रक्त-आहार नेमाटोसेरा में डी7 प्रोटीन संरचना और शारीरिक भूमिकाओं का अवलोकन भाग 1

सरल सारांश:

वेक्टर ऐसे जीव हैं जो संक्रामक रोगज़नक़ों को एक मेजबान (मानव या जानवर) से दूसरे में संचारित कर सकते हैं। कई रोगवाहकों (मच्छरों, रेत मक्खियों और टिकों सहित) में एक सामान्य विशेषता होती है: वे रक्त-आहार (हेमेटोफैगस) आर्थ्रोपोड होते हैं। हर बार जब वे अपने कशेरुकी मेजबान को काटते हैं, तो त्वचा और संवहनी चोट प्रतिक्रियाओं की एक श्रृंखला शुरू कर देती है, जिससे उनके मुंह के अंगों में रक्त के प्रवाह में रुकावट आ सकती है, और खुजली और दर्द के कारण मेजबान को जागरूकता हो सकती है। फिर भी, उनकी लार में अणुओं का एक कॉकटेल होता है जो इन मेजबान प्रतिक्रियाओं (हेमोस्टेसिस, सूजन और प्रतिरक्षा) का प्रतिकार करने में सक्षम होता है, जिससे उन्हें सफलतापूर्वक भोजन करने की अनुमति मिलती है।

कई बार, उनके द्वारा प्रसारित रोगजनकों को लार के साथ मेजबान में इंजेक्ट किया जाता है। इसलिए, वेक्टर लार की संरचना को समझना उनके जीव विज्ञान और उनकी वेक्टर क्षमता का अध्ययन करने के साथ-साथ उनके द्वारा प्रसारित होने वाली बीमारियों (नए वैक्सीन उम्मीदवारों सहित) को नियंत्रित करने के लिए नए तरीकों का प्रस्ताव करने के लिए महत्वपूर्ण है। महत्वपूर्ण लार प्रोटीन परिवारों में D7 है, जो रक्त चूसने वाले डिप्टेरा में प्रचुर मात्रा में व्यक्त होता है और गंध-बाइंडिंग प्रोटीन (OBP) से दूर से संबंधित है। यहां, हम डी7 प्रोटीन की संरचना, कार्य और विकास की एक व्यापक समीक्षा प्रदान करते हैं, जिसमें चर्चा की गई है कि कैसे जीन दोहराव और उनके ओबीपी-जैसे डोमेन में संशोधन से विभिन्न हेमेटोफैगस डिप्टेरा प्रजातियों में कार्य में लाभ और हानि होती है।

संक्रामक रोगजनक संक्रमण का कारण बन सकते हैं, और प्रतिरक्षा प्रणाली इन रोगजनकों से बचाव करने और संक्रमण को होने से रोकने के लिए जिम्मेदार है। रोगज़नक़ों की पहचान करने और उन्हें नष्ट करने में प्रतिरक्षा प्रणाली महत्वपूर्ण भूमिका निभाती है। संक्रामक रोगज़नक़ प्रतिरक्षा प्रणाली को एंटीबॉडी और सेलुलर प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया उत्पन्न करने के लिए प्रेरित करते हैं जो पुन: संक्रमण को रोकते हैं।

हालाँकि, कुछ रोगजनक प्रतिरक्षा प्रणाली के रक्षा तंत्र को बायपास या कमजोर कर सकते हैं, जिससे प्रतिरक्षा कम हो जाती है और इस प्रकार संक्रमण का खतरा बढ़ जाता है। उदाहरण के लिए, एचआईवी प्रतिरक्षा प्रणाली की सीडी4 प्लस टी कोशिकाओं पर हमला कर सकता है, प्रतिरक्षा प्रणाली के कार्य को बाधित कर सकता है और संक्रमण को आसान बना सकता है।

