एसएलसी41ए1 में अल्जाइमर रोग से संबंधित एसएनपी 708727 रुपये, पार्किंसंस रोग के जोखिम को बढ़ा सकता है: विस्तृत स्लोवाक अध्ययन भाग 2 से रिपोर्ट
Aug 30, 2023
2.2. आनुवंशिक विश्लेषण
आनुवंशिक विश्लेषण A1 SNPs rs11240569, rs708727, और rs823156 पर 508 PD रोगियों (पायलट अध्ययन में 150 रोगियों की तुलना में) और 472 नियंत्रणों (पायलट अध्ययन में 120 नियंत्रणों की तुलना में) के समूह में किया गया था [37]। इस प्रकार, पायलट अध्ययन की तुलना में इस अध्ययन में पीडी रोगियों और नियंत्रण जांचों की संख्या में क्रमशः 3.10 गुना और 3.9 गुना की वृद्धि हुई।
कई लोगों को उम्र बढ़ने के साथ याददाश्त में कमी का अनुभव होता है, लेकिन पार्किंसंस रोग से पीड़ित लोगों के लिए, याददाश्त में बदलाव अधिक स्पष्ट हो सकता है। हालाँकि, हमें यह नहीं सोचना चाहिए कि पार्किंसंस रोग से पीड़ित लोगों की याददाश्त कम हो जाएगी, क्योंकि उनकी याददाश्त बनाए रखने में मदद करने के लिए हम कुछ चीजें कर सकते हैं।
सबसे पहले, लगातार कुछ मस्तिष्क-प्रशिक्षण गतिविधियाँ करने से पार्किंसंस रोग से पीड़ित लोगों को उनकी याददाश्त में सुधार करने में मदद मिल सकती है। इन गतिविधियों में शामिल हो सकते हैं: सुडोकू करना, बोर्ड गेम खेलना, पहेलियाँ सुलझाना और बहुत कुछ। इन गतिविधियों के माध्यम से, वे अपनी याददाश्त का अभ्यास कर सकते हैं, अपने मस्तिष्क की कार्यप्रणाली को बढ़ा सकते हैं और अपनी मानसिक स्थिति को बनाए रखने में मदद कर सकते हैं।
दूसरे, पार्किंसंस रोग के रोगियों की याददाश्त पर आहार का भी बहुत महत्वपूर्ण प्रभाव पड़ता है। आहार में हम प्रोटीन और पोषक तत्वों से भरपूर कुछ खाद्य पदार्थ जैसे मछली, बीन्स, नट्स आदि शामिल कर सकते हैं। ये खाद्य पदार्थ हमें स्वस्थ रहने और हमारी याददाश्त में सुधार करने में मदद कर सकते हैं।
अंत में, नियमित व्यायाम पार्किंसंस रोग से पीड़ित लोगों को उनकी याददाश्त में सुधार करने में भी मदद कर सकता है। व्यायाम न केवल हमें शारीरिक रूप से स्वस्थ रहने में मदद करता है बल्कि इससे भी महत्वपूर्ण बात यह है कि यह हमारे मस्तिष्क की कार्यक्षमता को बढ़ाता है। नियमित व्यायाम के माध्यम से, वे अपने कार्डियोपल्मोनरी कार्य को बढ़ा सकते हैं, अपनी मांसपेशियों और हड्डियों की लोच बढ़ा सकते हैं और अपनी याददाश्त में सुधार कर सकते हैं।
कुल मिलाकर, पार्किंसंस रोग से पीड़ित लोगों की याददाश्त में गिरावट होती है या नहीं, यह उनकी जीवनशैली और खान-पान की आदतों पर निर्भर करता है, साथ ही यह इस बात पर भी निर्भर करता है कि वे मस्तिष्क प्रशिक्षण और व्यायाम जैसी चीजों पर ध्यान देते हैं या नहीं। जब तक हम इन पहलुओं पर ध्यान देते हैं, मेरा मानना है कि पार्किंसंस रोग के रोगियों की याददाश्त में प्रभावी ढंग से सुधार किया जा सकता है। यह देखा जा सकता है कि हमें अपनी याददाश्त में सुधार करने की जरूरत है। सिस्टैंच डेजर्टिकोला याददाश्त में काफी सुधार कर सकता है क्योंकि सिस्टैन्चे डेजर्टिकोला एक पारंपरिक चीनी औषधीय सामग्री है जिसके कई अनूठे प्रभाव हैं, जिनमें से एक है याददाश्त में सुधार करना। कीमा बनाया हुआ मांस की प्रभावकारिता इसमें मौजूद विभिन्न प्रकार के सक्रिय तत्वों से आती है, जिनमें कार्बोक्जिलिक एसिड, पॉलीसेकेराइड, फ्लेवोनोइड आदि शामिल हैं। ये तत्व विभिन्न चैनलों के माध्यम से मस्तिष्क स्वास्थ्य को बढ़ावा दे सकते हैं।
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In the sub-cohort of 96 PD patients and 100 controls, we also examined A1 SNPs rs9438393, rs56152218, and rs61822602 (first identified in the PD sub-cohort by the Sanger sequencing and afterward by RFLP analysis of the sub-cohort of controls). They were not analyzed in the pilot study (37]. The allele and genotype count and frequencies (fq) for each particular A1 SNP in the PD and the control cohorts are summarized in Table 3. The minor allele fa was, for rs11240569 (C>ए) हमारे कुल समूह (पीडी मामले + नियंत्रण जांच) में, मोटे तौर पर ग्नोमएडी और एक्सएसीडेटाबेस द्वारा रिपोर्ट की गई छोटी एलील कुल जनसंख्या एफक्यू रेंज (एमएटीपीएफआर) के साथ तुलनीय है: एफक्यूओ (मनाया गया) बनाम (रिपोर्ट किया गया) {{1 }}% बनाम 29-30%।
हमारे कुल समूह में rs708727 (G > A) के लिए लघु एलील fq gnomAD और ExAC डेटाबेस में MATPFR से अधिक था (fq, बनाम=40% बनाम 29-30%) लेकिन इसके साथ तुलनीय था RS708727 माइनर एलील एफक्यू ने ALFA डेटाबेस (41%) में यूरोपीय आबादी के लिए रिपोर्ट किया। हमारे कुल समूह में rs823156 (A > G) माइनर एलील fq 17% था और इस प्रकार gnomAD और ExAC डेटाबेस (23-30%) में MATPFR से कम था, लेकिन यूरोपीय आबादी के लिए रिपोर्ट किए गए rs823156 माइनर एलील fq के साथ तुलनीय था। ALFA डेटाबेस (18%)।
