एक समूह अध्ययन में क्रिएटिनिन और सिस्टैटिन सी का उपयोग करके गुर्दे के कार्य और कैंसर के जोखिम का विश्लेषण

Feb 25, 2022

संपर्क: emily.li@wecistanche.com


जेनिफर एस लीस, एट अल

सार:

पार्श्वभूमि:हमने जांच की कि क्या कैंसर की घटनाओं और मृत्यु के बढ़ते जोखिम से जुड़ा हुआ हैगुर्दासमारोहऔर एल्बुमिनुरिया और क्या सिस्टैटिन सी का उपयोग करके गुर्दे के कार्य का अनुमान लगाने पर जोखिम अधिक आसानी से पहचाना जाता है।

तरीके:प्रतिभागी यूके बायोबैंक (भर्ती फैले 2007-2010) से थे, उनमें कैंसर के पूर्व निदान वाले लोगों को छोड़कर। अनुमानित ग्लोमेर्युलर निस्पंदन दर (एमएल / मिनट / 1.73 एम 2) की गणना क्रिएटिनिन (ईजीएफआरसीआर), सिस्टैटिन सी (ईजीएफआरसी) और क्रिएटिनिन-सिस्टैटिन सी (ईजीएफआरसीआर-सीआईएस) का उपयोग करके की गई थी। कॉक्स आनुपातिक खतरों के मॉडल ने ईजीएफआर, मूत्र एल्ब्यूमिन: क्रिएटिनिन अनुपात (एसीआर), और कैंसर की घटनाओं और मृत्यु के बीच संघों का परीक्षण किया।

जाँच - परिणाम:In 431,263 participants over median follow-up of 11.3 (IQR 10.6-12.0) years, there were 41,745incident cancers and 11,764 cancer deaths. eGFRcys was most strongly associated with cancer incidence anddeath (HR 1.04 (95% CI 1.03- 1.04) and 1.06 (1.05-1.07) per 10 ml/min/1.73m2 decline, respectively). eGFRcrwas not associated with either outcome (incidence: HR 1.00 (1.00-1.01); death: HR 0.99 (0.98-1.01) per10 ml/min/1.73m2 decline). Relative to eGFRcys>90 या यूएसीआर<3 mg/mmol,="" egfrcys60-89="" (hr="" 1.04="" (95%="" ci1.02-1.07)),=""><60 (hr="" 1.19="" (1.14-1.24))="" and="" uacr="">3 mg/mmol (HR 1.09 (1.{4}}.12)) घटना कैंसर के उच्च जोखिम से जुड़े थे। eGFRcys60-89 (HR 1.15 (1.10-1.21)); eGFRcys<60 (hr="" 1.48(1.38-1.59))="" and="" uacr="">3 mg/mmol (HR 1.17 (1.11 1.24)) कैंसर से होने वाली मौतों से जुड़े थे

व्याख्या:कैंसर की घटनाओं और कैंसर से मृत्यु के अधिक जोखिम को जल्दी में अधिक आसानी से पकड़ लिया जाता हैदीर्घकालिकगुर्दा बीमारीवर्तमान उपायों की तुलना में eGFRcys द्वारा। के बीच संबंधगुर्दा समारोह, एसीआर, और कैंसर से मृत्यु, विशेष रूप से, संबंधित है और आगे की जांच की आवश्यकता है।

वित्त पोषण:मुख्य वैज्ञानिक कार्यालय; एएनआईडी बेकास चिली; चिकित्सा अनुसंधान परिषद; ब्रिटिश मेडिकल एसोसिएशन; ब्रिटिश हार्ट फाउंडेशन।

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1 परिचय

उन्नत क्रॉनिक वाले लोगों में कैंसर अधिक आम हैगुर्दा बीमारी(सीकेडी) और/यागुर्दाअसफलताकी आवश्यकता होती हैगुर्दारिप्लेसमेंट थेरेपी (केआरटी) [1]। यह स्पष्ट नहीं है कि सीकेडी जीवन पाठ्यक्रम के संबंध में उच्च कैंसर जोखिम कब शुरू होता है।

जैसागुर्दा समारोहअनुमानित ग्लोमेरुलर निस्पंदन दर (ईजीएफआर) द्वारा परिभाषित, 60 मिली/मिनट/1.73 मी2 से नीचे आता है, हृदय रोग का एक अच्छी तरह से वर्णित जोखिम है [2] लेकिन यह कैंसर के जोखिम के लिए कम स्पष्ट है। कई अध्ययनों ने सीकेडी के मार्करों (ईजीएफआर 60 मिली/मिनट/1.73 एम2 से नीचे या अकेले या एल्बुमिनुरिया के संयोजन में) के बीच संभावित जुड़ाव का प्रदर्शन किया है, जिसमें समग्र [3 6] और साइट-विशिष्ट मूत्र [3] से होने वाली मौतों का उच्च जोखिम है। ,7 9], फेफड़े [3] और हेमटोलॉजिकल [10] कैंसर। हालांकि, डेटा असंगत हैं [1,4,7,11], संभवतः अधिकांश अध्ययनों ने सीरम क्रिएटिनिन [1,3,5,7 12] से गणना किए गए ईजीएफआर के साथ जुड़ाव का आकलन किया है, जिसे यू-आकार का दिखाया गया है। कैंसर के जोखिम के साथ संबंध [12]। ईजीएफआर और मधुमेह के प्रभाव से स्वतंत्र, एल्बुमिनुरिया समग्र रूप से कैंसर के एक उच्च जोखिम से जुड़ा हुआ है [4,5,13], और विशेष रूप से साइट-विशिष्ट फेफड़े [4,5,13,14] और मूत्र पथ [4] 14] कैंसर।

क्रिएटिनिन की तुलना में, सिस्टैटिन सी मांसपेशियों, उम्र, जातीयता और लिंग से प्रभावित नहीं होता है और, क्रिएटिनिन के साथ एक समीकरण में संयुक्त, का अधिक सटीक अनुमान देता हैगुर्दासमारोहअकेले क्रिएटिनिन की तुलना में [15]। कार्डियोवैस्कुलर बीमारी के लिए, सीकेडी में जोखिम भविष्यवाणी को बढ़ाया जाता है जब सिस्टैटिन सी का अनुमान लगाया जाता हैगुर्दासमारोह[2,16]। यह पहले कैंसर के परिणामों के लिए नहीं खोजा गया है।