इसके अलावा, कमजोर प्रतिरक्षा कुछ संक्रमणों को अधिक गंभीर और इलाज करने में कठिन बना सकती है। इसलिए, संक्रामक रोगों की रोकथाम और उपचार के लिए संक्रामक रोगजनकों और प्रतिरक्षा के बीच संबंध को समझना बहुत महत्वपूर्ण है। इस दृष्टि से हमें रोग प्रतिरोधक क्षमता को बेहतर करने की जरूरत है। सिस्तांचे रोग प्रतिरोधक क्षमता में काफी सुधार कर सकता है। मांस में मौजूद पॉलीसेकेराइड मानव प्रतिरक्षा प्रणाली की प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया को नियंत्रित कर सकते हैं, प्रतिरक्षा कोशिकाओं की तनाव क्षमता में सुधार कर सकते हैं और प्रतिरक्षा कोशिकाओं के जीवाणुनाशक प्रभाव को बढ़ा सकते हैं।

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अमूर्त:

हर बार जब कोई कीट किसी कशेरुकी मेजबान को काटता है, तो छेदने से होने वाली त्वचा और संवहनी चोट हेमोस्टेसिस, सूजन और प्रतिरक्षा सहित प्रतिक्रियाओं की एक श्रृंखला को ट्रिगर करती है। इसके स्थान पर, निरर्थक और परस्पर जुड़ी प्रतिक्रियाओं का यह सेट अंततः रक्त के जमने, खुजली और दर्द का कारण बनेगा, जिससे मेज़बान जागरूकता पैदा होगी, जिसके परिणामस्वरूप सर्वोत्तम स्थिति में भोजन में रुकावट आएगी। फिर भी, हेमेटोफैगस आर्थ्रोपोड लार में अणुओं का एक जटिल कॉकटेल होता है जो रक्त-आहार की सफलता के लिए महत्वपूर्ण है।

रक्त-चूसने वाले आर्थ्रोपोड्स की लार में अब तक वर्णित महत्वपूर्ण प्रोटीन परिवारों में, डी 7 है, जो रक्त-पोषक नेमाटोसेरा में प्रचुर मात्रा में व्यक्त होता है। डी7 प्रोटीन कीट गंध-बाइंडिंग प्रोटीन (ओबीपी) से दूर से संबंधित हैं, और कम अनुक्रम पहचान के बावजूद, संरचनात्मक समानता के अवलोकन से यह सुझाव मिला कि ओबीपी की तरह, उन्हें छोटे हाइड्रोफोबिक यौगिकों को बांधना/अलग करना चाहिए। इस परिवार से संबंधित सदस्यों को क्रमशः छोटे रूपों और लंबे रूपों में विभाजित किया जाता है, जिसमें क्रमशः एक या दो ओबीपी जैसे डोमेन होते हैं। यहां, हम डी7 प्रोटीन की संरचना और कार्य की समीक्षा प्रदान करते हैं, जिसमें चर्चा की गई है कि कैसे जीन दोहराव और विकास के दौरान उनके ओबीपी-जैसे डोमेन में कुछ संशोधनों से विभिन्न हेमेटोफैगस डिप्टेरा प्रजातियों के बीच कार्य में लाभ और हानि होती है।

कीवर्ड:

डी7 प्रोटीन; गंध-बाध्यकारी प्रोटीन; वेक्टर जीवविज्ञान; रक्तभक्षी; वेक्टर लार; रक्तस्तम्भन; सूजन और जलन।

1 परिचय

वेक्टर-जनित रोग लक्षणों, विशेषताओं, एटियोलॉजिकल एजेंटों और उनके वैक्टर के संदर्भ में काफी विविध हैं। इस विविधता के बावजूद, अधिकांश ज्ञात वैक्टरों द्वारा साझा की जाने वाली एक सामान्य विशेषता यह तथ्य है कि वे हेमेटोफैगस आर्थ्रोपोड हैं। रक्त पीने की क्षमता कई चुनौतियों का सामना करती है, जिसमें मेजबान को ढूंढना, उसकी त्वचा को छेदना और रक्त स्रोत ढूंढना, बाद में इसे पचाने के लिए रक्त चूसना और इसके पाचन से उत्पन्न ऑक्सीडेटिव तनाव से निपटना शामिल है ([1-3] में समीक्षा की गई) ).