कुल समूह में rs9438393 (A > G) के छोटे एलील की आवृत्ति 40% थी और इसलिए, gnomAD और TOPMED डेटाबेस में रिपोर्ट किए गए 26-29% के MATPFR से काफी अधिक थी, लेकिन rs9438393 माइनर के साथ तुलनीय थी। यूरोपीय आबादी (41%) के लिए एएलएफए डेटाबेस में एलील आवृत्ति की सूचना दी गई। कुल समूह में rs56152218 (T > C) का लघु एलील 38% के fq के साथ मौजूद था, जो ALSPAC, TOPMED और ALFA (यूरोपीय जनसंख्या) डेटाबेस द्वारा रिपोर्ट किए गए 32-46% के MATPFR के भीतर है।
दिलचस्प बात यह है कि वियतनामी, कोरियाई और कतरी आबादी में, लघु एलील टी है न कि सी, जैसा कि यूरोपीय आबादी में देखा गया है [https://www.ncbi.nlm.nih.gov/snp/?term{{0} }rs56152218, 2 अगस्त 2021 को एक्सेस किया गया)]। rs61822602 (G > T) में लघु एलील का fq 12% पाया गया। यह ALSPAC और TWINSUK डेटाबेस (क्रमशः 12% और 13%) द्वारा रिपोर्ट की गई टी एलील आवृत्तियों के साथ तुलनीय है, लेकिन ALFA डेटाबेस (6%) में यूरोपीय आबादी में रिपोर्ट किए गए टी एलील की एफक्यू से कहीं अधिक है।
हमारे पीडी और नियंत्रण समूहों में सभी परीक्षण किए गए ए1 एसएनपी हार्डी-वेनबर्ग संतुलन (एचडब्ल्यूई; तालिका 4) में थे।
इसके बाद, हमने प्रत्येक परीक्षण किए गए एसएनपी के लिए छोटे एलील और छोटे एलील वाले जीनोटाइप के अंतर अनुपात (ओआर) की गणना की। इन परिणामों को तालिका 5 में संक्षेपित किया गया है। rs708727 में GA जीनोटाइप हमारी आबादी में PD (OR=1.42 (1.08–1.87), p=0.01) से जुड़ा था। इसके अलावा, हमने प्रत्येक परीक्षण किए गए एसएनपी के लिए पीडी के साथ अप्रभावी, प्रभावी और पूरी तरह से अति-प्रभावी आनुवंशिक मॉडल (तालिका 6) में विशेष जीनोटाइपिक संयोजनों के सहयोग का परीक्षण किया। पिछले आंकड़ों के अनुरूप, हमने प्रमुख (जीजी बनाम जीए + एए) में पीडी और पूरी तरह से अति-प्रमुख (जीजी + एए बनाम जीए) आनुवंशिक मॉडल (ओआरडी {{16}) के साथ आरएस708727 माइनर एलील (ए) के जुड़ाव की पहचान की। }.36 (1.05–1.77), पी=0.02 और ओआरसीओडी=1.34 (1.04–1.72), पी=0.02, क्रमशः)। शेष एसएनपी ने परीक्षण किए गए आनुवंशिक मॉडल (तालिका 6) में पीडी के साथ कोई संबंध नहीं दिखाया।
हमने पीडी कॉहोर्ट (एन {0}}) और नियंत्रणों के कॉहोर्ट ( एन=100) हमारी आबादी में पीडी विकसित करने की संवेदनशीलता की ओर परीक्षण किए गए ए1 एसएनपी के बीच बातचीत के प्रभाव के आकार की जांच करने के लिए। कुल मिलाकर, कुल 12 जीनोटाइपिक संयोजन (दो डुप्लेट्स, सात ट्रिपलेट्स, और तीन क्वाड्रुपलेट्स, तालिका 7) महत्वपूर्ण रूप से (पी < {{8%)। 05, 10 जीनोटाइप; पी <0.06, दो जीनोटाइप ) पीडी और नियंत्रण समूहों में विभिन्न गणनाओं की पहचान की गई (तालिका 7)। कोहेन के मानदंड [39] के बाद, जो अनुपात में अंतर का वर्णन करता है, 12 जीनोटाइप में से केवल ट्रिपलेट जीजी (आरएस708727) + एजी (आरएस823156) + सीसी (आरएस61822602) ने कोहेन के एच (2 आर्क्सिन√ पीआरपी1) द्वारा परिभाषित "मध्यम" आकार का अंतर दिखाया। -2arcsin√ prp2) 0.5 से अधिक या उसके बराबर।
शेष 11 जीनोटाइप के लिए h मान 0.32 और 0.46 के बीच था और इस प्रकार यह h अंतराल के भीतर 0.2 से 0.5 तक था, जो अनुपात में छोटे अंतर को परिभाषित करता है (तालिका 7) [39]। इसलिए, ट्रिपलेट GG(rs708727) + AG(rs823156) + CC(rs61822602) चिकित्सकीय रूप से सार्थक हो सकता है, और पीडी संवेदनशीलता के बारे में इस जीनोटाइप की भविष्य की परीक्षाएं आयोजित की जानी चाहिए। rs11240569, rs708727, और rs823156 के लिए, हमने 508 पीडी रोगियों के समूह और 472 नियंत्रणों के समूह से स्रोत डेटा के साथ एक ही प्रकार का विश्लेषण किया। चार जीनोटाइप, दो डुप्लेट्स (GG(rs11240569) + AG(rs708727), GG(rs708727) + AG(rs823156)) और दो ट्रिपलेट्स (GG(rs11240569) + GG(rs708727) + AA(rs823156), (GG(rs11240569) + जीजी(आरएस708727) + एजी(आरएस823156)), पीडी और नियंत्रण समूहों में महत्वपूर्ण रूप से (पी <0.05) अलग-अलग गिनती के साथ, पहचान की गई। चार जीनोटाइप में से प्रत्येक के लिए कोहेन की एच की गणना 0.2 की सीमा से नीचे थी [39], और इस प्रकार, सभी चार मामलों में, परीक्षण किए गए समूहों के बीच जनसंख्या अनुपात में अंतर नगण्य था।
इडियोपैथिक पीडी की शुरुआत के लिए पुरुष लिंग के बाद उम्र बढ़ना, सबसे प्रमुख जोखिम कारक माना जाता है [37]। हमारे पायलट अध्ययन में, 15 0 पीडी रोगियों के समूह में इडियोपैथिक पीडी की शुरुआत की उम्र एसएनपी rs11240569, rs708727, और rs823156 [37] के लिए किसी भी जीनोटाइपिक संयोजन की उपस्थिति से संबंधित नहीं थी। यहां, हमने पीडी की शुरुआत की उम्र को (1) 508 पीडी रोगियों के समूह में एसएनपी आरएस11240569, आरएस708727, और आरएस823156 के लिए प्रत्येक जीनोटाइपिक संयोजन की उपस्थिति के साथ सहसंबद्ध किया है (चित्र 2), और (2) प्रत्येक की उपस्थिति के साथ एसएनपी आरएस11240569, आरएस708727, आरएस823156, आरएस9438393, आरएस56152218, और आरएस61822602 के लिए जीनोटाइपिक संयोजन, पीडी रोगियों के उप-समूह में, ए1 प्रमोटर अनुक्रमण के लिए पीडी समूह से यादृच्छिक रूप से चयनित (चित्रा 3)। शुरुआत की उम्र के बारे में, एक-तरफ़ा एनोवा विश्लेषण से पता चला कि बड़े पीडी समूह और पीडी के उप-समूह दोनों में प्रत्येक परीक्षण किए गए एसएनपी के लिए जीनोटाइपिक उप-आबादी के बीच कोई महत्वपूर्ण (पी <0.05) अंतर नहीं था। मरीज़. इस प्रकार, परीक्षण किए गए एसएनपी में कोई विशेष जीनोटाइप पीडी के अज्ञातहेतुक रूप की शुरुआत की उम्र को प्रभावित नहीं करता है। यह हमारे पायलट अध्ययन [37] में निकाले गए निष्कर्ष से पूरी तरह सहमत है।
