फार्माकोलॉजी और टॉक्सिकोलॉजी भाग 2 की वार्षिक समीक्षा

आइसोमेरिक फ़्लेवोन्स में 4H-क्रोमेन{{3}एक कोर पर {{0}एरील पदार्थ होते हैं, और इन यौगिकों को आगे विभिन्न फाइटोएस्ट्रोजेन में चयापचय किया जाता है। बैकेलिन पारंपरिक चीनी चिकित्सा में उपयोग की जाने वाली एक जड़ी-बूटी में पाया जाता है और एक साधारण फिनाइल पदार्थ के साथ, स्तन कैंसर कोशिकाओं में ई-प्रेरित प्रवासन, आसंजन और आक्रमण को कम करने के लिए जीपीईआर प्रतिपक्षी के रूप में कार्य करता है (66) और E2-प्रेरित कोशिका आक्रमण और मैट्रिक्स मेटालोप्रोटीनेज-9 अभिव्यक्ति और सक्रियण (67) को दबा दिया।

आइसोफ्लेवोन्स प्राकृतिक यौगिक हैं जो खीरे, प्याज, शतावरी और टमाटर जैसी कई सब्जियों और फलों में व्यापक रूप से पाए जाते हैं। हाल के वर्षों में, अधिक से अधिक वैज्ञानिक अध्ययनों से पता चला है कि आइसोफ्लेवोन्स बहुत फायदेमंद पोषक तत्व हैं जो मानव प्रतिरक्षा में सुधार करने में मदद कर सकते हैं।

सबसे पहले, आइसोफ्लेवोन्स एंटीऑक्सिडेंट हैं जो मुक्त कणों को बेअसर कर सकते हैं, मुक्त कणों की गतिविधि को रोक सकते हैं और कोशिकाओं को ऑक्सीडेटिव क्षति से बचा सकते हैं। यह एंटीऑक्सीडेंट प्रभाव प्रभावी ढंग से मानव प्रतिरक्षा में सुधार कर सकता है और बीमारियों की घटनाओं को कम कर सकता है।

दूसरे, आइसोमेराइज्ड फ्लेवोनोइड्स में सूजन को रोकने का प्रभाव भी होता है। शोध से पता चला है कि सूजन कई बीमारियों की जड़ है, जिनमें हृदय रोग, स्ट्रोक, मधुमेह और कैंसर आदि शामिल हैं। क्योंकि आइसोफ्लेवोन्स सूजन को रोक सकता है, यह मानव स्वास्थ्य की रक्षा में महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है।

अंत में, आइसोफ्लेवोन्स कोशिका विभेदन और प्रसार को भी बढ़ावा दे सकते हैं, प्रतिरक्षा कार्य को बढ़ा सकते हैं, और शरीर को अधिक एंटीबॉडी और प्रतिरक्षा कोशिकाओं का उत्पादन करने में मदद कर सकते हैं, जिससे शरीर की प्रतिरक्षा मजबूत होती है।

सामान्य तौर पर, आइसोफ्लेवोन्स एक बहुत ही महत्वपूर्ण पोषक तत्व है जो मानव प्रतिरक्षा में सुधार कर सकता है और बीमारियों की घटनाओं को कम कर सकता है। इसलिए, हमें स्वस्थ शारीरिक और मानसिक स्थिति बनाए रखने के लिए आहार संरचना के उचित संयोजन पर ध्यान देना चाहिए और आइसोफ्लेवोन्स युक्त खाद्य पदार्थों को बढ़ाना चाहिए। इस दृष्टि से हमें अपनी रोग प्रतिरोधक क्षमता को बेहतर करने की जरूरत है। सिस्टैंच प्रतिरक्षा में काफी सुधार कर सकता है क्योंकि सिस्टैंच में एंटी-वायरस और कैंसर विरोधी प्रभाव भी होते हैं, जो प्रतिरक्षा प्रणाली की लड़ने की क्षमता को मजबूत कर सकते हैं और शरीर की प्रतिरक्षा में सुधार कर सकते हैं।