हर बार जब कोई कीट अपने कशेरुक मेजबान को काटता है, तो त्वचा और संवहनी चोट से हेमोस्टेसिस, सूजन और प्रतिरक्षा सहित प्रतिक्रियाओं की एक श्रृंखला शुरू हो जाती है [1,2,4-8]। ये जटिल और निरर्थक जैविक प्रक्रियाएं आपस में जुड़ी हुई हैं और मध्यस्थों के कई वर्गों के उत्पादन/स्राव के कारण फैलने में सक्षम हैं, जिनमें ईकोसैनोइड्स, बायोजेनिक एमाइन, जमावट और पूरक कारक शामिल हैं।

स्थान पर, वे हेमेटोफैगस आर्थ्रोपोड के मुखभागों में रक्त के प्रवाह में रुकावट पैदा करेंगे (संवहनी संकुचन, प्लेटलेट एकत्रीकरण और रक्त जमावट के कारण) और मेजबान जागरूकता को ट्रिगर करेंगे (खुजली और दर्द के कारण)। फिर भी, रक्त-पोषक आर्थ्रोपोड्स की लार में अणुओं का समान रूप से जटिल और अनावश्यक मिश्रण होता है जो हेमेटोफैगी की सफलता में महत्वपूर्ण भूमिका निभाते हुए मेजबान सुरक्षा का प्रतिकार करने में सक्षम होता है ([1,2,4-8] में समीक्षा की गई है)। दरअसल, जैसा कि रिबेरो ने पहले कहा था, हेमटोफैगस आर्थ्रोपोड "जीवित सिरिंज" हैं और उनकी लार अभी भी औषधीय रूप से सक्रिय अणुओं का अपेक्षाकृत अप्रयुक्त स्रोत है [4]।

हेमेटोफैगस आर्थ्रोपोड्स की लार में थक्कारोधी अणुओं की उपस्थिति पहली बार पिछली शताब्दी की शुरुआत में रिपोर्ट की गई थी [9,10], और रक्त पोषण में लार स्राव के महत्व का प्रदर्शन पहली बार 800 के दशक में प्रस्तावित किया गया था [11-13] . फिर भी, लार की संरचना और उसके घटकों के विशिष्ट कार्य को अभी भी कम समझा गया था। पिछले दशकों में बड़े पैमाने पर अनुक्रमण और प्रोटिओमिक्स के उपयोग से लार की संरचना को बेहतर ढंग से समझने में मदद मिली, लेकिन साथ ही इसकी जटिलता का भी पता चला और कितना कम ज्ञात है [2,14]। क्योंकि आर्थ्रोपोड विकास के दौरान हेमेटोफैगी कई बार स्वतंत्र रूप से उत्पन्न हुई है, इस आदत से उत्पन्न चुनौतियों से निपटने के कई तरीके अलग-अलग कीट आदेशों के बीच, या यहां तक ​​​​कि एक ही जीनस के भीतर दिखाई दिए, जिससे मेजबान सुरक्षा का प्रतिकार करने के लिए प्रोटीन के प्रदर्शन में व्यापक भिन्नता हुई। दंश [2,4,5,7,15,16]।

रक्त-चूसने वाले आर्थ्रोपोड्स की लार में अब तक वर्णित महत्वपूर्ण प्रोटीन परिवारों में, डी7 है, जो हेमटोफैगस डिप्टेरा [17-19] में प्रचुर मात्रा में व्यक्त होता है और कीट गंध-बाइंडिंग प्रोटीन (ओबीपी) / फेरोमोन-बाइंडिंग प्रोटीन (पीबीपी) से दूर से संबंधित है। .

