यकता है जिसके द्वारा ए जमाओं से उलझन बनती है, और इस प्रकार न्यूरोडीजेनेरेशन [3] होता है।

2.2. न्यूरोफिबलैरी उलझन

एडी [26] के न्यूरोपैथोलॉजिकल निदान के लिए न्यूरोफाइब्रिलरी उलझनों को आवश्यक माना जाता है। वे हाइपरफॉस्फोराइलेटेडमाइक्रोट्यूब्यूल-जुड़े ताऊ प्रोटीन [73] से बने फिलामेंट्स के इंट्रान्यूरोनल बंडल हैं।

उनके संचय से साइटोस्केलेटलमाइक्रोट्यूब्यूल्स और ट्यूबुलिन से जुड़े प्रोटीन का नुकसान होता है, जिसके परिणामस्वरूप न्यूरोनल डेंड्राइट्स और एक्सॉन में रूपात्मक संशोधन होते हैं [74]।

चूंकि मस्तिष्क में एनएफटी की उपस्थिति एक पैटर्न का पालन करती प्रतीत होती है, एक मौलिक पेपर में, ब्रैकैंड ब्रैक ने न्यूरोपैथोलॉजिकल निष्कर्षों के आधार पर एडी को छह चरणों में वर्गीकृत करने का प्रस्ताव दिया है [44,75]। शारीरिक स्थितियों में, प्रोटीन ताऊ मुख्य रूप से एक्सॉन में स्थानीयकृत होता है, और यह सूक्ष्मनलिकाएं के स्थिरीकरण के लिए आवश्यक है [76]।

इसका फॉस्फोराइलेशन अत्यधिक संभावित है क्योंकि ताऊ में फॉस्फोराइलेशन की 85 संभावित साइटें हैं जो प्रोटीन की खुली संरचना के कारण आसानी से पहुंच योग्य हैं [77]। ताऊ को AD के प्रारंभिक चरण में सोमाटोडेंड्रिटिक डिब्बे में गलत स्थान पर (गलत तरीके से वर्गीकृत) पाया गया है।

चूंकि एनएफटी लोड संज्ञानात्मक गिरावट और सिनैप्स हानि [74] से संबंधित है, इसलिए AD [78] में ताऊ मिसॉर्टिंग की भूमिका प्रस्तावित की गई है, जो रोग की प्रगति के चरण के लिए नैदानिक ​​​​मानदंड के रूप में कार्य करता है [79]।

दिलचस्प बात यह है कि ताऊ का असामान्य फॉस्फोराइलेशन एनएफटी बनने से पहले ही पता लगाया जा सकता है। असहमतता से, ताऊ की कमी का प्रीक्लिनिकल एडी मॉडल में लाभकारी प्रभाव पड़ता है, जबकि अक्षतंतु से डेंड्राइट तक ताउमिसलोकलाइज़ेशन का हानिकारक प्रभाव पड़ता है [80,81]।

सामान्य तौर पर, एडी में पाए जाने वाले ताऊ के प्रमुख संशोधन हाइपरफॉस्फोराइलेशन, मिसॉर्टिंग, एकत्रीकरण टूलीगोमर्स और युग्मित हेलिकल फिलामेंट्स बनाने वाले फिलामेंट्स, सूक्ष्मनलिकाएं से पृथक्करण और अन्य पोस्ट-ट्रांसलेशनल संशोधन हैं [78]।

ताऊ के लिए जीन एन्कोडिंग में उत्परिवर्तन को AD से नहीं जोड़ा गया है। हालाँकि, टॉकनॉकआउट चूहे बहुत हल्के न्यूराइट वृद्धि परिवर्तन दिखाते हैं और कोई सूक्ष्मनलिका-संबंधी दोष नहीं दिखाते हैं [82,83]। मानव निष्कर्षों से पता चला है कि एडी रोगियों में सूक्ष्मनलिका घनत्व कम हो गया है, लेकिन यह कमी आश्चर्यजनक रूप से ताऊ असामान्यताओं से संबंधित नहीं है [84]।

उपरोक्त के अनुरूप, टाउ के कार्य का एक साधारण नुकसान एडी में देखी गई सूक्ष्मनलिकाएं की हानि को समझाने के लिए पर्याप्त नहीं है और संभवतः अन्य तंत्र भी इसमें शामिल हैं। एडी के लिए कई टाउ-लक्ष्यीकरण उपचार प्रस्तावित किए गए हैं।

ये दृष्टिकोण मुख्य रूप से (i) किनेसेस का निषेध (एबर्रेंट ताऊ फॉस्फोराइलेशन के लिए जिम्मेदार), (ii) ताऊ एकत्रीकरण का निषेध, और (iii) सूक्ष्मनलिकाएं के स्थिरीकरण पर आधारित हैं। नैदानिक ​​​​परीक्षणों में इम्यूनोथेरेपी लक्ष्यीकरण ताऊ ने उच्च विषाक्तता और/या प्रभावकारिता की कमी दिखाई है और इसे बंद कर दिया गया है [85]।

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