सिस्टैंच के स्वास्थ्य लाभ पर क्लिक करें

पॉलीफेनोलिक कैटेचिन जैसे (-) - एपिकैटेचिन हरी चाय, कोको और कुछ फलों में पाए जाते हैं और उनके संभावित स्वास्थ्य लाभों के संबंध में महत्वपूर्ण ध्यान आकर्षित किया है। (-)-एपिकैटेचिन ने जी-1 (68) के समान वासोडिलेशन के लिए जीपीईआर सिग्नलिंग मार्ग को सक्रिय किया और माउस कंकाल की मांसपेशी (69) में माइटोकॉन्ड्रियल बायोजेनेसिस को उत्तेजित किया। (-) के सिंथेटिक प्रोपरगिलिक ईथर डेरिवेटिव - एपिकैटेचिन ने ईएनओएस/एनओ मार्ग में गतिविधि बरकरार रखी और, जब स्थिर किया गया, तो एंडोथेलियल कोशिकाओं के प्रोटीन अर्क से जीपीईआर को नीचे खींचने के लिए एक आत्मीयता स्तंभ के रूप में कार्य किया, जिससे (-) - एपिकैटेचिन को जीपीईआर लिगैंड के रूप में मान्य किया गया। (70).

एंथोसायनिन फलों और रेड वाइन में पाए जाने वाले अत्यधिक रंगीन फ्लेवोनोइड्स का एक विविध वर्ग है जो अपने न्यूट्रास्यूटिकल मूल्य और संवहनी रोग के लिए संभावित लाभों के लिए रुचि रखते हैं। एग्लीकोन डेल्फ़िनिडिन और ग्लाइकोसाइलेट डेल्फ़िनिडिन 3-ग्लूकोसाइड नर चूहों में तेजी से एनओ-मध्यस्थ वासोडिलेटर प्रतिक्रिया प्राप्त करने में सक्षम थे, और इस प्रतिक्रिया को जी -1 या ई2 के साथ ऊतक छिड़काव द्वारा नकल किया गया था और उपचार से काफी कम हो गया था G36 के साथ, जिसने GPER को इस मार्ग (71) में शामिल किया।

ज़ीरालेनोन एक फेनोलिक मैक्रोलैक्टोन है जो अनाज और अनाज में मायकोटॉक्सिन द्वारा निर्मित होता है और एपिमेरिक अल्कोहल - और -ज़ीरालेनोन में चयापचय होता है। व्यापक घटना के साथ, इन यौगिकों का सेवन जानवरों और मनुष्यों द्वारा किया जाता है, जिससे प्रजनन प्रणाली पर एस्ट्रोजेनिक प्रभाव, अन्य विषाक्तता और हार्मोन-निर्भर कैंसर के विकास में संभावित भूमिकाओं के बारे में चिंताएं बढ़ जाती हैं। ज़ीरालेनोन एक जीपीईआर एगोनिस्ट है, और सुअर की पिट्यूटरी कोशिकाओं और ग्रंथियों में एक्सपोज़र से जीपीईआर मैसेंजर आरएनए की अभिव्यक्ति में वृद्धि हुई है, लेकिन ईआर / नहीं, साथ ही माइक्रोआरएनए एमआईआर -7 को अपग्रेड करने के लिए जीपीईआर/पीकेसी/पी38 मार्गों के सक्रियण के साथ, जो लक्ष्य करता है एफओएस जीन, जिससे कूप-उत्तेजक हार्मोन संश्लेषण और स्राव में बाधा उत्पन्न होती है और जिसके परिणामस्वरूप प्रजनन संबंधी दोष होते हैं (72, 73)। बृहदान्त्र कैंसर कोशिका रेखाओं में, जिन्हें आम तौर पर हार्मोन-संवेदनशील नहीं माना जाता है, ज़ीरालेनोन ने एंकरेज-स्वतंत्र कोशिका वृद्धि और कोशिका चक्र प्रगति को बढ़ावा दिया, जिसे एमएपीके और हिप्पो पाथवे इफ़ेक्टर YAP1 के माध्यम से G15 द्वारा दबा दिया गया था, जो बृहदान्त्र कैंसर के विकास को बढ़ावा देने के लिए एक तंत्र प्रदान करता है ( 74).