कीड़ों में, ओबीपी आमतौर पर 100 से 160 अवशेषों तक होते हैं, लेकिन जैसा कि डिप्टेरा में वर्णित "एटिपिकल/दो डोमेन" या "प्लस सी" उप-परिवारों से संबंधित कुछ सदस्यों के लिए देखा गया है, जिनमें 300 अमीनो एसिड तक हो सकते हैं [20-22 ]. वे विभिन्न क्रमों में मौजूद हैं और एनोटेटेड ओबीपी जीन की संख्या विभिन्न प्रजातियों के साथ-साथ अमीनो एसिड अनुक्रम में भी बहुत भिन्न होती है।

फिर भी, उनके सिस्टीन अत्यधिक संरक्षित हैं - शास्त्रीय रूप से 6, हालांकि यह संख्या माइनस सी ओबीपी में 4 से लेकर प्लस ओबीपी में 8 से लेकर 9 या 10 तक हो सकती है - उनमें से कुछ के बीच एक हस्ताक्षर दूरी के साथ पॉलीपेप्टाइड श्रृंखला के भीतर स्थित है [20,21 ,23]। कशेरुकी ओबीपी से अलग, जो लिपोकेलिन्स सुपरफैमिली (एससीओपी: 3001332) से संबंधित सभी प्रोटीन हैं, कीट ओबीपी को सभी प्रोटीन के रूप में वर्गीकृत किया जाता है और कीट फेरोमोन/गंध-बाध्यकारी सुपरफैमिली (एससीओपी आईडी: 4000957) से संबंधित होते हैं। सदस्यों के बीच कम अनुक्रम पहचान के बावजूद, शास्त्रीय रूप से कीट ओबीपी में एक बहुत ही विशिष्ट तृतीयक संरचना होती है, जिसमें हेलिकॉप्स आमतौर पर 3 डाइसल्फ़ाइड बांड द्वारा स्थिर होते हैं जो एक बाध्यकारी गुहा बनाते हैं (चित्रा 1 ए), जो हाइड्रोफोबिक अवशेषों से घिरा होता है [20,24-26 ]. उनकी बड़ी संख्या और उनकी प्राथमिक संरचना की विविधता ने, समग्र वास्तुकला को बनाए रखते हुए, उन्हें लिगेंड के मामले में बहुत बहुमुखी बना दिया, लेकिन सभी में एक विशेषता समान थी: छोटे हाइड्रोफोबिक अणुओं को बांधने की उनकी क्षमता/क्षमता।

फिर भी, D7 प्रोटीन रक्त-पोषक नेमाटोसेरा तक ही सीमित हैं, जहां वे अपनी लार ग्रंथियों में प्रचुर मात्रा में व्यक्त होते हैं। इस परिवार के सदस्यों को (1) संक्षिप्त रूपों (डी7एस) में वर्गीकृत किया गया है, जिन्हें डी7 संबंधित (डी7आर) के रूप में भी जाना जाता है, जिनका आणविक भार लगभग 15-17 केडीए होता है, जिसमें एक ओबीपी जैसा डोमेन होता है (चित्र 1बी); (2) लंबे रूप (डी7एल), जिसका आणविक भार लगभग 30-38 केडीए है, जो दो ओबीपी जैसे डोमेन से बना है (चित्र 1सी)। जैसा कि पहले आर्का और सहकर्मियों द्वारा प्रस्तावित किया गया था [27] और बाद में एक्स-रे विवर्तन क्रिस्टलोग्राफी [7,28-30] द्वारा देखा गया, ओबीपी के साथ उनकी कम अनुक्रम समानता के बावजूद, डी7 प्रोटीन डोमेन वास्तुकला ओबीपी के समान है, जो कि द्वारा रचित है - हेलिकॉप्टर (आम तौर पर 6 के बजाय 7-{{23%) हेलिकॉप्टर), एक हाइड्रोफोबिक पॉकेट बनाते हैं (चित्र 1बी, सी) जो हाइड्रोफोबिक अणुओं को बांधने के लिए उपयुक्त है, जैसा कि नीचे आगे चर्चा की जाएगी।

अब तक पहचाने गए अधिकांश डी7 प्रोटीन रक्त-चूसने वाले डिप्टेरा की लार में पाए गए थे, जहां वे एंटी-हेमोस्टैटिक और/या एंटी-इंफ्लेमेटरी अणुओं के रूप में कार्य करते हैं, जिससे रक्त पोषण की सुविधा मिलती है। वर्तमान पेपर में, हम D7 और D{{5}जैसे प्रोटीन संरचना, कार्य और विकास की एक व्यापक समीक्षा प्रदान करते हैं, जिसमें आर्थ्रोपॉड ओबीपी और वेक्टर फिजियोलॉजी से संबंधित अन्य प्रोटीन परिवारों के साथ कुछ पहलुओं की तुलना की जाती है।