यूके बायोबैंक में 500 से अधिक,000 प्रतिभागी हैं और लगभग 5 मिलियन प्रतिभागी-वर्षों का फॉलो-अप है। यूके बायोबैंक का उपयोग करते हुए, हमने इस परिकल्पना का परीक्षण किया कि सीकेडी मार्कर (ईजीएफआर और एल्बुमिनुरिया) समग्र और साइट-विशिष्ट कैंसर की घटनाओं, कैंसर की मृत्यु के बढ़ते जोखिम से जुड़े हैं और ये जोखिम कैंसर के ज्ञात जोखिम कारकों से स्वतंत्र हैं। इसके अतिरिक्त, हमने अनुमान लगाया किगुर्दासमारोहअकेले क्रिएटिनिन की तुलना में सिस्टैटिन सी को शामिल करने का अनुमान, कैंसर की घटनाओं और कैंसर-विशिष्ट परिणामों से अधिक मजबूती से जुड़ा होगा।

2. तरीके

2.1. प्रतिभागियों और आधारभूत डेटा संग्रह

यूके बायोबैंक के 502,536 प्रतिभागियों से 2007 से 2010 तक यूके में मूल्यांकन केंद्रों में डेटा एकत्र किया गया था जैसा कि पहले बताया गया था [17,18]। सभी प्रतिभागियों ने मृत्यु या सहमति वापस लेने तक बेसलाइन फेनोटाइपिंग और फॉलो-अप (इलेक्ट्रॉनिक स्वास्थ्य रिकॉर्ड के डेटा लिंकेज के साथ) के लिए लिखित सूचित सहमति प्रदान की। यूके बायोबैंक ने नॉर्थ वेस्ट मल्टी-सेंटर रिसर्च एथिक्स कमेटी (आरईसी संदर्भ 11/एनडब्ल्यू/03/820) से नैतिक अनुमोदन प्राप्त किया। अध्ययन यूके बायोबैंक परियोजना कोड 7155 के तहत आयोजित किया गया था और स्ट्रोब सिद्धांतों के अनुसार रिपोर्ट किया गया था।

बेसलाइन पर उपलब्ध जैव रसायन वाले प्रतिभागियों और जिन्होंने अनुवर्ती कार्रवाई के लिए निरंतर सहमति प्रदान की थी, को शामिल किया गया था। प्रतिभागियों को बाहर रखा गया था यदि उनके पास पहले यूके बायोबैंक मूल्यांकन में कैंसर का पहले से मौजूद निदान था या यदि उनके पास आधारभूत जैव रसायन माप नहीं था।

Biochemical sampling processes have been described and validated previously [19-22]. In brief, serum and spot urine samples were collected and analyzed at a central laboratory. eGFR was calculated using Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) equations using serum creatinine (eGFRcr), cystatin C (eGFRcys), or a combination of creatinine and cystatin C (eGFRcr-cys) [15]. CKD stage was categorised according to the Kidney Disease: Improving Global Outcomes standard classification [23]: -90 (Reference: eGFR-90), >60-89 (eGFR60- 89), >30 60, >1530-, 15 मिली/मिनट/1.73m2 . ईजीएफआर वाले प्रतिभागी<60 ml/min/1.73m2="" were="" combined="" into="" one="" group="" for="" analysis=""><60) due="" to="" small="" numbers="" with="" egfr=""><30 ml/min/1.73m2="" .="" albuminuria="" was="" calculated="" as="" urine="" albumin:="" creatinine="" ratio="" (uacr)="" and="" categorized="" as=""><3 mg/mmol="" (normal)="" and="" ="" 3="" mg/mmol="" (abnormal)="" owing="" to="" small="" numbers="" of="" participants="" with="" uacr="">30 मिलीग्राम / मिमीोल।

आयु की गणना जन्म तिथि और आधारभूत मूल्यांकन से की गई थी। बॉडी मास इंडेक्स (बीएमआई) की गणना वजन (किलो) / ऊंचाई (एम) 2 से की गई थी। जातीयता, धूम्रपान और शराब के इतिहास की स्व-रिपोर्ट की गई थी। टाउनसेंड डेप्रिवेशन इंडेक्स [24] की गणना आवासीय पोस्टकोड से की गई थी।

अनुवर्ती पहली यूके बायोबैंक मूल्यांकन तिथि से प्रासंगिक परिणामों की तारीख तक दर्ज की गई थी। फॉलो-अप की समाप्ति को मृत्यु की प्रारंभिक तिथि, कैंसर का पहला निदान, या डेटा संग्रह का अंत (मृत्यु के लिए 1 जून 2020 (कॉल सेंटर), 1 जून 2020 को इंग्लैंड में अस्पताल में प्रवेश के लिए; 31 मार्च 2017 के लिए परिभाषित किया गया था। स्कॉटलैंड और वेल्स में अस्पताल में प्रवेश)।

2.2. ब्याज के परिणाम

(i) कैंसर की घटना: राष्ट्रीय कैंसर रजिस्ट्रियों के लिंकेज के माध्यम से, प्रासंगिक कैंसर निदान वर्तमान ICD10 कोडवर्गीकरण का उपयोग करके प्राप्त किए गए और निम्नानुसार समूहीकृत किए गए: समग्र कैंसर (C00-C97, गैर-मेलेनोमा त्वचा कैंसर (D44) को छोड़कर), पाचन प्रणाली (ग्रासनली, पेट, छोटी आंत, बृहदान्त्र, रेक्टोसिग्मॉइड, मलाशय और गुदा: C1521), सिर और गर्दन के कैंसर (होंठ, जीभ, मसूड़े, मुंह, तालु, पैरोटिड, लार ग्रंथियां, टॉन्सिल, ऑरोफरीनक्स, नासो ग्रसनी, साइनस) हाइपोफरीनक्स, अन्य मौखिक; सी 00- 14), श्वसन प्रणाली (श्वासनली, ब्रोन्कस और फेफड़े: सी 33-34), पेट के ठोस अंग (यकृत, पित्ताशय की थैली, पित्त पथ, अग्न्याशय, अन्य पाचन: C2225), हेमटोलॉजिकल कैंसर ( लिंफोमा, ल्यूकेमिया, मल्टीपल मायलोमा, इम्युनोप्रोलिफेरेटिव रोग और अन्य घातक रुधिर संबंधी स्थितियां (C8196), वृक्क पथ के कैंसर (गुर्दे, गुर्दे की श्रोणि, मूत्रवाहिनी, मूत्राशय: C6467), महिला कैंसर (स्तन, योनी, योनि, गर्भाशय ग्रीवा, गर्भाशय, अंडाशय: C) 50- 56), पुरुष कैंसर (लिंग, प्रोस्टेट, वृषण: C60-62) और घातक मेलेनोमा (सी43)।