सिंथेटिक अंतःस्रावी-विघटनकारी रसायनों के कई संरचनात्मक वर्ग जीपीईआर के लिए लिगैंड हैं, और जीपीईआर एगोनिस्ट/प्रतिपक्षी गतिविधियों को अलग करने के लिए एक फार्माकोलॉजिकल स्क्रीनिंग दृष्टिकोण विकसित किया गया था। इस विधि ने जीपीईआर गतिविधि (75) का मूल्यांकन करने के लिए जी-1 और जी15 के जवाब में एमआर5सी मानव फाइब्रोब्लास्ट कोशिकाओं की आकृति विज्ञान में परिवर्तन की निगरानी के लिए लाइव-सेल इमेजिंग का उपयोग किया। बिस्फेनॉल औद्योगिक रूप से उत्पादित होते हैं और दुनिया भर में बड़े पैमाने पर कई उपभोक्ता उत्पादों में शामिल होते हैं और अंतःस्रावी-विघटनकारी यौगिकों के सबसे महत्वपूर्ण वर्गों में से एक हैं। ये एनालॉग आम तौर पर ईआर की तुलना में जीपीईआर के लिए उच्च सापेक्ष बंधन समानताएं प्रदर्शित करते हैं और कम खुराक पर एक्स्ट्रान्यूक्लियर सिग्नलिंग मार्ग शुरू करते हैं जो कमजोर एस्ट्रोजेन (76, 77) के रूप में उनके शास्त्रीय पदनाम को चुनौती देते हैं। फ़्लोरिनेटेड बिस्फेनॉल एनालॉग बीपीएएफ में मूल यौगिक की तुलना में जीपीईआर के लिए नौ गुना अधिक समानता थी, जिसे जीपीईआर-व्यक्त एसकेबीआर 3 कोशिकाओं में एक फ्लोरोसेंट प्रतिस्पर्धी बाइंडिंग परख का उपयोग करके निर्धारित किया गया था, और जीपीईआर-मध्यस्थता वाले नॉनजेनोमिक प्रभाव {{12}एनएम सांद्रता (78) पर देखे गए थे। . जैसे-जैसे निर्माता सल्फोन बीपीएस जैसे एनालॉग्स के साथ बीपीए मुक्त विकल्पों की ओर बढ़ते हैं, एस्ट्रोजेनिक गतिविधि के लिए चिंताएं बनी रहती हैं और इसमें शामिल रिसेप्टर्स के व्यापक संदर्भ में आगे के अध्ययन और निगरानी और जोखिम मूल्यांकन के लिए परिश्रम में वृद्धि की आवश्यकता होती है।

सिंथेटिक जीपीईआर-लक्षित यौगिक

यह खोज कि जीपीईआर एस्ट्रोजेनिक यौगिकों की गतिविधियों में भूमिका निभा सकता है (19-21, 79) ने ईआर / और जीपीईआर की गतिविधियों के बीच अंतर करने के लिए नए औषधीय उपकरणों की महत्वपूर्ण आवश्यकता को स्थापित किया। झिल्ली-बाध्य जीपीसीआर के लिए परमाणु-रिज़ॉल्यूशन संरचनाओं को प्राप्त करने की चुनौतियाँ, और जीपीईआर की ऐसी संरचना की अनुपस्थिति, जीपीईआर-लक्षित यौगिकों को डिजाइन और अनुकूलित करने की मांग करने वाले संरचना-आधारित दृष्टिकोणों में महत्वपूर्ण बाधाएं रही हैं। संयुक्त आभासी और बायोमोलेक्यूलर स्क्रीनिंग दृष्टिकोण के परिणामस्वरूप पहले और आज तक सबसे व्यापक रूप से अध्ययन किए गए जीपीईआर एगोनिस्ट, जी -1 (80) (चित्रा 3) की खोज हुई।