2. D7s: पहले जीन के विवरण से लेकर उनकी विविधता, वितरण और कार्यों के बारे में सुराग तक

डी7 प्रोटीन को एन्कोड करने वाले पहले जीन को अलग किया गया था और 1991 में एडीज एजिप्टी [31] में वर्णित किया गया था, जिसे 37 केडीए प्रोटीन का उत्पादन करने वाली महिला लार ग्रंथियों में प्रचुर मात्रा में और विशेष रूप से व्यक्त किया गया था। इस जीन के कोडिंग क्षेत्र के लिए विच्छेदित महिला लार ग्रंथियों का उपयोग करके स्वस्थानी संकरण में एंटीसेंस आरएनए के साथ जांच की गई, जिससे पता चला कि इसकी अभिव्यक्ति मुख्य रूप से डिस्टल लेटरल और मेडियल लोब में थी, ऐसे क्षेत्र जो पुरुषों (फाइटोफैगस) की तुलना में महिलाओं (हेमेटोफैगस) में बहुत अच्छी तरह से विभेदित होते हैं। , यह सुझाव देते हुए कि इसके उत्पाद के रक्त पोषण में शामिल होने की बहुत अधिक संभावना है। बाद में, एक अग्रणी अध्ययन में उन जीनों की पहचान करने का लक्ष्य रखा गया जो विशेष रूप से एनोफिलिस गैम्बिया की लार ग्रंथि में व्यक्त किए गए थे और जिनके उत्पादों में सिग्नल पेप्टाइड्स थे, छह सीडीएनए अलग किए गए थे।

उनमें से तीन को महिला लार ग्रंथियों में प्रचुर मात्रा में व्यक्त किया गया है, पहले वर्णित एडीज एजिप्टी डी 7 के समान, हालांकि छोटे, एन्कोडेड ट्रांसक्रिप्ट, सुझाव देते हैं कि यह एक नया प्रोटीन परिवार था। तीनों पूरी तरह से एडीज डी7 सी-टर्मिनल डोमेन के साथ संरेखित हैं, इसलिए इन्हें डी7-संबंधित प्रोटीन (डी7आर) नाम दिया गया है: डी7आर1-डी7आर3 [32]। इसी तरह, उन्हें महिला डिस्टल लेटरल लोब में भी व्यक्त किया गया था, हालांकि उनमें से केवल एक (D7r1) को मीडियल लोब में भी व्यक्त किया गया था [32]।

कुछ साल बाद, एक चौथा डी7आर (डी7आर4) भी एनोफिलिस गैम्बिया महिला लार ग्रंथियों में पाया गया और क्रोमोसोम 3आर पर एक क्लस्टर बनाने वाले अन्य तीन रूपों के करीब स्थित दिखाया गया [27]। जब संरेखित किया गया, तो इन 4 प्रतिलेखों में 53 से 73 प्रतिशत तक समानताएं थीं, और बहुत महत्वपूर्ण बात यह है कि उनमें ओबीपी और फेरोमोन बाइंडिंग प्रोटीन (पीबीपी) के साथ निम्न स्तर की समानता थी, लेकिन उनके 4 सिस्टीन एंटेना से संबंधित संरक्षित पदों पर स्थित थे। और गैर-एंटेनल ओबीपी। कम अनुक्रम समानता के बावजूद, माध्यमिक संरचना भविष्यवाणी ने ओबीपी के लिए संरचनात्मक समानता का सुझाव दिया, इसलिए यह अनुमान लगाया गया कि डी 7 में -हेलिसेस से घिरा एक हाइड्रोफोबिक बाइंडिंग पॉकेट भी हो सकता है और छोटे हाइड्रोफोबिक अणुओं को बांधने या ले जाने में सक्षम हो सकता है, संभवतः मेजबान प्रतिक्रियाओं में शामिल मध्यस्थ (जैसे) सूजन और हेमोस्टेसिस), इस तथ्य को देखते हुए कि वे प्रचुर मात्रा में थे और केवल महिला लार के लिए थे [27]।