(ii) कैंसर से मृत्यु: मृत्यु प्रमाण पत्र (इंग्लैंड और वेल्स के लिए राष्ट्रीय स्वास्थ्य सेवा सूचना केंद्र या स्कॉटलैंड के लिए एनएचएस सेंट्रल रजिस्टर) से मृत्यु का कारण और तारीख प्राप्त की गई थी।

effect of cistanche improve kidney function

2.3. सांख्यिकीय विश्लेषण

सभी विश्लेषणों के लिए, eGFRcr, eGFRcys, eGFRcr-cys का उपयोग करके eGFR श्रेणियों के लिए परिणाम प्राप्त किए गए। आधारभूत जोखिम कारकों और लापता डेटा का वितरण समग्र रूप से और ईजीएफआर श्रेणियों द्वारा प्रदर्शित किया गया था।

गैर-सामान्य रूप से वितरित होने पर निरंतर चर को माध्य (मानक विचलन; एसडी) या माध्य (इंटरक्वेर्टाइल रेंज) के रूप में प्रदर्शित किया गया था। सामान्यता का परीक्षण हिस्टोग्राम और क्वांटाइल प्लॉट्स के दृश्य निरीक्षण द्वारा पूर्ण कोहोर्ट और ईजीएफआर श्रेणियों में किया गया था। श्रेणीबद्ध जोखिम कारकों को संख्या (प्रतिशत) के रूप में प्रदर्शित किया गया था। श्रेणियों में रुझानों के लिए टेस्ट का मूल्यांकन एनोवा, ची-स्क्वेर्ड टेस्ट या विलकॉक्सन रैंक-सम टेस्ट के रूप में उपयुक्त के रूप में किया गया था।

पांच अलग-अलग लगाए गए डेटासेट के औसत का उपयोग करते हुए, लापता डेटा को जंजीर समीकरणों द्वारा गुणा किया गया था, यह मानते हुए कि डेटा यादृच्छिक रूप से गायब था और लापता डेटा का अनुपात था<>

पूरे समूह में प्रति 100,000प्रतिभागियों और प्रति 100,000 व्यक्ति-वर्ष में कैंसर की घटना दर का वर्णन किया गया था। इसके अलावा, कैंसर उपप्रकार द्वारा कैंसर की घटनाओं को भी प्रति 100, 000 प्रतिभागियों और प्रति 100, 000 व्यक्ति-वर्ष में समान दृष्टिकोण का उपयोग करके वर्णित किया गया था।

प्रत्येक ईजीएफआर माप और कैंसर की घटनाओं और कैंसर से मृत्यु (कुल मिलाकर) के बीच संबंधों का आकलन करने के लिए, उम्र, लिंग, धूम्रपान और शराब के इतिहास, बीएमआई, जातीयता, अभाव सूचकांक, सी के समायोजन के बाद, प्रत्येक परिणाम के जोखिम अनुपात के खिलाफ ईजीएफआर के दंडित विभाजन की साजिश रची गई थी। -प्रतिक्रियाशील प्रोटीन, यूएसीआर, सिस्टोलिक और डायस्टोलिक रक्तचाप, कुल और कम घनत्व वाले लिपोप्रोटीन (एलडीएल) कोलेस्ट्रॉल, उच्चरक्तचापरोधी दवाओं का उपयोग, कोलेस्ट्रॉल कम करने वाली दवाओं का उपयोग, आधारभूत उच्च रक्तचाप, मधुमेह और हृदय रोग। eGFR 90 ml/min/1.73m2 को सभी परिणामों के लिए संदर्भ मान माना गया।

कॉक्स आनुपातिक खतरों के मॉडल का निर्माण ईजीएफआर उपायों और कैंसर की घटनाओं के जोखिम (समग्र और उपप्रकार) और कैंसर से मृत्यु (समग्र और उपप्रकार) के बीच संबंध का आकलन करने के लिए किया गया था, ईजीएफआर में 10 मिलीलीटर / मिनट / 1.73 एम 2 की कमी, एक मानक विचलन में कमी से eGFR में, और eGFR श्रेणियों में (eGFR 90, eGFR60 89, eGFR .)<60). similar="" models="" were="" conducted="" to="" assess="" the="" effect="" of="" uacr="" on="" cancer="" incidence="" and="" death="" (overall="" and="" by="" subtype)in="" those="" with="" uacr=""><3 versus="" ="" 3="" mg/mmol.="" proportional="" hazard="" assumptions="" were="" checked="" by="" plotting="" schoenfeld="" residuals.="" cox="" models="" have="" adjusted="" for="" known="" risk="" factors="" for="" cancer="" development="" above.="" models="" to="" assess="" the="" impact="" of="" the="" uacr="" category="" were="" adjusted="" for="" egfrcys.="" evidence="" of="" multiplicative="" interaction="" effects="" was="" sought="" between="" age,="" sex,="" egfr,="" uacr,="" and="" type="" 2="" diabetes="" for="" all="" outcomes="" using="" all="" egfr="" measures.="" to="" attenuate="" the="" possibility="" of="" any="" observed="" associations="" between="" egfr="" and="" cancer="" outcomes="" being="" linked="" to="" reverse="" causality,="" we="" conducted="" exploratory="" analyses="" for="" cancer="" incidence="" and="" cancer="" death="" overall:="" (i)="" excluding="" participants="" who="" developed="" multiple="" myeloma="" and="" renal="" tract="" cancers;="" (ii)="" 1-year="" landmark="" analysis,="" excluding="" participants="" who="" developed="" cancer="" or="" died="" within="" 1="" year="" of="" enrolment.="" all="" survival="" models="" were="" censored="" for="" the="" competing="" risk="" of="" non-cancer="">

कैंसर की घटनाओं और मृत्यु (समग्र और उपप्रकार द्वारा) की भविष्यवाणी करने के लिए कॉक्स आनुपातिक खतरों के मॉडल के मॉडल फिटिट का मूल्यांकन सी-सांख्यिकी द्वारा उपरोक्त प्रत्येक ईजीएफआर माप के अलावा, एकाइके और बायेसियन सूचना मानदंड (क्रमशः एआईसी और बीआईसी; लॉग द्वारा महत्व परीक्षण) के साथ किया गया था। संभावना अनुपात)