हमने महिलाओं और पुरुषों की उप-आबादी में प्रत्येक परीक्षण किए गए एसएनपी के लिए एक ही प्रकार का विश्लेषण किया है, जो बड़े समूह (एन=508) और उप-समूह (एन {{3%) से प्राप्त हुए थे। ) पीडी रोगियों की। जैसा कि पूरक चित्र S1-S3 में दिखाया गया है, परीक्षण किए गए SNPs rs11240569, rs708727, rs823156, rs9438393, rs56152218 में शुरुआत की उम्र और किसी विशेष जीनोटाइप संयोजन की उपस्थिति के बीच कोई महत्वपूर्ण (p <{6}}.05) संबंध नहीं है। और लिंग-विभाजित उप-समूहों में rs61822602 या तो बड़े पीडी समूह (एनएम {{16%), एनएफ=202) या ए1 प्रमोटर अनुक्रमण (एनएम {{20}) के लिए चयनित पीडी उप-समूह से प्राप्त किया गया था। }, एनएफ=42)।
2.3. रैंडमफ़ॉरेस्ट मशीन लर्निंग (आरएफ-एमएल)
सभी ए1 एसएनपी का पीडी रोगियों और आरएफ-एमएल नियंत्रणों के बीच भेदभाव करने की उनकी क्षमता के लिए परीक्षण किया गया था। आरएफ-एमएल एल्गोरिथ्म को हमारे डेटा का उपयोग करके प्रशिक्षित किया गया था, और एक तकनीकी निर्माण द्वारा व्यक्तिगत एसएनपी के भेदभावपूर्ण महत्व का मूल्यांकन किया गया था, जिसे ग्राफ गहराई के रूप में जाना जाता है, [37,40]। जैसा कि हमारे पायलट अध्ययन [37] में था, परीक्षण किए गए एसएनपी की पूर्वानुमानित क्षमता को क्रमशः आरओसी (रिसीवर ऑपरेटिंग विशेषता) वक्र और एयूसी (आरओसी वक्र के तहत क्षेत्र) द्वारा कल्पना और मात्राबद्ध किया गया था। भविष्यवक्ताओं की भेदभाव क्षमता एयूसी के अंतराल के भीतर 100% (अधिकतम भेदभाव क्षमता) से 50% (न्यूनतम भेदभाव क्षमता) तक दी जाती है; एयूसी <50% बिना किसी भेदभाव क्षमता के अनुरूप है।
आरएफ एल्गोरिदम को निम्नलिखित मोड में प्रशिक्षित किया गया था: (1) तीन या छह (तालिका 8) विशेष ए1 एसएनपी (प्रत्येक एसएनपी, तीन जीनोटाइप (एएमएएम/एएमएएम/एएमएएम, जहां एएम का मतलब प्रमुख एलील और एएम का मतलब मामूली एलील) है), एक भविष्यवक्ता के रूप में (तीन या छह आरएफ मॉडल, प्रत्येक एसएनपी के लिए एक), (2) भविष्यवक्ता के रूप में युग्मित एसएनपी के जीनोटाइपिक डुप्लेट्स के साथ (तीन आरएफ मॉडल (तीन एसएनपी) या 15 आरएफ मॉडल (छह एसएनपी), प्रत्येक जोड़ी के लिए एक एसएनपी; तालिका 8), (3) भविष्यवक्ताओं के रूप में तीन एसएनपी के जीनोटाइपिक त्रिक के साथ (एक आरएफ मॉडल (तीन एसएनपी) या 20 आरएफ मॉडल (छह एसएनपी), एसएनपी के प्रत्येक त्रिक के लिए एक; तालिका 8), (4) के साथ भविष्यवक्ता के रूप में छह एसएनपी के जीनोटाइपिक क्वाड्रुपलेट (15 आरएफ मॉडल, प्रत्येक क्वाड्रप्लेट के लिए एक; तालिका 8), (5) भविष्यवक्ता के रूप में छह एसएनपी के जीनोटाइपिक क्विंटुपलेट्स के साथ (छह आरएफ मॉडल, प्रत्येक क्विंटुपलेट के लिए एक; तालिका 8), और ( 6) एक जीनोटाइपिक सेक्स्टुपलेट (एक आरएफ मॉडल, तालिका 8) के साथ।
इस प्रकार, जब सिंगलटन, डुप्लेट्स, ट्रिपलेट्स, क्वाड्रुपलेट्स, क्विंटुप्लेट्स और ए1 एसएनपी के सेक्स्टुपलेट को भविष्यवक्ताओं के रूप में इस्तेमाल किया गया था, तो उनमें पीडी रोगियों और नियंत्रणों (तालिका 8) के बीच भेदभाव करने की कोई क्षमता नहीं थी। इसलिए, आरएफ-एमएल विश्लेषण के अनुसार, और पायलट अध्ययन के साथ समझौते में [37], ए1 एसएनपी में नियंत्रण और पीडी रोगियों के बीच विभेदक के रूप में काम करने की कोई क्षमता नहीं है और, पीडी के बारे में, स्लोवाक आबादी में कोई पूर्वानुमान या नैदानिक मूल्य नहीं है। .
3. चर्चा
PD के साथ जुड़ाव और इस जटिल बीमारी के प्रति संवेदनशीलता को परिभाषित करने में इसकी चर्चा की गई भूमिका के कारण PARK16 लोकस ने वैज्ञानिक समुदाय का ध्यान आकर्षित किया है। 2019 में, हमने एक पायलट अध्ययन की रिपोर्ट की जिसमें हमने स्लोवाक (पश्चिमी स्लाव) आबादी में पीडी के अज्ञातहेतुक रूप के साथ तीन ए1 एसएनपी, अर्थात् आरएस11240569, आरएस708727 और आरएस823156 के संबंध का विश्लेषण किया। मुख्य रूप से एशियाई/ओरिएंटल आबादी में पीडी के प्रति संवेदनशीलता के साथ आरएस11240569 और आरएस823156 का रिपोर्ट किया गया संबंध हमारे अध्ययन में नहीं पाया गया [37]। फ़्रीक्वेंटिस्ट सांख्यिकी (रूढ़िवादी आनुवंशिक विश्लेषण) या आरएफ-एमएल विश्लेषण [37] का उपयोग करके किसी भी संबंध की पुष्टि नहीं की जा सकती है।