इस रणनीति ने सेल-आधारित प्रवाह साइटोमेट्री प्रतिस्पर्धी बाइंडिंग परख के लिए यौगिकों को रैंक करने के लिए ई2 के साथ संरचनात्मक समानता के लिए 10, {2}सदस्यीय कंपाउंड लाइब्रेरी की एक लिगैंड-आधारित कम्प्यूटेशनल स्क्रीन को नियोजित किया, जिसने एक फ्लोरोसेंट सिंथेटिक ई को नियोजित किया। परमाणु रिसेप्टर उपप्रकारों (80) के संबंध में चयनात्मक जीपीईआर बाइंडिंग प्रदर्शित करने वाले यौगिकों को अलग करने के लिए जांच। टेट्राहाइड्रो के संरचना-गतिविधि अध्ययन के लिए सिंथेटिक औषधीय रसायन विज्ञान के बाद के अनुप्रयोग के परिणामस्वरूप पहले जीपीईआर प्रतिपक्षी, जी 15 (81), और बेहतर एनालॉग, जी 36 (82) की पहचान हुई। जी की गतिविधि, चयनात्मकता और जीपीईआर निर्भरता को कई ईआर-नकारात्मक सेल लाइनों में प्रदर्शित किया गया है, जिनमें एसकेबीआर3 (स्तन कैंसर) (19), एचईसी50 (एंडोमेट्रियल कैंसर) (83), और एमसीएफ10ए (सामान्य स्तन) शामिल हैं। एपिथेलियम) (84) कोशिकाएं, छोटे हस्तक्षेप करने वाले आरएनए नॉकडाउन दृष्टिकोण (32, 83, 84) के साथ-साथ जीपीईआर नॉकआउट (केओ) चूहों (85) में कई प्रणालियों को नियोजित करती हैं।

आज तक, जहां जांच की गई, वहां इन यौगिकों की गतिविधियां जीपीईआर (85) की कमी वाली कोशिकाओं और चूहों में अनुपस्थित हैं, उच्च सांद्रता (3-50 μM) (86, 87) पर ट्यूबुलिन पर रिपोर्ट किए गए प्रभावों को छोड़कर। ये मान्य जीपीईआर-चयनात्मक जी-श्रृंखला यौगिक व्यावसायिक रूप से रेसमिक मिश्रण के रूप में उपलब्ध हैं और नए लिगेंड को चिह्नित करने और ईआर से जीपीईआर को अलग करने के लिए आणविक जीव विज्ञान दृष्टिकोण और इन विट्रो और विवो अध्ययनों की एक विस्तृत विविधता के अनुप्रयोग को सक्षम किया है। कोशिका, ऊतक और अंग के प्रकार। (एस, आर, आर)-जी का एनैन्टीओमर -1 [1-((3एएस,4आर,9बीआर)-4-(6-ब्रोमोबेंजो[डी][1,3 ]डाइऑक्सोल5-yl){{18}a,4,5,9b-टेट्राहाइड्रो-3H-साइक्लोपेंटा[c]क्विनोलिन-8-yl)एथन-1-one] चिरल (उच्च-प्रदर्शन तरल) क्रोमैटोग्राफी द्वारा प्राप्त किया गया था और मानव नैदानिक ​​​​परीक्षणों में प्रवेश करने वाली पहली जीपीईआर-लक्षित जांच नई दवा (आईएनडी), एलएनएस8801 (88) के रूप में उन्नत हुई है (https://clinicaltrials.gov/ct2/show/) एनसीटी04130516)।