तथ्य यह है कि ये An. गैंबिया के लघु रूप एई के सी-टर्मिनल के साथ संरेखित हैं। एजिप्टी डी7एल, और दक्षिणी ब्लॉट परीक्षण में निकट संबंधी प्रजातियों में अन्य सदस्य पाए जाने से यह संभावना बढ़ गई है कि इस जीन परिवार के सदस्य अन्य मच्छर प्रजातियों में मौजूद हो सकते हैं और इन जीनों द्वारा एन्कोड किए गए अलग-अलग लंबाई वाले प्रोटीन समान कार्य कर सकते हैं, लेकिन अलग-अलग लक्ष्य हो सकते हैं। उनकी प्राथमिक संरचना में अंतर [27]।

वास्तव में, सुवान और सहकर्मियों ने पहली बार एनोफिलिस स्टीफेंसी की लार ग्रंथि में एक डी7एल और 2डी{2}}संबंधित (लघु) रूपों को एन्कोडिंग करने वाले जीन की सूचना दी, और पॉलीक्लोनल एंटीबॉडी के साथ वेस्टर्न ब्लॉट का उत्पादन लंबे रूप वाले प्रोटीन को पहचानने के लिए किया गया था। D7rs [33] के साथ भी प्रतिक्रियाशीलता। यह पहली रिपोर्ट थी जो दर्शाती थी कि वास्तव में एक ही प्रजाति में लंबे और छोटे रूप पाए जा सकते हैं। फिर, बाद के अध्ययनों ने इस परिवार के अन्य सदस्यों की विभिन्न मच्छरों (कुलिसिडे परिवार) प्रजातियों में उपस्थिति की सूचना दी, जिनमें एनोफिलिस अरेबिएन्सिस, एडीज एजिप्टी और एनोफिलिस डार्लिंगी [17,18] शामिल हैं, साथ ही साइकोडिडे परिवार से संबंधित अन्य हेमटोफैगस डिप्टेरा में भी ( रेत उड़ती है) [17]।

कुल मिलाकर इन अध्ययनों ने दृढ़ता से सुझाव दिया कि: (1) डी7 प्रोटीन का एक परिवार था जो संभवतः हेमेटोफैगस डिप्टेरा में व्यापक था, जो विशेष रूप से महिला लार ग्रंथियों में व्यक्त होता है, इसलिए रक्त पोषण में उनकी महत्वपूर्ण भूमिका हो सकती है; (2) लंबाई और अमीनो एसिड अनुक्रम में भिन्न डी7 प्रोटीन विभिन्न प्रजातियों में और एक ही प्रजाति के भीतर मौजूद थे, संभवतः जीन दोहराव के परिणामस्वरूप विविधता उत्पन्न होती है; (3) उनके कथित लक्ष्य छोटे हाइड्रोफोबिक अणु होने चाहिए, जैसे सूजन और/या हेमोस्टेसिस मध्यस्थ [27,33]। फिर भी, उनका कार्य अभी भी अस्पष्ट था।

3. लार डी7 प्रोटीन सूजन-रोधी और हेमोस्टैटिक-विरोधी अणु हैं

रक्त-चूसने वाले नेमाटोसेरा की लार में मौजूद डी7 और अन्य ओबीपी जैसे प्रोटीन की प्राथमिक संरचना में परिवर्तनशीलता हो सकती है, जिससे कुछ प्रमुख विशेषताओं और सामान्य वास्तुकला को बनाए रखने के बावजूद कार्य में लाभ और हानि हो सकती है, जैसा कि कई ओबीपी में देखा गया है। तालिका 1 विभिन्न प्रजातियों की लार और उनके लिगेंड में अब तक वर्णित डी7 और डी{5}जैसे प्रोटीनों का सारांश प्रस्तुत करती है और जहां लागू हो, उनके प्रोटीन डेटा बैंक (पीडीबी) परिग्रहण संख्या प्रदान करती है। विवरण और शारीरिक प्रासंगिकता पर नीचे चर्चा की गई है।