हालाँकि, हमारे पायलट अध्ययन की प्रमुख सीमा पीडी और नियंत्रण समूहों में रोगियों/संभावितों की अपेक्षाकृत कम संख्या (क्रमशः 150 और 120) थी। हमने इस बात पर जोर दिया कि, सांख्यिकीय दृष्टिकोण से, दोनों समूहों में छोटे नमूना आकार और किए गए विश्लेषणों की कम सांख्यिकीय शक्ति के कारण डेटा की सावधानीपूर्वक व्याख्या की जानी थी [37]। फिर भी, एमएल दृष्टिकोण का उपयोग करके, जिसके लिए पारंपरिक फ़्रीक्वेंटिस्ट आंकड़ों या अनुमानित बायेसियन गणना की तुलना में काफी छोटे नमूना आकार की आवश्यकता होती है, हम पीडी रोगियों और नियंत्रणों के बीच भेदभाव करने के लिए विशेष ए 1 एसएनपी की क्षमता की आत्मविश्वास से जांच करने में सक्षम थे। सभी उदाहरणों में, एमएल दृष्टिकोण ने स्लोवाक आबादी में एसएनपी rs11240569, rs708727, और rs823156 की अनिवार्य रूप से शून्य निदान और पूर्वानुमानित प्रासंगिकता का खुलासा किया [37]।
इस अध्ययन में, हमने न केवल उपरोक्त तीन एसएनपी की जांच की है, बल्कि ए1 के प्रमोटर क्षेत्र के भीतर स्थानीयकृत तीन एसएनपी (आरएस9438393, आरएस56152218, और आरएस61822602) की भी जांच की है। इन एसएनपी की पहचान 96 पीडी नमूनों की अनुक्रमण के बाद नियंत्रण नमूनों के आरएफएलपी विश्लेषण और अनुक्रमित पीडी नमूनों के आरएफएलपी सत्यापन द्वारा की गई है। हमारे आनुवांशिक विश्लेषणों से पता चला है कि पीडी के साथ तीन नए अध्ययन किए गए एसएनपी में से किसी का भी अनिवार्य रूप से कोई संबंध नहीं है। यही बात rs11240569 और rs823156 के लिए भी सच है, जिनका विश्लेषण पीडी और नियंत्रण उप-समूहों (96/100) और 508 पीडी रोगियों और 472 नियंत्रणों के समूहों में भी किया गया है। ये परिणाम पायलट अध्ययन के नतीजे से पूरी तरह मेल खाते हैं [37]। हालाँकि, बड़े समूहों में, rs708727 स्लोवाक आबादी में पीडी के बढ़ते जोखिम से जुड़ा है।
हमारी सर्वोत्तम जानकारी के अनुसार, अभी तक किसी भी अध्ययन ने सीधे तौर पर ए1 एसएनपी आरएस708727 को पीडी विकसित होने के बदले हुए जोखिम से नहीं जोड़ा है [19,37]। हमारे विस्तृत अध्ययन में (पायलट अध्ययन [37] के साथ तुलना करने पर), आरएस708727 में लघु एलील ए प्रमुख [40] (ओआरडी=1.36 (1.05-) में परीक्षण किए जाने पर पीडी शुरुआत के बढ़ते जोखिम से जुड़ा है। 1.77), पी=0.02) या पूरी तरह से अतिप्रभावी [41] (ओआरसीओडी=1.34 (1.04-1.72), पी=0.02) मॉडल (तालिका 5)। इस प्रकार, rs708727 में लघु एलील (ए) की उपस्थिति पीडी के विकास के बढ़ते जोखिम से जुड़ी हो सकती है। जबकि सांचेज़-मुट एट अल। [27] और वांग एट अल। [42] ने स्पष्ट रूप से दिखाया है कि rs708727 में मामूली एलील ए की उपस्थिति खुराक-निर्भर (मात्रात्मक) तरीके से पीएम20डी1 प्रमोटर (और, इस प्रकार, इसकी अभिव्यक्ति) के मिथाइलेशन को बदल देती है, जो हमारे अध्ययन में सबसे उपयुक्त आनुवंशिक मॉडल है। संकेत मिलता है कि एक rs708727 एलील की उपस्थिति पीडी की शुरुआत के प्रति संवेदनशीलता को बदलने के लिए पर्याप्त है। पीडी-संवेदनशीलता (फेनोटाइप), इस बारे में कि क्या छोटे एलील की एक या दो प्रतियां rs708727 (जीनोटाइप) में मौजूद हैं, के बारे में विस्तार से बताया जाना बाकी है।
सांचेज़-मुट एट अल। मिथाइलेशन और अभिव्यक्ति मात्रात्मक गुण के रूप में PM20D1 (PARK16 लोकस के भीतर स्थानीयकृत और हाइड्रोलेज़ और पेप्टिडेज़ दोनों गतिविधियों के साथ प्रोटीन एक एंजाइम युक्त पेप्टिडेज़ एम 20- डोमेन के लिए एन्कोडिंग; एन-फैटी एसाइल अमीनो एसिड सिंथेज़/हाइड्रोलेज़) की पहचान की है। लोकस (mQTL) एक AD-जोखिम से जुड़े हैप्लोटाइप से जुड़ा है, जो एन्हांसर जैसी विशेषताओं को प्रदर्शित करता है और एक हैप्लोटाइप-निर्भर, CTCF (CCCTC-बाइंडिंग-) ट्रांसक्रिप्शन-फैक्टर-मध्यस्थ क्रोमैटिन लूप [27] के माध्यम से PM20D1 प्रमोटर से संपर्क करता है। स्वस्थ नियंत्रण वाले रोगियों और उन्नत-चरण AD वाले रोगियों के नमूनों की तुलना करके, उन्होंने पाया है कि PM20D1 लगातार AD [27] वाले रोगियों में प्रमोटर हाइपरमेथिलेशन प्रदर्शित करता है। A1 SNP rs708727 मानव फ्रंटल कॉर्टेक्स और हिप्पोकैम्पस [27] में PM20D1 डीएनए मिथाइलेशन के स्तर से संबंधित है, जैसा कि SNP rs960603 [27] है। वांग और सहकर्मियों ने, परिधीय रक्त पर अपने काम में, यह पुष्टि करते हुए डेटा हासिल किया है कि PM20D1 एक mQTL है जो मुख्य रूप से AD-जोखिम से जुड़े A1 SNP rs708727 [42] द्वारा मध्यस्थ है।
इसके अलावा, उनके अनुदैर्ध्य डेटा से पता चलता है कि हाइपोमेथिलेशन एडी की लक्षणात्मक शुरुआत से पहले होता है, संभवतः इसके सुरक्षात्मक कार्य को सक्रिय करने के लिए पीएम20डी1 की बढ़ती अभिव्यक्ति को सुविधाजनक बनाने के लिए [42]। AD प्रगति को AD रोगियों में PM20D1 प्रमोटर के DMR (विभेदित मिथाइलेटेड क्षेत्र) में CpG द्वीपों में मिथाइलेशन के बढ़ते स्तर से पहचाना जाता है, जो अंततः जीन प्रतिलेखन और अभिव्यक्ति के निषेध की ओर ले जाता है [27,42,43]। PM20D1 को मधुमेह [44], मोटापा [45], और मल्टीपल स्केलेरोसिस [46] से भी जोड़ा गया है, और चूंकि यह PARK16 लोकस के भीतर स्थानीयकृत है, इसलिए पीडी के साथ इसकी संभावित भागीदारी/संबंध माना जाता है [47]।