जी-श्रृंखला यौगिकों की पहचान करने के लिए उपयोग किए जाने वाले दृष्टिकोण से ऑक्साबाइसाइक्लिक यौगिक एबी -1 की खोज भी हुई, जो जी-श्रृंखला यौगिकों की तुलना में एक अद्वितीय और उलटा चयनात्मकता प्रोफ़ाइल प्रदर्शित करता है, जो जीपीईआर की गतिविधि के लिए बाध्य या प्रभावित नहीं करता है। ईआर / शास्त्रीय जीनोमिक प्रतिक्रियाओं / प्रतिलेखन के एगोनिस्ट के रूप में कार्य करते हुए (और ईआर द्वारा मध्यस्थता वाले तेजी से गैर-शास्त्रीय सिग्नलिंग मार्गों का विरोध करते हुए) (89)। यह चयनात्मकता विशेष रूप से उल्लेखनीय है क्योंकि कई ईआर-लक्षित यौगिक जीपीईआर के साथ भी बातचीत करते हैं; उदाहरण के लिए, चयनात्मक एस्ट्रोजन रिसेप्टर मॉड्यूलेटर (SERM) (4-हाइड्रॉक्सी) टैमोक्सीफेन (इन विट्रो प्रयोगों में नियोजित टैमोक्सीफेन का सक्रिय मेटाबोलाइट) जीपीईआर (20, 21, 90) का एक शक्तिशाली एगोनिस्ट है। संरचनात्मक रूप से संबंधित डिफेनिलैक्रिलामाइड टैमोक्सीफेन-रालोक्सिफ़ेन हाइब्रिड, एसटीएक्स, एमहिप्पोई -18 हिप्पोकैम्पस क्लोनल कोशिकाओं (37, 91) में जीपीईआर को भी सक्रिय करता है।

जीपीईआर के लिए कम्प्यूटेशनल होमोलॉजी मॉडल के विकास पर काफी प्रयास किए गए हैं, जिसने आणविक डॉकिंग अध्ययन, आणविक गतिशीलता सिमुलेशन और वर्चुअल स्क्रीनिंग दृष्टिकोण को सक्षम किया है, जैसा कि हाल की समीक्षाओं (92-101) में वर्णित है। हालांकि इस विषय की गहन कवरेज इस समीक्षा के दायरे से बाहर है, और कई यौगिकों का लक्षण वर्णन अधूरा है, यह उन चुनिंदा नए लिगेंडों का सर्वेक्षण करने के लिए शिक्षाप्रद है जिनकी पहचान की गई है और बंधन और कार्य से संबंधित अंतर्दृष्टि को संक्षेप में प्रस्तुत करना है।

फार्माकोफोर के रूप में जी -1 मचान का संरचनात्मक महत्व कई सिंथेटिक कार्यक्रमों के माध्यम से स्थापित किया गया है जो जीपीईआर बाइंडिंग को बनाए रखने वाले डेरिवेटिव उत्पन्न करते हैं। साइक्लोपेन्टीन समूह को संतृप्त कर दिया गया है और टेट्राहाइड्रोफ्यूरान और टेट्राहाइड्रोपाइरानिल समूहों (98, 102, 103) से प्रतिस्थापित कर दिया गया है। मेथिलीन समूह को कार्बोक्सिलेट और कार्बोक्सामाइड कार्यात्मक समूहों (97, 104) द्वारा प्रतिस्थापित किया गया है, और 5-ब्रोमोबेंजो[1,3]डाइऑक्सोल समूह के बायरिल डेरिवेटिव को सुजुकी-मियाउरा क्रॉस-कपलिंग (94) द्वारा तैयार किया गया है। एक अन्य उदाहरण में, एक फ्लोरोसेंट बोरोनडिपाइरोमेथीन डिफ्लुओराइड (BODIPY) डाई को 5-ब्रोमोबेंजो[1,3]डाइऑक्सोल समूह की 6-स्थिति में संयुग्मित करके G-1 की संरचना की नकल की गई और प्रतिस्पर्धी लिगैंड का प्रदर्शन किया गया SKBR3 कोशिकाओं (105) में 3H-E2 और G15 के साथ GPER से जुड़ना। एमाइड-लिंक्ड इंडोल-थियाज़ोल SAGZ5 की पहचान 3डी फार्माकोफोर मॉडल की वर्चुअल स्क्रीनिंग से की गई और पाया गया कि यह एक जीपीईआर एगोनिस्ट है, जो एडिनाइलेट साइक्लेज को सक्रिय करता है और इसके बाद जी के समान EC50 मानों के साथ HL60 कोशिकाओं में सीएमपी गठन करता है। 106). डॉकिंग मॉडल ने प्रस्तावित किया कि SAGZ5 उसी हाइड्रोफोबिक साइट में बंधता है जैसा कि G-1 के लिए मॉडल किया गया था।