दर उन्नति अवधि (आरएपी): जिस समय तक उम्र बढ़ने के 1 वर्ष की तुलना में जोखिम उन्नत होता है) का अनुमान प्रतिगमन गुणांक (बी) से पहले वर्णित विधियों का उपयोग करके पूरी तरह से समायोजित कॉक्स आनुपातिक खतरों के मॉडल में लगाया गया था [25]: आरएपी { {3}} बीई/बीए, जहां बीई एक्सपोजर वैरिएबल के समायोजित गुणांक का प्रतिनिधित्व करता है, और बीए उम्र के लिए प्रतिगमन गुणांक का प्रतिनिधित्व करता है। विश्वास अंतराल का अनुमान इस प्रकार लगाया गया [25]: bE/bA 1.96 xvar(bE/bA)। आरएपी विश्लेषण के लिए, बीएमआई और अभाव सूचकांक का मूल्यांकन 5-इकाई वृद्धि के प्रभाव के अनुसार किया गया था।

विश्लेषण tidyverse, final fit, ggplot2, Hmisc, nephro, अस्तित्व, सुनिश्चित खान में काम करनेवाला, और R सांख्यिकीय सॉफ़्टवेयर के लिए तालिका एक पैकेज (संस्करण 4.0.3) [26] का उपयोग करके किए गए थे।

3. वित्त पोषण की भूमिका

जेएसएल को मुख्य वैज्ञानिक कार्यालय (स्कॉटलैंड) पोस्टडॉक्टोरल लेक्चरशिप स्कीम (पीसीएल/20/10) द्वारा वित्त पोषित किया जाता है। एसपी-एस. वित्तीय सहायता प्राप्त करें

चिली सरकार से पीएचडी करने के लिए। (एएनआईडी-बेकास चिली)। MKS को मेडिकल रिसर्च काउंसिल क्लिनिकल रिसर्च ट्रेनिंग फेलोशिप (MR/V001671/1) द्वारा वित्त पोषित किया जाता है। BDJ के समय को ब्रिटिश मेडिकल एसोसिएशन के डॉकिन्स और स्ट्रट के शोध अनुदान द्वारा आंशिक रूप से वित्त पोषित किया गया था। NS को ब्रिटिश हार्ट फाउंडेशन सेंटर रिसर्च एक्सीलेंस अवार्ड (RE/18/6/34217) द्वारा समर्थित किया जाता है।

4. परिणाम

पूर्ण डेटासेट में 5 0 2,493 प्रतिभागी उपलब्ध थे: 33,484 में जैव रासायनिक डेटा गायब था और 37,746 में बेसलाइन पर कैंसर का निदान था: 431,263 प्रतिभागियों को विश्लेषण में शामिल किया गया था। 11.3 (IQR 10.6 12.0) वर्षों की औसत अनुवर्ती कार्रवाई में, कैंसर के 41,745 नए निदान हुए, किसी भी कारण से 23,525 मौतें हुईं, जिनमें से 11,674 कैंसर से हुई मौतें थीं।

4.1. ईजीएफआर श्रेणियों के अनुसार आधारभूत जोखिम कारकों का वितरण

CKD चरण द्वारा आधारभूत डेटा तालिका 1 (eGFRcys), अनुपूरक डेटा तालिकाएँ 1 (eGFRcr) और 2 (eGFRcr-cys) में पाया जा सकता है। कुल मिलाकर, 53.4 प्रतिशत महिलाएं थीं, कुल मिलाकर औसत आयु 57 थी। 0 (IQR 5{{10}}.0- 63.0) वर्ष और 94.2 प्रतिशत श्वेत जातीयता के थे ( 2.0 प्रतिशत दक्षिण एशियाई और 1.6 प्रतिशत काला)। घटते ईजीएफआर के साथ, कार्डियोमेटाबोलिक जोखिम कारकों में वृद्धि हुई: संदर्भ समूह की तुलना में, सीकेडी जी 3- 5 वाले प्रतिभागी अधिक उम्र के थे (औसत आयु 64 (आईक्यूआर 61 67) बनाम 52 (आईक्यूआर 46 59) वर्ष, पी<0.001), with="" higher="" bmi="" (29.9="" (iqr="" 26.6-34.1)="" versus="" 25.7="" (iqr="" 23.4-="" 28.5)="" kg/m2,=""><0.001) and="" systolic="" blood="" pressure="" (142="" (sd="" 20)="" versus="" 135="" (sd="" 18)="" mmhg,=""><0.001). participants="" with=""><60 had="" a="" greater="" burden="" of="" cardiometabolic="" comorbidity="" at="" baseline="" compared="" to="" the="" reference="" group="" (hypertension="" 58.1="" versus="" 18.3%,=""><0.001; type="" 2="" diabetes="" 14.9="" versus="" 3.2%,=""><0.001; cardiovascular="" disease="" 20.6="" versus="" 3.6%,=""><>

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4.2. ईजीएफआर श्रेणी द्वारा कैंसर घटना दर

कैंसर घटना दर और घटना प्रति 100, 000 प्रतिभागियों और प्रति 100, 000 व्यक्ति-वर्ष समग्र रूप से, कैंसर उपप्रकार द्वारा, और ईजीएफआर श्रेणियों द्वारा पूरक तालिका 3 (ईजीएफआरसी), 4 (ईजीएफआरसीआर) और 5 (ईजीएफआरसीआर-सीआईएस)। सभी तीन उपायों में, ईजीएफआर में कमी के साथ समग्र रूप से और कैंसर उपप्रकारों में कैंसर की घटनाओं की दर में वृद्धि हुई है। यह eGFRcys और eGFRcr-cys के लिए अधिक स्पष्ट था।