आणविक यंत्रवत विश्लेषणों की कमी के बावजूद, हम अपने वर्तमान डेटा के प्रकाश में अनुमान लगाते हैं, कि एडी और पीडी (और अन्य कम बार-बार होने वाले न्यूरोडीजेनेरेटिव रोग) न केवल "प्रसिद्ध" पैथोफिजियोलॉजिकल तंत्र (उदाहरण के लिए, परेशान माइटोफैगी, रेट्रोमर और प्रोटीसोम) साझा करते हैं। फ़ंक्शन), लेकिन एपिजेनेटिक तंत्र भी, जैसे कि A1 rs708727-PM20D1 अभिव्यक्ति का निर्भर विनियमन [27,42]। हमारा काम अप्रत्यक्ष रूप से अंतर्जात एन-एसिल अमीनो एसिड (एनएए) की भूमिका की विस्तृत व्याख्या की आवश्यकता को जोड़ता है जो पीडी और अन्य न्यूरोडीजेनेरेटिव विकारों के रोगविज्ञान में पीएम20डी1 द्वारा चयापचय किया जाता है। एनएए और न्यूरोट्रांसमीटर के एन-एसिल संयुग्म (एनएएएन) अब न्यूरोमॉड्यूलेशन [48,49] में एक महत्वपूर्ण भूमिका निभाने के लिए जाने जाते हैं। पीएम20डी1 अभिव्यक्ति को एन-एसिल डोपामाइन (एनएडीए) के साथ जोड़ने का साक्ष्य सॉन्ग एट अल के हालिया काम द्वारा प्रदान किया गया है। इन लेखकों ने दिखाया है कि kir6.2 (एटीपी-संवेदनशील K+ चैनलों की एक छिद्र बनाने वाली उप-इकाई) को हटाने से माइटोकॉन्ड्रिया की संख्या कम हो जाती है और PM20D1 के स्तर में वृद्धि और माइटोकॉन्ड्रियल श्वसन को अलग करने वाले एजेंटों के माध्यम से एटीपी उत्पादन कम हो जाता है। , म्यूरिन मिडब्रेन में NADA सहित [49]।
NADA 5-लिपोक्सीजिनेज (5-LOX) का एक प्रबल अवरोधक है और इसका वितरण मस्तिष्क तक सीमित है, जिसका स्तर स्ट्रिएटम में सबसे अधिक है और अन्यत्र बहुत कम है [48,50,51]। 5-LOX एराकिडोनिक एसिड से ल्यूकोट्रिएन या {{6}HpETE (5-हाइड्रोपेरॉक्सी ईकोसैटेट्रानोइक एसिड) के संश्लेषण को उत्प्रेरित करता है और न्यूरोइन्फ्लेमेशन में अपनी भागीदारी के माध्यम से न्यूरोडीजेनेरेशन (एडी और पीडी) से जुड़ा हुआ है [51, 52]. इसलिए हमारा सुझाव है कि घटी हुई PM20D1 अभिव्यक्ति, बाद में NADA की कम प्रचुरता, और 5-LOX की बढ़ी हुई गतिविधि पीडी (और अन्य न्यूरोडीजेनेरेटिव रोगों) की विकृति में महत्वपूर्ण योगदान देती है।
सांचेज़-मट और सहकर्मियों ने प्रदर्शित किया है कि म्यूरिन एडी हिप्पोकैम्पस में पीएम20डी1 की अधिकता से सीखने में सुधार होता है, जबकि इसके नॉक-डाउन से अमाइलॉइड प्लाक लोड बढ़ जाता है [27]। पीडी-संबंधित मनोभ्रंश में लेवी-प्रकार और अल्जाइमर-प्रकार दोनों विकृति महत्वपूर्ण हैं [53]। पीडी रोगियों का एक बड़ा समूह बीमारी के दौरान बिगड़ते मनोभ्रंश से पीड़ित होता है [54]। इन अवलोकनों को ध्यान में रखते हुए हम अनुमान लगाते हैं कि क्या पीएम20डी1 को शांत करने वाली आरएस 708727- से जुड़ी गतिविधि पीडी-डिमेंशिया की शुरुआत में योगदान करती है और क्या पीएम20डी1 गतिविधि की निगरानी पीडी-डिमेंशिया की शुरुआत के लिए एक पूर्वानुमानित पैरामीटर के रूप में काम कर सकती है।
पहले प्रकाशित कार्य में पीडी [18-22,55] की विकृति विज्ञान में एमजी 2+ ट्रांसपोर्टरों की भागीदारी का सुझाव दिया गया है। ए1, दैहिक कोशिकाओं के एमजी होमियोस्टैसिस में प्रमुख खिलाड़ी होने के नाते, सीधे पीडी से जुड़ा हुआ है [20-22]। A1 में बिंदु उत्परिवर्तन के कारण प्रतिस्थापन p.A350V, p.R244H, और p.R285Q को कथित तौर पर PD के साथ जोड़ा गया है, और A1 में फ़ंक्शन की कमी और फ़ंक्शन उत्परिवर्तन के नुकसान दोनों को न्यूरॉन्स में हानिकारक परिणाम माना जाता है, जिससे पीडी फेनोटाइप [20-22] में योगदान। यह कार्य अप्रत्यक्ष रूप से एक संभावना की ओर इशारा करता है कि न केवल A1 कोर फ़ंक्शन (Na+/Mg2+ एक्सचेंज) की गड़बड़ी बल्कि PM20D1 अभिव्यक्ति (और गतिविधि) के A1-लिंक्ड (rs708727) एपिजेनेटिक विनियमन में भी योगदान देता है। पीडी की विकृति विज्ञान।
इस अध्ययन में, हमने जीनोटाइपिक ट्रिपलेट जीजी (आरएस 7 0 8727) + एजी (आरएस 823156) + सीसी (आरएस 61822602) को संभावित रूप से नैदानिक रूप से सार्थक (एच 0.5 से अधिक या उसके बराबर) के रूप में पहचाना है। दिलचस्प बात यह है कि जीनोटाइप जीजी वाला आरएस708727 त्रिक का हिस्सा है। हालाँकि, पिछले शोध के आलोक में, rs708727 में मामूली एलील ए वाले जीनोटाइप को इस ट्रिपलेट से जुड़े संभावित पीडी जोखिम से जुड़े होने की उम्मीद की जाएगी। वर्तमान में, हम त्रिक GG(rs708727) + AG(rs823156) + CC(rs61822602) में SNPs से जुड़े किसी भी आणविक/आनुवंशिक/एपिजेनेटिक इंटरैक्शन पर टिप्पणी करने में सक्षम नहीं हैं, और इस प्रकार, इस त्रिक के किसी योग में किसी भी योगदान पर टिप्पणी करने में सक्षम नहीं हैं। पीडी की शुरुआत का खतरा।
हमारे पायलट अध्ययन में, हमने अपने डेटा का मूल्यांकन और व्याख्या करने के लिए आरएफ-एमएल का उपयोग किया [37]। आरएफ-एमएल डेटा विश्लेषण का प्रमुख लाभ दो गुना है, इस प्रकार है: (1) यह पीडी रोगियों और नियंत्रणों के बीच एसएनपी की भेदभावपूर्ण क्षमता को निर्धारित करने की अनुमति देता है [37], और (2) इसके मूल्यांकन के लिए कम नमूना आकार की आवश्यकता होती है व्यक्तिगत एसएनपी या उनके संयोजनों का भेदभावपूर्ण महत्व [37]। इसके अलावा, आरएफ-एमएल अक्सर बड़े नमूनों से जुड़ी पी-वैल्यू समस्या को दरकिनार कर देता है, भले ही वे उपलब्ध हों [56]। हमारी पिछली रिपोर्ट की तरह, किसी भी परीक्षण किए गए ए1 एसएनपी में हमारे समूह में पीडी रोगियों और गैर-पीडी जांचों के बीच भेदभाव करने की शक्ति नहीं दिखाई गई है (तालिका 8)। इस प्रकार, हम मान सकते हैं कि कोई भी परीक्षण किया गया ए1 एसएनपी स्लोवाक आबादी में पीडी/गैर-पीडी विभेदक के रूप में सेवा करने के लिए उपयुक्त नहीं है।