3.1. पाथवे अवरोधकों से संपर्क करें

पहला D7 जिसके कार्य की विशेषता थी, वह एक संक्षिप्त रूप (D7r) था, जिसका नाम हमादरिन [35] था, जिसे एनोफिलिस स्टीफेन्सी मादाओं के एसजी में व्यक्त किया गया था। इसके निकटतम D7 को An में व्यक्त किया गया है। गैम्बिया D7r1 होगा। Hamadarin को फैक्टर XII (FXII) और हाई मॉलिक्यूलर वेट किनिनोजेन (HMWK) को बांधने के लिए दिखाया गया है, जो संपर्क मार्ग सक्रियण को रोकता है और परिणामस्वरूप ब्रैडीकाइनिन उत्पादन को रोकता है, जो एक सूजन-रोधी अणु के रूप में कार्य करता है। फिर भी, दोनों मामलों में, सर्फेस प्लास्मोन रेजोनेंस (एसपीआर) द्वारा अध्ययन किए गए एफएक्सआईआई और एचएमडब्ल्यूके के साथ बातचीत, केवल जेएन 2 प्लस की उपस्थिति में हुई और सक्रिय कारकों एमिडोलिटिक गतिविधि को प्रभावित नहीं किया। बल्कि, संपर्क मार्ग सक्रियण पर इसका निरोधात्मक प्रभाव एफएक्सआईआई और कल्लिकेरिन के पारस्परिक सक्रियण में इसके हस्तक्षेप के कारण था जो चार्ज सतहों के साथ उनकी बातचीत पर घटित होना चाहिए [35]। कुछ साल बाद एनोफ़ेलीज़ स्टीफ़ेंसी (एनोफ़ेंसिन) की लार में मौजूद एक अन्य संपर्क मार्ग सक्रियण अवरोधक की विशेषता बताई गई और दिखाया गया कि उसके लक्ष्य हमादरिन के समान हैं, लेकिन वह पूरी तरह से अलग प्रोटीन परिवार से संबंधित था [42]।

उल्लेखनीय है, सैंडफ्लाई लार में सबसे अधिक व्यक्त प्रोटीनों में से एक [43-45], प्रोटीन का एक समूह है जो ओबीपी सुपरफैमिली से भी संबंधित है, मच्छरों में नहीं पाया जाता है, और डी7 प्रोटीन से अलग है। सबसे पहले उन्होंने न केवल अपनी प्रचुरता के कारण ध्यान आकर्षित किया, बल्कि इसलिए भी कि उन्हें लीशमैनियासिस के खिलाफ टीके के उम्मीदवार के रूप में पहचाना गया [46,47]। केवल एक दशक से अधिक समय के बाद इस समूह के दो सदस्यों को फ़्लेबोटोमस डुबोस्कि की लार में दर्शाया गया: PdSP15a और PdSP15b (क्रमशः P. डुबोस्कि लार प्रोटीन 15 ए और बी)। दोनों एक-दूसरे से बहुत मिलते-जुलते हैं और संपर्क मार्ग सक्रियण और ब्रैडीकाइनिन उत्पादन को रोकते हैं [41] लेकिन हमादारिन [35] के लिए वर्णित तंत्र से भिन्न तंत्र के माध्यम से। PdSP15a और b किसी भी जमावट कारक (ज़ाइमोजेन या सक्रिय रूप), कल्लिकेरिन, या प्रीकैलिक्रेइन से नहीं जुड़ते हैं। हालाँकि उनकी क्रिया डेक्सट्रान सल्फेट (डीएस), पॉलीफॉस्फेट (पीपी), और हेपरिन जैसे नकारात्मक रूप से चार्ज किए गए पॉलिमर को बांधने के माध्यम से होती है, जो एफएक्सआईआई के साथ उनकी बातचीत को रोकती है, जो इसके सक्रियण को ट्रिगर करने वाले ऑटो-क्लीवेज के लिए आवश्यक है, और इसके बाद संपर्क मार्ग सक्रियण के प्रसार को रोकती है। एफएक्सआईआई और प्लाज्मा प्रीकैलिकेरिन (पीके) का पारस्परिक सक्रियण, साथ ही थ्रोम्बिन और एफएक्सआईआईए द्वारा एफएक्सआई का सक्रियण। महत्वपूर्ण बात यह है कि शास्त्रीय ओबीपी और डी7 में एक हाइड्रोफोबिक पॉकेट होता है जहां उनके छोटे हाइड्रोफोबिक लिगैंड जुड़ते हैं, संरचनात्मक डेटा से पता चलता है कि इसकी क्रिया का तंत्र हाइड्रोफोबिक गुहा के अंदर किसी भी बंधन के बजाय इसकी आयनिक सतह और नकारात्मक रूप से चार्ज किए गए लिगैंड के बीच इलेक्ट्रोस्टैटिक इंटरैक्शन के माध्यम से होता है [41,47] .