4.3. उत्तरजीविता विश्लेषण

The risk of cancer incidence and cancer death are displayed graphically across the spectrum of eGFRcr, eGFRcys, and eGFRcr-cys. The relationship between eGFR and both cancer outcomes was largely linear and negative below ~90 ml/min/1.73m2 for eGFRcys and eGFRcr-cys, and below ~75 ml/min/1.73m2 for eGFRcr, suggesting that eGFRcys and eGFRcr-cys can detect the heightened risk of cancer at an earlier stage. However, there was a J-shaped relationship for eGFRcr and eGFRcr-cys, with an elevated risk of cancer incidence and death >90 मिली/मिनट/1.73m2. यह eGFRcr के लिए अधिक स्पष्ट था। ईजीएफआर में 10 मिली/मिनट/1.73 मी2 या एक मानक विचलन से प्रत्येक कमी के लिए, ईजीएफआरसी के साथ कैंसर की घटनाओं और मृत्यु के बीच एक मजबूत संबंध था, ईजीएफआरसीआर या ईजीएफआरसीआर-सीआईएस (तालिका 2) की तुलना में। बढ़ते यूएसीआर सकारात्मक रूप से दोनों कैंसर के परिणामों के जोखिम से जुड़े थे, कैंसर की घटनाओं के लिए यूएसीआर ~ 90 मिलीग्राम / एमएमओएल और कैंसर की मौत के लिए ~ 80 मिलीग्राम / एमएमओएल पर पठार।

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4.3.1. कैंसर की घटना-कुल मिलाकर

बहुविकल्पीय विश्लेषण पर, बढ़ती उम्र, पुरुष लिंग, उच्च बीएमआई, सी-रिएक्टिव प्रोटीन, धूम्रपान और शराब का इतिहास, जातीयता, बढ़ती कमी, कुल और एलडीएल कोलेस्ट्रॉल, कोलेस्ट्रॉल कम करने वाली और एंटीहाइपरटेन्सिव दवाएं, और टाइप 2 मधुमेह का इतिहास सभी स्वतंत्र रूप से जुड़े थे। कैंसर की घटनाओं के उच्च जोखिम के साथ (p .)<0.05 for="">

बहु-परिवर्तनीय समायोजन के बाद, eGFRcys वाले लोगों में कैंसर की घटनाओं में एक छोटी लेकिन पता लगाने योग्य वृद्धि हुई थी60- 89 (HR 1.04(95 प्रतिशत CI 1.02-1.07), p<0.001) and="" a="" higher="" increase="" in="" risk="" in="" people="" with=""><60 (hr="" 1.19="" (1.14="" 1.24),=""><0.001). this="" increase="" in="" risk="" was="" not="" detected="" by="" egfrcr.="" uacr-3="" mg/mmol="" was="" independently="" associated="" with="" an="" increased="" risk="" of="" cancer="" incidence="" (hr="" 1.09(1.06="" 1.12),=""><>

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4.3.2. कैंसर मृत्यु-कुल मिलाकर

बढ़ती उम्र, पुरुष लिंग, उच्च बीएमआई, सी-रिएक्टिव प्रोटीन, धूम्रपान और शराब का इतिहास, जातीयता, बढ़ती कमी, यूएसीआर, सी-रिएक्टिव प्रोटीन, सिस्टोलिक रक्तचाप, कोलेस्ट्रॉल और रक्तचाप के लिए दवाएं, कुल और एलडीएल कोलेस्ट्रॉल, और इतिहास टाइप 2 मधुमेह और हृदय रोग सभी स्वतंत्र रूप से कैंसर से मृत्यु के उच्च जोखिम से जुड़े थे (पी .)<0.05 for="">

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समायोजन के बाद, eGFRcys वाले लोगों में कैंसर से होने वाली मौतों में मामूली वृद्धि हुई है60- 89 (HR 1.15 (1.10- 1.21), p<0.001) and="" a="" more="" pronounced="" increase="" in="" risk="" in="" people="" with=""><60 (hr1.48="" (1.38="" 1.59),=""><0.001). this="" increase="" in="" risk="" was="" not="" detected="" byegfrcr.="" uacr="" 3="" mg/mmol="" was="" independently="" associated="" with="" an="" increased="" risk="" of="" cancer="" death="" (hr="" 1.17="" (1.11-1.24),=""><>

कैंसर की घटनाओं और कैंसर से होने वाली मौतों (पी .) दोनों के साथ सभी ईजीएफआर उपायों के लिए उम्र और लिंग के बीच एक गुणनात्मक बातचीत का पता चला था<0.001), with="" older="" men="" demonstrating="" the="" highest="" increase="" in="" cancer="" risk.="" statistical="" interactions="" between="" egfr="" and="" uacr,="" type="" 2="" diabetes,="" age,="" and="" sex="" were="" variable="" according="" to="" the="" egfr="" measure="" and="" cancer="" outcome="" (supplementary="" table="" 6).="" exploratory="" analyses="" (tables="" 3="" and="" 4)="" suggest="" that=""><60 may="" be="" more="" strongly="" associated="" with="" cancer="" outcomes="" in="" those="" without="" type="" 2="" diabetes="" (incidence:="" hr="" 1.20="" (1.14-1.25)="" versus="" 1.14="" (1.01-1.30);="" death:="" 1.53="" (1.41-1.65)="" versus="" 1.28="" (1.04-1.57)).="" uacr="" -="" 3="" mg/mmol="" may="" be="" more="" strongly="" associated="" with="" cancer="" death="" in="" younger="" compared="" with="" older="" participants="" (table="" 4).="" similar="" associations="" between="" egfr="" and="" risk="" of="" cancer="" incidence="" were="" observed="" between="" younger="" men="" and="" women="" (table="" 4).=""><60 may="" be="" associated="" with="" a="" higher="" incidence="" of="" cancer="" death="" in="" younger="" compared="" with="" older="" women="" (hr="" 1.49="" (1.271.75)="" versus="" hr="" 1.34="" (1.12-1.60);="" table="">

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eGFRcys और eGFRcr-cys के अलावा, लेकिन eGFRcr नहीं, समग्र रूप से कैंसर की घटनाओं के लिए बेहतर मॉडल फ़िफ़िट (सप्लीमेंट्रीटेबल्स 7 और 8)। सबसे बड़ा सुधार GFRcys के साथ देखा गया।