पीडी के लिए परिवर्तित जोखिम के साथ ए1 आरएस708727 के संबंध के संबंध में, हमारे आरएफ-एमएल विश्लेषण का परिणाम, पहली नजर में, विरोधाभासी लगता है (तालिका 5 और 6 बनाम तालिका 8)। जैकब्सडॉटिर एट अल। उनके लॉजिस्टिक रिग्रेशन और आरओसी वक्र विश्लेषणों से पता चला है कि मजबूत आनुवंशिक संबंध भी स्वचालित रूप से मामलों और नियंत्रणों के बीच प्रभावी भेदभाव की गारंटी नहीं देते हैं [57]। खराब वर्गीकरणकर्ता होने के बावजूद, महत्वपूर्ण ओआर वाले एसएनपी एटिऑलॉजिकल परिकल्पना स्थापित करने के लिए बहुत मूल्यवान हो सकते हैं [57]। हमारे मामले में, A1 SNP rs708727 में PD के संबंध में कोई वर्गीकरण शक्ति नहीं है, इस प्रकार, इसका कोई नैदानिक महत्व नहीं है। हालाँकि, पीडी के लिए परिवर्तित जोखिम के साथ इसके कमजोर, लेकिन महत्वपूर्ण जुड़ाव ने हमें पीडी के रोगविज्ञान में rs708727 की भागीदारी के बारे में उसी तरह से या उसी तरह से शामिल होने के बारे में अनुमान लगाने की अनुमति दी, जैसे यह AD [27] में शामिल है।
4. सामग्री और विधियाँ
4.1. अध्ययन प्रतिभागी (बुनियादी विशेषताएँ)
कुल मिलाकर, 980 जांचों को अध्ययन में शामिल किया गया (508 पीडी रोगी और 472 नियंत्रण, समावेशी मानदंडों को पूरा करते हुए)। एमडीएस (मूवमेंट डिसऑर्डर सोसाइटी) के पीडी डायग्नोस्टिक मानदंडों के अनुसार पीडी के अज्ञातहेतुक रूप का निदान पांच पीडी डायग्नोस्टिक केंद्रों (मार्टिन, ब्रातिस्लावा, ट्रेंसिन, ज़्वोलेन और कोसिसे में) में न्यूरोलॉजिस्ट द्वारा किया गया था। सभी रोगियों का इलाज मानक एंटी-पीडी थेरेपी से किया गया। पीडी रोगियों की औसत आयु 68.4 ± 9.6 वर्ष थी। रोग की शुरुआत की औसत आयु 61.7 ± 10.7 वर्ष थी। सबसे कम उम्र के मामले का निदान 34 वर्ष की आयु में और सबसे अधिक उम्र के मामले का 89 वर्ष में किया गया। पीडी समूह में 202 महिला (एफ) और 306 पुरुष (एम) मरीज शामिल थे, और इस प्रकार, एफ: एम अनुपात 1:1.5 था।
जांचकर्ताओं के नियंत्रण समूह में क्लिनिक ऑफ ऑक्यूपेशनल मेडिसिन एंड टॉक्सिकोलॉजी (यूनिवर्सिटी हॉस्पिटल मार्टिन (यूएचएम)) और न्यूरोलॉजी क्लिनिक (यूएचएम) के बाहरी और अंदरूनी मरीज शामिल थे। केवल वे मरीज़ जिन्हें पहले किसी न्यूरोडीजेनेरेटिव और न्यूरोसाइकियाट्रिक रोग, जैसे मधुमेह मेलेटस, या ऑस्टियोपोरोसिस (सभी विकृतियाँ परिवर्तित A1 अभिव्यक्ति और A1 फ़ंक्शन के डीरेग्यूलेशन से जुड़ी हुई हैं) का निदान नहीं किया गया था, उन्हें नियंत्रण अध्ययन समूह में नामांकित किया गया था। नियंत्रण जांच की औसत आयु 68.3 ± 11.6 वर्ष थी। नियंत्रण समूह में 208 महिलाएं और 264 पुरुष शामिल थे, और इस प्रकार, नियंत्रण समूह में एफ: एम अनुपात 1: 1.3 था।
पीडी रोगियों के उप-समूह, जिसमें ए1 प्रमोटर क्षेत्र को अनुक्रमित किया गया था, में 96 यादृच्छिक रूप से चयनित विषय शामिल थे। एफ:एम अनुपात 1:1.3 (42 महिलाएं और 54 पुरुष) था। पीडी उप-समूह में रोगियों की औसत आयु 67 थी। नियंत्रण उपसमूह में 41 महिलाएं और 59 पुरुष शामिल थे, इस प्रकार एफ: एम अनुपात 1:1.4 था। नियंत्रण उप-समूह में जांचकर्ताओं की औसत आयु 59.8 ± 5.0 वर्ष थी।
इस अध्ययन को जेसनियस फैकल्टी ऑफ मेडिसिन, कॉमेनियस यूनिवर्सिटी (जेएफएम सीयू) में नैतिक समिति द्वारा अनुमोदित किया गया था। अनुमोदन आईडी: ईके 66/2019 के तहत दर्ज किया गया था। सभी अध्ययन प्रतिभागियों ने सूचित सहमति प्रपत्रों पर हस्ताक्षर किए।
4.2. नमूना प्रसंस्करण
रक्त के नमूने EDTA-उपचारित BD Vacutainer® ट्यूबों (बेक्टन, डिकिंसन एंड कंपनी, फ्रैंकलिन लेक्स, NJ यूएसए) में एकत्र किए गए थे। निर्माता के प्रोटोकॉल के अनुसार विज़ार्ड® जीनोमिक डीएनए प्यूरीफिकेशन किट (पेमरेगा कॉर्पोरेशन, मैडिसन, WI, यूएसए) का उपयोग करके जीनोमिक डीएनए को ताजा (यूएचएम) या जमे हुए रक्त नमूनों (अन्य पीडी केंद्रों) से अलग किया गया था। पृथक डीएनए नमूने -80 ◦C पर संग्रहीत किए गए थे।
4.3. जीनोटाइपिंग
358 पीडी नमूनों और 352 नियंत्रण नमूनों पर जीनोटाइपिंग की गई। इन प्रयोगों के परिणामों का विश्लेषण सिबुल्का एट अल द्वारा पहले बताए गए परिणामों के साथ किया गया था। [37]. SNPs rs11240569, rs708727, और rs823156 का विश्लेषण TaqMan® जीनोटाइपिंग जांच C_34251_20/rs11240569, C_375742_10/rs823156, और C_9238453_10/rs708727 (सभी थर्मो फिशर साइंटिफिक, वाल्थम) का उपयोग करके किया गया था। एमए यूएसए) उसी तरीके से जैसा कि पहले बताया गया था [37]।
4.4. सेंगर अनुक्रमण