प्लाज्मा जमावट कैस्केड को दो अलग-अलग शाखाओं द्वारा शुरू किया जा सकता है: (1) बाहरी मार्ग, तब शुरू होता है जब कारक VII (FVII) संवहनी चोट के बाद उजागर होने वाले सबएंडोथेलियल टिशू फैक्टर (टीएफ) से जुड़ने पर सक्रिय होता है। (2) संपर्क मार्ग, जिसे आंतरिक मार्ग के रूप में भी जाना जाता है, नकारात्मक रूप से चार्ज की गई सतहों के संपर्क से शुरू होने वाले एफएक्सआईआई से एफएक्सआईआईए के सक्रियण पर शुरू होता है। प्रतिक्रियाओं की एक श्रृंखला के बाद दोनों मार्ग एफएक्स सक्रियण के माध्यम से सामान्य मार्ग में परिवर्तित हो जाते हैं जो अंततः फाइब्रिन में फाइब्रिनोजेन के विघटन की ओर ले जाता है, जो थक्का निर्माण के लिए आवश्यक है [48,49]। हाल के वर्षों में, एफएक्सआईआई और एफएक्सआई जैसे आंतरिक (संपर्क) मार्ग घटकों को लक्षित करने वाली दवाओं का बड़े पैमाने पर अध्ययन किया गया है क्योंकि यह दिखाया गया है कि एफएक्सआईआई की कमी वाले चूहों को थ्रोम्बस गठन से बचाया गया था, जबकि कोई प्रमुख रक्तस्राव विकार नहीं था [50-52], यह सुझाव देता है कि यह मार्ग है पैथोलॉजिकल जमावट के लिए महत्वपूर्ण।

सक्रिय होने पर, फैक्टर XII कैलिकेरिन उत्पन्न करने वाले प्लाज्मा प्रीकैलिकेरिन (पीके) को साफ करता है, जो कि एफएक्सआईआई के साथ पारस्परिक सक्रियण के अलावा ब्रैडीकाइनिन (कैलिकेरिन-किनिन सिस्टम) उत्पन्न करने वाले एचएमडब्ल्यूके के हाइड्रोलिसिस को भी उत्प्रेरित करता है [53]। ब्रैडीकाइनिन एक शक्तिशाली प्रो-इंफ्लेमेटरी मध्यस्थ है जो एंडोथेलियल पारगम्यता [48,54] और दर्द [55] को बढ़ाता है। इसलिए, हेमटोफैगस आर्थ्रोपोड्स की लार में संपर्क मार्ग अवरोधकों की उपस्थिति ब्रैडीकाइनिन उत्पादन को कम करके सूजन-रोधी अणुओं के रूप में एक महत्वपूर्ण भूमिका निभाएगी (जैसा कि [35] और पीडीएसपी15एस [41] में डी7एस/ओबीपी-जैसे प्रोटीन हमाडा के लिए दिखाया गया है) , और संपर्क मार्ग सक्रियण द्वारा प्रेरित प्लाज्मा रिसाव को रोककर/रोककर, जैसा कि PdSP15s [41] के लिए रिपोर्ट किया गया है।

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