G15 और G36 के साथ कुछ संरचनात्मक समानता वाले कई अतिरिक्त GPER विरोधियों की पहचान की गई है। पाइरोलोबेंज़ॉक्साज़िनोन यौगिकों पीबीएक्स1 और पीबीएक्स2 को प्रतिस्पर्धी बाइंडिंग अध्ययनों द्वारा जीपीईआर लिगैंड के रूप में पहचाना गया था और 10-μM सांद्रता पर एसकेबीआर3 सेल प्रसार और 100 एनएम ई2 और जी{9}} से प्रेरित कैंसर से जुड़े फ़ाइब्रोब्लास्ट के सेल माइग्रेशन को रोक दिया गया था (107) ). अतिरिक्त संरचनात्मक रूप से संबंधित यौगिकों जैसे कि पायरोलो[1,2-ए]क्विनॉक्सालीन और डायहाइड्रोपाइरोलो[1,2-ए]क्विनॉक्सालाइन (पीक्यूओ-14सी और डीएचपीक्यूओ-15जी) की पहचान की गई। जीपीईआर प्रतिपक्षी के रूप में केमोकाइन रिसेप्टर सीएक्ससीआर4 पर आधारित एक होमोलॉजी मॉडल का उपयोग करके और यौगिकों की जी-श्रृंखला (108) के समान बाइंडिंग मोड वाले यौगिकों की वस्तुतः स्क्रीनिंग करके। इन यौगिकों ने जीपीईआर-व्यक्त एमसीएफ7 और एसकेबीआर3 कोशिकाओं में कोशिका मृत्यु को प्रेरित किया, संरचनात्मक एनालॉग्स ने पी53 और पी21 की अभिव्यक्ति पर अलग-अलग प्रभाव प्रदर्शित किए। इस मचान के संरचनात्मक रूप से संबंधित एनालॉग्स ने टीएनबीसी कोशिकाओं में कोशिका प्रसार को रोक दिया, जिसमें डायहाइड्रोपाइरोलो व्युत्पन्न की बढ़ी हुई गतिविधि देखी गई (109)।

बेंज़िलिक एनिलिन CIMBA को डिज़ाइन करने के लिए एक होमोलॉजी मॉडलिंग दृष्टिकोण का उपयोग किया गया था जो G -1- प्रेरित कैल्शियम जुटाव (110) को रोकता था। CIMBA की संरचना को G36 के एसाइक्लिक एनालॉग के रूप में माना जा सकता है, जो क्विनोलिन पाड़ की तुलना में बढ़ी हुई संरचनागत लचीलापन और जलीय घुलनशीलता प्रदान करता है। ओवरीएक्टोमाइज्ड माउस मॉडल में CIMBA के इंट्रापेरिटोनियल इंजेक्शन ने खुराक-निर्भर तरीके से ई 2- प्रेरित कोलेस्ट्रॉल पित्त पथरी को रोका। ये परिणाम महिलाओं में कोलेस्ट्रॉल पित्त पथरी रोग के इलाज के लिए नई दवाओं के विकास के लिए जीपीईआर प्रतिपक्षी के आगे के अध्ययन को प्रोत्साहित करते हैं।