4.3.3. कैंसर की घटना-उपप्रकार

eGFRcys60 89 हेमटोलॉजिकल विकृतियों (HR 1.24 (1.14 1.33): 25.1 प्रतिशत मल्टीपल मायलोमा) और पेट के ठोस अंगों के कैंसर (HR 1.12 (1.{13}}.25)), वृक्क (HR) के बढ़ते जोखिम से जुड़ा था। 1.11 (1.{18}}.21)) और श्वसन पथ (एचआर 1.11 (1.03-1.20)), और यह जोखिम इन कैंसर उपप्रकारों में से प्रत्येक के लिए बढ़ाया गया था जब eGFRcys<60 -.="" egfrcr60="" 89="" was="" not="" associated="" with="" an="" increased="" risk="" of="" any="" of="" these="" cancer="" subtypes="" but=""><60 was="" associated="" with="" an="" increased="" risk="" of="" hematological="" (hr="" 1.19="" (1.00-1.41))="" and="" renal="" (hr="" 1.30="" (1.10-1.53))="" cancers.="" uacr="" -3="" mg/mmol="" was="" convincingly="" associated="" with="" an="" increased="" risk="" of="" hematological="" (hr="" 1.13="" (1.02-1.24)),="" abdominal="" (hr="" 1.40="" (1.23-1.58)),="" renal="" (hr="" 1.40="" (1.27-1.54))="" and="" respiratory="" (hr="" 1.20="" (1.09-1.32))="" cancers,="" with="" weaker="" associations="" with="" digestive="" and="" head="" and="" neck="">

eGFRcys के अलावा श्वसन और वृक्क पथ, पेट के ठोस अंगों और हेमटोलॉजिकल कैंसर में कैंसर की घटनाओं के लिए बेहतर मॉडल फिट है, लेकिन सिर और गर्दन, पाचन तंत्र, पुरुष / महिला-विशिष्ट कैंसर या मेलेनोमा (पूरक तालिका 7) नहीं।

4.3.4. कैंसर मृत्यु-उपप्रकार

eGFRcys60 89 हेमटोलॉजिकल विकृतियों (एचआर 1.40 (1.20 1.64) से मृत्यु के बढ़ते जोखिम से जुड़ा था: मल्टीपल मायलोमा से 20.8 प्रतिशत मौतें), पाचन (एचआर 1.22 (1. 10-1.35), और श्वसन कैंसर (एचआर) 1.15 (eGFRcys के लिए 1.03 का पता चला)<60. egfrcys="" 1.27))="" with="" stronger="" associations=""><60 was="" further="" associated="" with="" risk="" of="" death="" from="" the="" abdominal="" solid="" organ="" (hr="" 1.36="" (1.11-1.66)),="" head="" and="" neck="" (hr="" 2.50="" (1.40-="" 4.47)),="" male-specifific="" (hr="" 1.46="" (1.08-1.96))="" and="" renal="" (hr="" 1.77="" (1.34-="" 2.35))="" cancers.=""><60 was="" associated="" with="" an="" increased="" risk="" of="" death="" from="" renal="" tract="" cancers="" only="" (hr="" 1.50="" (1.06-2.12)),="" though="" egfrcr60-89="" was="" associated="" with="" a="" reduced="" risk="" of="" death="" from="" abdominal="" solid="" organ="" and="" malespecifific="" cancers.="" uacr="" -3="" mg/mmol="" was="" associated="" with="" an="" increased="" risk="" of="" death="" from="" abdominal="" (hr="" 1.22="" (1.06-1.41)),="" digestive="" (hr="" 1.14="" (1.01-="" 1.30),="" renal="" (hr="" 1.73="" (1.42-="" 2.11)="" and="" respiratory="" (hr="" 1.19="" (1.06="" ="" 1.34)="">

पाचन, श्वसन, पेट, सिर और गर्दन, हेमटोलॉजिकल और रीनल ट्रैक्ट कैंसर (सप्लीमेंट्री टेबल 8) से मौत के लिए ईजीएफआर सीआईएस में सुधार हुआ मॉडल फिट है।

4.3.5. मल्टीपल मायलोमा या रीनल ट्रैक्ट कैंसर वाले प्रतिभागियों को छोड़कर परिणाम

मल्टीमाइलोमा या रीनल ट्रैक्ट कैंसर से पीड़ित 4524 प्रतिभागियों को बाहर करने के बाद, eGFRcys कैंसर की घटनाओं के बढ़ते जोखिम (eGFRcys 60- 89: HR 1.03(1.01- 1.05), p=0 से जुड़े रहे। 016); eGFRcys<60: hr="" 1.15="" (1.10=""><0.001) and="" cancer="" death="" (egfrcys60="" 89:="" hr="" 1.14="" (1.09=""><0.001);><60 hr="" 1.44="" (1.34="" 1.56),=""><0.001; supplementary="" table="">

4.3.6. एक साल का ऐतिहासिक विश्लेषण

6386 प्रतिभागियों के बहिष्कार के बाद, जिन्हें कैंसर का पता चला था या नामांकन के एक वर्ष के भीतर मृत्यु हो गई थी, eGFRcys कैंसर की घटनाओं के बढ़ते जोखिम से जुड़े रहे (eGFRcys 60 89: HR1.04 (1.02 1.07), p<0.001);><60: hr="" 1.20="" (1.15=""><0.001) and="" cancer="" death="" (egfrcys60="" 89:="" hr="" 1.16="" (1.11=""><0.001);><60 hr="" 1.51="" (1.40="" 1.63),=""><0.001); supplementary="" table="">

4.3.7. दर उन्नति अवधि

बहुचर समायोजन के बाद, eGFRcys<60 was="" associated="" with="" a="" rap="" of="" 2.8="" (="" 2.5="" ="" 8.1)="" years,="" i.e.,="" an="" advance="" in="" risk="" of="" cancer="" incidence="" equivalent="" to="" an="" average="" of="" 2.8="" years="" of="" additional="" age.="" this="" is="" similar="" to="" that="" observed="" for="" previous="" smoking="" (rap="" 2.3="" (="" 1.6="" ="" 6.1)="" years)="" and="" greater="" than="" observed="" for="" type="" 2="" diabetes="" (rap="" 0.9="" (="" 3.7="" ="" 5.6)="" years;="" table="" 5).="" current="" smoking="" is="" associated="" with="" the="" greatest="" rap="" (6.8="" (="" 0.9="" ="" 14.5)="" years).=""><60 is="" associated="" with="" rap="" of="" 4.5="" (="" 1.3="" 10.3)="" years="" for="" cancer="" death,="" suggesting="" that="" a="" person="" with="" more="" advanced="" ckd="" has="" a="" risk="" of="" cancer="" death="" equivalent="" to="" a="" person="" without="" ckd="" who="" is="" (on="" average)="" 4.5="" years="" older.="" the="" effect="" is="" greater="" than="" that="" observed="" for="" greater="" deprivation:="" rap="" 1.8="" (="" 1.0="" ="" 4.6)="" years="" per="" 5-unit="" increase="" in="" deprivation="" score="" (equivalent="" to="" a="" transition="" up="" at="" least="" one="" deprivation="">