प्रमोटर क्षेत्र को चार अतिव्यापी टुकड़ों/एम्पलीकॉन्स में विभाजित किया गया था, क्योंकि यह एकल अनुक्रमण चलाने के लिए बहुत लंबा था। अनुक्रमित करने से पहले, लक्ष्य क्षेत्रों को प्रवर्धित किया गया था। प्राइमर को ऑनलाइन टूल प्राइमर3प्लस [https:// primer3plus.com/cgi--bin/dev/primer3plus.cgi (3 मई 2018 को एक्सेस किया गया)] का उपयोग करके डिजाइन किया गया था। पीसीआर ऑनलाइन टूल यूसीएससी [http://www.genome.ucsc.edu/cgi--bin/hgPcr (3 मई 2018 को एक्सेस किया गया)] द्वारा कई प्रवर्धन उत्पादों की उपस्थिति के लिए प्राइमर की प्रत्येक जोड़ी की जाँच की गई थी।
चार टुकड़ों के प्रवर्धन के लिए उपयोग किए जाने वाले प्राइमरों और पीसीआर कार्यक्रमों को पूरक तालिका एस1 और एस2 में संक्षेपित किया गया है। प्रत्येक टुकड़े के लिए मास्टर मिश्रणों की संरचना को SA3 में संक्षेपित किया गया है। टुकड़े 3 और 4 में जी और सी न्यूक्लियोटाइड की उच्च सामग्री है (क्रमशः 67.4% और 71.9%)। 10× जीसी रिच एन्हांसर (सोलिस बायोडाइन, टार्टू, एस्टोनिया) को शामिल करने से प्रतिक्रिया उपज में वृद्धि हुई थी। पीसीआर उत्पाद को न्यूक्लियोस्पिनटीएम जेल और एक पीसीआर क्लीन-अप किट (मैकेरी-नागेल जीएमबीएच एंड कंपनी केजी, ड्यूरेन, जर्मनी) का उपयोग करके शुद्ध किया गया था। अगले चरण में, शुद्ध पीसीआर उत्पाद को प्री-सीक्वेंसिंग पीसीआर (एसए4, एसए5) के लिए उचित सांद्रता में पतला किया गया। प्री-सीक्वेंसिंग पीसीआर में केवल फॉरवर्ड (एफडब्ल्यू) प्राइमरों का उपयोग किया गया था। प्रतिक्रिया मिश्रण में बिगडाई टर्मिनेटर v3.1 (एप्लाइड बायोसिस्टम्स, वाल्थम, एमए, यूएसए) और डाइडॉक्सिन्यूक्लियोटाइड्स भी शामिल थे।
परिणामस्वरूप, हमें प्रतिदीप्ति-चिह्नित डाइडोक्सीन्यूक्लियोटाइड्स द्वारा समाप्त विभिन्न आकारों के उत्पादों का मिश्रण प्राप्त हुआ। बाद में उत्पादों को निर्माता के प्रोटोकॉल के अनुसार सिग्मास्पिन सीक्वेंसिंग रिएक्शन क्लीन-अप किट (सिग्मा-एल्ड्रिच, सेंट लुइस, एमओ, यूएसए) का उपयोग करके शुद्ध किया गया। शुद्ध उत्पाद की 3 μL की मात्रा को 12 μL उच्च-ग्रेड डी-आयनीकृत फॉर्मामाइड (एप्लाइड बायोसिस्टम्स, वाल्थम, एमए, यूएसए) के साथ एक 96-वेल प्लेट में स्थानांतरित किया गया था। मिश्रण को थर्मोसाइक्लर में 95 ◦C पर 5 मिनट के लिए विकृत किया गया था। टुकड़ों को माइक्रोकैपिलरी डिवाइस एबीआई 3500 (एप्लाइड बायोसिस्टम्स, वाल्थम, एमए, यूएसए) पर अलग किया गया। अनुक्रमों को क्रोमास सॉफ़्टवेयर (टेक्नेलिसियम प्राइवेट लिमिटेड, साउथ ब्रिस्बेन, ऑस्ट्रेलिया) द्वारा निर्यात और विज़ुअलाइज़ किया गया था। FASTA फ़ाइलें BLAST (बेसिक लोकल एलाइनमेंट सर्च टूल) पर अपलोड की गईं और संदर्भ मानव जीनोम (संस्करण GRCh38.p12) से संरेखित की गईं।
प्रतिलेखन कारक बाइंडिंग साइटों और उनके परिवर्तनों की भविष्यवाणी ऑनलाइन टूल कॉनसाइट [यहां उपलब्ध है: http://consite.genereg.net/ (3 सितंबर 2020 को एक्सेस किया गया)] [38] द्वारा की गई थी। प्रमुख एलील और लघु एलील के अनुक्रम अपलोड किए गए, और प्रतिलेखन कारकों (टीएफ) के स्पेक्ट्रा उत्पन्न किए गए। विश्लेषण न्यूनतम विशिष्टता पूर्व-निर्धारित किए बिना चलाया गया था। वेरिएंट की उपस्थिति के आधार पर टीएफ-बाध्यकारी प्रोफाइल में परिवर्तन तालिका 2 में संक्षेपित किए गए हैं।
4.5. आरएफएलपी (प्रतिबंध खंड लंबाई बहुरूपता) विश्लेषण
प्रवर्धित पीसीआर के प्रतिक्रिया मिश्रण घटकों और पीसीआर स्थितियों को एसए6 और एसए7 में संक्षेपित किया गया है। एम्प्लिकॉन्स के प्रतिबंधों को डिजाइन करने के लिए ऑनलाइन इन सिलिको टूल NEBCutter 2. 0 [http://nc2.neb.com/NEBcutter2 / (14 फरवरी 2020 को एक्सेस किया गया)] का उपयोग किया गया था। आरएफएलपी विश्लेषण के लिए निम्नलिखित प्रतिबंध एंजाइमों को चुना गया था: Hpy166II (rs9438393 का पता लगाना), NIaIII (rs56152218 का पता लगाना), और BmrI (rs61822602 का पता लगाना)। सभी एंजाइम न्यू इंग्लैंड बायोलैब्स से खरीदे गए थे। वैरिएंट rs144056491 के लिए, हम RFLP प्रयोग डिज़ाइन करने में असमर्थ थे, क्योंकि कोई उपयुक्त एंजाइम उपलब्ध नहीं था। प्रतिबंध के बाद, हमें उम्मीद थी कि SA8 में संक्षेपित अंशों से परिणाम प्राप्त होंगे। प्रतिबंध के बाद, उत्पादों को एगरोज़ जेल इलेक्ट्रोफोरेसिस (NIaIII और Hpy166II 1% जेल; BmrI 2% जेल) द्वारा अलग किया गया और फिर फ़ारोसएफएक्स उपकरण (बायो-रेड लेबोरेटरीज) पर देखा गया। प्रत्येक एसएनवी के लिए जीनोटाइप निर्धारित किए गए थे।
4.6. डेटा विश्लेषण
आर [आर कोर टीम (2021) का उपयोग करके डेटा का पता लगाया और विश्लेषण किया गया; आर: सांख्यिकीय कंप्यूटिंग के लिए एक भाषा और वातावरण। आर फाउंडेशन फॉर स्टैटिस्टिकल कंप्यूटिंग, वियना, ऑस्ट्रिया। यूआरएल https://www.R-project.org/, देखें। 4.0.5 (2021-03-31)]. एक जेनेटिक एसोसिएशन अध्ययन (जीएएस) और पावर विश्लेषण आर लाइब्रेरीज़ हार्डीवेनबर्ग [जन ग्रेफेलमैन (2 0 15) का उपयोग करके किया गया था; डायलेलिक जेनेटिक मार्करों की खोज: हार्डीवेनबर्ग पैकेज। जर्नल ऑफ स्टैटिस्टिकल सॉफ्टवेयर, 64(3), 1-23। यूआरएल https://www.jstatsoft.org/v64/i03/], डेस्कटूल्स [एंड्री सिग्नोरेली एट अल। (2021); DescTools: वर्णनात्मक सांख्यिकी के लिए उपकरण। आर पैकेज संस्करण 0.99.41.], एपिटूल्स [टॉमस जे. आरागॉन (2020); एपिटूल्स: महामारी विज्ञान उपकरण। आर पैकेज संस्करण 0.5-10.1. यूआरएल https://CRAN.R-project.org/package=epitools], pwr [स्टीफ़न चैंपली (2020); pwr: पावर विश्लेषण के लिए बुनियादी कार्य। आर पैकेज संस्करण 1.3-0. यूआरएल https://CRAN.R-project.org/package=pwr] और एक इन-हाउस विकसित कोड। रैंडमफ़ॉरेस्ट भविष्य कहनेवाला मॉडलिंग आर लाइब्रेरी रैंडमफ़ॉरेस्टएसआरसी [ईश्वरन एच. और कोगलूर यूबी (2021) के साथ किया गया था; उत्तरजीविता, प्रतिगमन और वर्गीकरण के लिए फास्ट यूनिफाइड रैंडमफॉरेस्ट्स (आरएफ-एसआरसी), आर पैकेज संस्करण 2.11.0।] डेटा की कल्पना आर लाइब्रेरी बीज़वार्म द्वारा की गई थी [एरॉन एकलुंड (2021); मधुमक्खी झुंड: मधुमक्खी झुंड प्लॉट, स्ट्रिपचार्ट का एक विकल्प। आर पैकेज संस्करण 0.3.1. यूआरएल https://CRAN.R-project.org/package=beeswarm]। प्रत्येक एसएनपी के लिए तीन जीनोटाइप उप-आबादी के लिए जनसंख्या की शुरुआत की औसत आयु की समानता की शून्य परिकल्पना का परीक्षण करने के लिए एक-तरफ़ा एनोवा का उपयोग किया गया था। 0.05 से नीचे पी-वैल्यू वाले निष्कर्षों को सांख्यिकीय रूप से महत्वपूर्ण माना जाता था।
प्र. 5। निष्कर्ष
संक्षेप में, हमारा डेटा स्लोवाक आबादी में प्रमुख और अति-प्रमुख आनुवंशिक मॉडल में पीडी के साथ ए1 एसएनपी आरएस708727 के कमजोर, लेकिन महत्वपूर्ण जुड़ाव का सुझाव देता है। अन्य परीक्षण किए गए A1 SNPs (rs11240569, rs823156, rs9438393, rs56152218, और rs61822602) में से कोई भी परीक्षण किए गए आनुवंशिक मॉडल में बीमारी से जुड़ा नहीं था। आरएफ-एमएल विश्लेषण ने सभी परीक्षण किए गए ए1 एसएनपी को पीडी के खराब वर्गीकरणकर्ता/भविष्यवक्ता के रूप में पहचाना, इस प्रकार नैदानिक अभ्यास में नैदानिक या पूर्वानुमानित मार्कर के रूप में उनका उपयोग नगण्य रहता है। हालाँकि, PD के साथ rs708727 के जुड़ाव ने हमें यह अनुमान लगाने की अनुमति दी कि rs708727 में PD-जोखिम से जुड़ा मामूली एलील (G> A) PM20D1 अभिव्यक्ति के एपिजेनेटिक विनियमन के विचलन के माध्यम से रोग की शुरुआत और प्रगति में योगदान देता है, जो तंत्र एक भूमिका निभाने के लिए जाना जाता है। AD की विकृति विज्ञान में। एक निर्णायक बयान देने के लिए इस परिकल्पना की आगे जांच की जानी चाहिए। इसके अलावा, पीडी से जुड़े मनोभ्रंश और आरएस708727 के बीच एक संभावित संबंध को स्पष्ट किया जाना चाहिए।
लेखक का योगदान:
संकल्पना, एमके; कार्यप्रणाली, एमके, एमसी, एमजी (मैरियन ग्रेंडर) और एमबी; सॉफ्टवेयर, एमजी (मैरियन ग्रेंडर); सत्यापन, एमसी, एमबी, और एमके; औपचारिक विश्लेषण, एमके, एमजी (मैरियन ग्रेंडर), एमसी, एएस, जेडएल, जेडपी, टीएस, एसएस और एमजी (मिलान ग्रोफिक); जांच, एमसी, और एमबी; डेटा क्यूरेशन, एमसी, एमबी, एमजी (मैरियन ग्रेंडर), एमजी (मिलान ग्रोफिक), जेएन, वीएन, और ईके; लेखन-मूल मसौदा तैयार करना, एमके; लेखन-समीक्षा और संपादन, एमसी, एमजी (मैरियन ग्रेंडर) और जेडपी; विज़ुअलाइज़ेशन, एमके, एमसी और एमजी (मैरियन ग्रेंडर); पर्यवेक्षण, एमके; परियोजना प्रशासन, एमसी, एमके, एमजी (मिलान ग्रोफिक), जेएन, जेबी, वीएच, वीएन, ईके, एमएस और बीवी; फंडिंग अधिग्रहण, एमके सभी लेखकों ने पांडुलिपि के प्रकाशित संस्करण को पढ़ लिया है और उससे सहमत हैं।
फंडिंग:
इस कार्य को स्लोवाक अनुसंधान और विकास एजेंसी, अनुदान संख्या APVV-19-0222, और स्लोवाक गणराज्य के शिक्षा, विज्ञान, अनुसंधान और खेल मंत्रालय की वैज्ञानिक अनुदान एजेंसी और स्लोवाक विज्ञान अकादमी, अनुदान संख्या VEGA द्वारा समर्थित किया गया था। 1/0554/19, दोनों एमके को
संस्थागत समीक्षा बोर्ड वक्तव्य:
अध्ययन को कॉमेनियस यूनिवर्सिटी (जेएफएम सीयू) के जेसनियस फैकल्टी ऑफ मेडिसिन में नैतिक समिति द्वारा अनुमोदित किया गया था। अनुमोदन आईडी: ईके 66/2019 के तहत दर्ज किया गया था।
सूचित सहमति वक्तव्य:
अध्ययन में शामिल सभी विषयों से सूचित सहमति प्राप्त की गई थी।
डेटा उपलब्धता विवरण:
संपूर्ण डेटासेट लेख में समाहित है। सम्मिलित डेटा की प्रकृति और सीमा आगे मेटा-विश्लेषण की अनुमति देती है। अध्ययन से संबंधित कोई भी जानकारी संबंधित लेखक के अनुरोध पर उपलब्ध है।
आभार:
हम सभी अध्ययन प्रतिभागियों और उनके परिवार के सदस्यों को धन्यवाद देते हैं। हम परियोजना के सक्षम तकनीकी समर्थन के लिए मार्टिन मराक (जेएफएम सीयू), ए1 प्रमोटर विश्लेषण पर उपयोगी सलाह के लिए जान रैडवांस्की और रस्तिस्लाव हेकेल (दोनों जेनेटन एसआरओ) और भाषा संपादन के लिए थेरेसा जोन्स को भी धन्यवाद देते हैं। पांडुलिपि.
हितों का टकराव:
ऑथर ने किसी हित संघर्ष की घोषणा नहीं की है।
संदर्भ
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