Cistanche for improve kidney dysfunction

5. चर्चा

हमने प्रदर्शित किया है कि सीकेडी में कैंसर की घटनाओं और कैंसर से मृत्यु के बढ़ते जोखिम का पता लगाया जा सकता है, और ईजीएफआरसी का उपयोग करके अधिक आसानी से पता लगाया जाता है, जो ईजीएफआरसीआर या ईजीएफआरसीआर-सीआईएस की तुलना में अधिक संवेदनशील और सहज रूप से रैखिक है। eGFRcys और uACR साइट-विशिष्ट हेमटोलॉजिकल, रीनल, रेस्पिरेटरी और पेट के कैंसर के बढ़ते जोखिम से जुड़े हैं। eGFRcys अन्य ज्ञात जोखिम कारकों, जैसे टाइप 2 मधुमेह, उच्च बीएमआई, अधिक अभाव, और पिछले धूम्रपान के समान ही कैंसर की घटनाओं और कैंसर से मृत्यु के जोखिम को आगे बढ़ाता है।

हमारी जानकारी के लिए, कैंसर के जोखिम के लिए eGFRcr, eGFRcys और eGFRcr-cys की तुलना करने वाला यह पहला अध्ययन है। कैंसर की घटनाओं और मृत्यु के साथ eGFRcr[3,5,7 11,27] या eGFRcr-cys [4] के बीच संबंध का आकलन करने वाले अध्ययनों के विपरीत, हमने दिखाया है कि eGFRcys 60 89 ml/min/1.73m2 छोटे से संबद्ध है लेकिन कैंसर की घटनाओं में महत्वपूर्ण वृद्धि, और कैंसर से होने वाली मौतों के साथ एक अधिक स्पष्ट जुड़ाव।

सीकेडी और हेमटोलॉजिकल कैंसर [10] के बीच मजबूत संबंध वायरल संक्रमण (हेपेटाइटिस बी, सी, एचआईवी, एपस्टीन-बार, और साइटोमेगालोवायरस) और इम्यूनोसप्रेशन [28] के प्रभावों सहित साझा जोखिम कारकों के कारण हो सकता है। कुछ हेमटोलॉजिकल विकृतियां (उदाहरण के लिए, एकाधिक माइलोमा) सीधे गुर्दे की विफलता का कारण बन सकती हैं: गुर्दे की शिथिलता में गिरावट घातकता की प्रारंभिक अभिव्यक्ति का प्रतिनिधित्व कर सकती है। हमने ईजीएफआर उपायों पर पूर्व-लक्षणात्मक कैंसर के प्रभाव का आकलन करने और उसे कम करने के प्रयास में संवेदनशीलता विश्लेषण (गुर्दे के पथ के कैंसर और मल्टीपल मायलोमा, और एक साल का ऐतिहासिक विश्लेषण विकसित करने वाले प्रतिभागियों को छोड़कर) किया। हमारे निष्कर्ष अपरिवर्तित थे, लेकिन हम स्वीकार करते हैं कि हमारे कुछ निष्कर्षों के विपरीत कार्य-कारण से जुड़े होने की संभावना बनी हुई है।

सीकेडी और मूत्र पथ के कैंसर [1,3,7 9,29] के बीच एक अधिक सुसंगत संबंध देखा गया है, जो चयापचय सिंड्रोम, धूम्रपान, पूर्व नेफरेक्टोमी, आनुवंशिक स्थितियों (जैसे ट्यूबरस स्केलेरोसिस) जैसे सामान्य जोखिम कारकों को साझा करते हैं। व्यावसायिक जोखिम, और दवाओं का उपयोग। तीव्र गुर्दे की चोट (AKI) को CKD के विकास में योगदान देने के लिए जाना जाता है [30] और CKD वाले लोगों में होने की अधिक संभावना है। AKI द्वारा प्रेरित कोशिका क्षति को उपचार प्रतिक्रिया के हिस्से के रूप में गुर्दे के पूर्वजों के क्लोनल प्रसार को बढ़ावा देने के लिए दिखाया गया है, जिससे मेटास्टेटिक रोग [31] सहित वृक्क कोशिका कार्सिनोमा उपप्रकारों का विकास होता है। AKI और CKD (AKI के लिए एक जोखिम कारक के रूप में) दोनों को रोकने की रणनीतियाँ इस आबादी में गुर्दे के पथ के कैंसर के जोखिम को सीधे कम कर सकती हैं।

फेफड़े के कैंसर को पहले कम ईजीएफआर [3] और अधिक लगातार एल्बुमिनुरिया [3 5,14] के साथ जोड़ा गया है। धूम्रपान के इतिहास [4,14] को ध्यान में रखते हुए यह प्रभाव थोड़ा कम हो जाता है, यह सुझाव देता है कि एल्बुमिनुरिया धूम्रपान से जुड़े कैंसर या ऊतक क्षति के लिए संवेदनशीलता का एक मार्कर हो सकता है। कैंसर और एल्बुमिनुरिया सूजन की स्थिति [32,33] से जुड़े हुए हैं, और एल्बुमिनुरिया केवल बढ़ी हुई सूजन और एंडोथेलियल डिसफंक्शन का एक मार्कर हो सकता है। हालांकि, सूजन के एक मार्कर के रूप में सी-रिएक्टिव प्रोटीन के समायोजन के बाद भी, एल्बुमिनुरिया समग्र और साइट-विशिष्ट हेमटोलॉजिकल, पेट, गुर्दे और श्वसन और पाचन और सिर और गर्दन के कैंसर से अधिक कमजोर रूप से जुड़ा हुआ है। इस संघ के अंतर्निहित तंत्र की और खोज की आवश्यकता है।

सीकेडी हृदय रोग से जुड़ा है: बढ़े हुए जोखिम का पता पहले और अधिक मजबूती से ईजीएफआरसी या ईजीएफआरसीआर-सीआईएस द्वारा ईजीएफआरसीआर [2,16,34] की तुलना में लगाया जाता है। मेंडेलियन रैंडमाइजेशन अध्ययनों से पता चलता है कि ऊंचा सिस्टैटिन सी और कोरोनरी धमनी रोग के बीच संबंध कारण नहीं है, लेकिन ईजीएफआर [35] द्वारा मध्यस्थता है। बढ़ती उम्र, धूम्रपान, सूजन और मेटाबोलिक सिंड्रोम जैसे सामान्य जोखिम कारक कैंसर, हृदय रोग और गुर्दे की बीमारी साझा करते हैं। eGFRcys पुरानी बीमारी से जुड़े समग्र चयापचय और सूजन प्रोफ़ाइल को इस तरह से कैप्चर करता है जो चिकित्सकों के परीक्षण और व्याख्या के लिए चिकित्सकीय रूप से प्रासंगिक और सीधा है। हृदय रोग और कैंसर के बढ़ते जोखिमों को देखते हुए, गुर्दे के कार्य के बारे में ज्ञान में सुधार से जोखिम स्तरीकरण और स्वास्थ्य देखभाल योजना में मदद मिल सकती है, विशेष रूप से ऐसी स्थिति में जो रोग के पाठ्यक्रम के अंत तक काफी हद तक स्पर्शोन्मुख है।

सीकेडी में देखी गई अतिरिक्त कैंसर मृत्यु के लिए कई संभावित स्पष्टीकरण हैं। सीकेडी वाले लोगों में कैंसर का निदान अधिक आक्रामक चरण में किया जा सकता है, या तो उप-लक्षण पहचान या अधिक आक्रामक बीमारी के माध्यम से। सीकेडी वाले लोगों को नैदानिक ​​कैंसर परीक्षणों [36 38] में व्यवस्थित रूप से कम प्रतिनिधित्व दिया जाता है: सीकेडी में कैंसर के उपचार के लिए साक्ष्य-आधार कम अच्छी तरह से स्थापित है, और सीकेडी के रोगियों को कैंसर उपचार के नियम प्राप्त हो सकते हैं जो कम प्रभावी या कम आक्रामक होते हैं। सीकेडी में, साइड इफेक्ट (विशेष रूप से एकेआई [39] सहित गुर्दे के दुष्प्रभाव) अधिक सामान्य हो सकते हैं, और सीकेडी के रोगी प्रभावी उपचार के लिए कैंसर रोधी चिकित्सा की खुराक या अवधि को सहन करने में असमर्थ हो सकते हैं। सीकेडी के उपचार में उपयोग की जाने वाली दवाएं प्रणालीगत कैंसर रोधी उपचारों के साथ परस्पर क्रिया कर सकती हैं, जिससे उनकी प्रभावशीलता सीमित हो जाती है। सीकेडी के साथ प्रतिभागियों में कैंसर के मंचन और उपचार के बारे में अधिक बारीक जानकारी वाले डेटासेट में इन मुद्दों की खोज वारंट है।

हम इस कार्य की कुछ सीमाओं को स्वीकार करते हैं। सबसे पहले, गुर्दे के कार्य का अनुमान क्रिएटिनिन या सिस्टैटिन सी के एकल आधारभूत मूल्य के आधार पर लगाया जाता है, जिसमें समय के साथ गुर्दे की बीमारी के बढ़ने की कोई जानकारी नहीं होती है। दूसरा, यूके बायोबैंक कैंसर के लक्षणों, निदान पर मंचन, या उपचार के तौर-तरीकों पर डेटा नहीं रखता है, इसलिए हम उपचार और परिणामों पर सीकेडी मार्करों के प्रभाव का आकलन नहीं कर सकते हैं। तीसरा, मृत्यु के कारण को मृत्यु रजिस्ट्री रिकॉर्ड से जोड़ने से पता लगाया गया था, न कि निर्णायक समापन बिंदुओं के रूप में: यह संभव है कि मृत्यु के कारण का गलत वर्गीकरण ईजीएफआर या एल्बुमिनुरिया से जुड़े जोखिम के अधिक या कम अनुमान के कारण हो सकता है। . चौथा, हमने महिलाओं में हार्मोनल प्रभाव के लिए समायोजित नहीं किया है, हालांकि, सीकेडी हार्मोनल सिग्नलिंग और प्रजनन क्षमता में व्यवधान से जुड़ा हुआ है [40] और ईजीएफआर उपायों ने इनमें से कुछ प्रभावों पर कब्जा कर लिया हो सकता है। इसके अलावा, प्राथमिक देखभाल में हार्मोन प्रोफाइल को नियमित रूप से नहीं मापा जाएगा। पांचवां, ईजीएफआर वाले कम प्रतिभागी हैं<30 ml/min/1.73m2,="" so="" we="" are="" unable="" to="" comment="" on="" the="" impact="" of="" more="" advanced="" ckd.="" sixth,="" the="" included="" participants="" were="" relatively="" young="" (all="" under="" 74="" years="" old),="" therefore="" we="" cannot="" be="" confident="" the="" same="" associations="" would="" be="" observed="" in="" more="" elderly="" people,="" in="" whom="" cancer="" and="" lower="" egfr="" are="" more="" common.="" seventh,="" a="" small="" representation="" of="" non-white="" ethnic="" groups="" may="" limit="" the="" generalisability="" of="" the="" fifindings.="" last,="" uk="" biobank="" is="" not="" representative="" of="" the="" uk="" population="" in="" terms="" of="" lifestyles.="" cancer="" incidence="" in="" uk="" biobank="" is="" around="" 30%="" lower="" than="" in="" the="" general="" population="" [41]="" and="" absolute="" risk="" may="" not="" be="" generalizable.="" however,="" hazard="" ratios="" should="" still="" be="" applicable="" to="" the="" general="" uk="" population="">

सीकेडी में कैंसर की घटनाओं और कैंसर से मृत्यु का अधिक जोखिम होता है जिसका पता पहले और ईजीएफआरसी द्वारा मौजूदा उपायों की तुलना में अधिक आसानी से लगाया जाता है। ईजीएफआर से जुड़े बढ़े हुए जोखिम<60 is="" at="" least="" as="" important="" as="" other="" recognized="" risk="" factors="" such="" as="" obesity,="" type="" 2="" diabetes,="" deprivation,="" and="" previous="" smoking.="" the="" impact="" of="" ckd="" markers="" on="" cancer="" death,="" in="" particular,="" is="" concerning="" and="" warrants="" further="">

अनुदान

मुख्य वैज्ञानिक कार्यालय; एएनआईडी बेकास चिली; चिकित्सा अनुसंधान परिषद; ब्रिटिश मेडिकल एसोसिएशन; ब्रिटिश हार्ट फाउंडेशन।


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