ईआर (जिसे ईआर 17पी कहा जाता है) के हिंज क्षेत्र/एएफ2 डोमेन से अवशेष 295-311 के अनुरूप एक पेप्टाइड ने स्तन कैंसर कोशिकाओं में एपोप्टोसिस को प्रेरित किया और ईआर नकारात्मक ट्यूमर ज़ेनोग्राफ़्ट मॉडल (111) में प्रतिगमन को बढ़ावा दिया। इस पेप्टाइड को जीपीईआर का व्युत्क्रम एगोनिस्ट होने का सुझाव दिया गया था, जो ईजीएफआर और ईआरके1/2 के फॉस्फोराइलेशन को कम करता है, सी-फॉस अभिव्यक्ति को कम करता है, और जीपीईआर (112) के प्रोटीसोम-निर्भर डाउनरेगुलेशन को प्रेरित करता है। इस गतिविधि को लघु सिंथेटिक टेट्रापेप्टाइड पीएलएमआई द्वारा दोहराया गया था, जो बड़े पेप्टाइड के एन टर्मिनस पर आधारित है, और जबकि पहले विचार में ये पेप्टाइड्स अन्य हेट्रोसाइक्लिक मचानों से काफी अलग दिखाई देते हैं, आणविक डॉकिंग अध्ययनों ने अनुमानित जीपीईआर बाइंडिंग में एक सहसंबंध का सुझाव दिया हेटरोसाइक्लिक प्रतिपक्षी पीबीएक्स -1 यौगिक (112) की साइटें।

जीपीईआर-चयनात्मक लिगेंड्स कैंसर के लिए चिकित्सीय अवसर

जीपीईआर को मानव कैंसर की एक विस्तृत श्रृंखला में व्यक्त किया जाता है, जो निदान, पूर्वानुमान, या चिकित्सीय हस्तक्षेप के रूप में इसकी गतिविधि या अभिव्यक्ति को लक्षित करने के लिए संभावित भूमिकाओं का सुझाव देता है। जीपीईआर अभिव्यक्ति को स्तन, एंडोमेट्रियल, डिम्बग्रंथि, प्रोस्टेट, अग्न्याशय, थायरॉयड, कोलन, फेफड़े, गुर्दे और मेलेनोमा जैसे कई अन्य लोगों (113 में समीक्षा) जैसे मानव कैंसर (या सेल लाइनों) में प्रलेखित किया गया है। स्तन (84), एंडोमेट्रियल (114), थायरॉयड (115), और डिम्बग्रंथि (116) सहित कई कैंसर कोशिका रेखाओं में, जी -1 प्रसार और संबंधित सिग्नलिंग मार्ग (चित्र 4) को बढ़ावा देता है। हालाँकि, स्तन (117), मेलेनोमा (118), प्रोस्टेट (119, 120), अग्नाशय (121), और अन्य कैंसर कोशिका रेखाओं में भी प्रसार में अवरोध की सूचना मिली है। एण्ड्रोजन-संवेदनशील और कैस्ट्रेशन-प्रतिरोधी कैंसर दोनों को शामिल करने वाले मुरीन ज़ेनोग्राफ़्ट प्रोस्टेट कैंसर मॉडल में, जी -1 ने कैंसर की प्रगति को रोक दिया, लेकिन केवल कैस्ट्रेशन-प्रतिरोधी रोग (119, 120) में। सेलुलर प्रसार के तंत्र के साथ-साथ उपयोग की जाने वाली जी -1 सांद्रता में अंतर इन विट्रो मतभेदों का कारण हो सकता है।

मनुष्यों में, जीपीईआर अभिव्यक्ति स्तन (122-124), एंडोमेट्रियल (125), और डिम्बग्रंथि (126) कैंसर में खराब परिणामों से संबंधित है। मिलान किए गए प्राथमिक ट्यूमर (127, 128) की तुलना में स्तन कैंसर मेटास्टेस में जीपीईआर की अभिव्यक्ति बढ़ जाती है, लेकिन दिलचस्प बात यह है कि केवल टैमोक्सीफेन (128) से उपचारित महिलाओं में। जीपीईआर की अभिव्यक्ति एरोमाटेज अवरोध की तुलना में टेमोक्सीफेन के साथ इलाज किए गए प्राथमिक ईआर-/जीपीईआर-पॉजिटिव स्तन ट्यूमर में ट्यूमर के विकास अवरोध में कमी के साथ भी संबंधित है। यह अंतर प्राथमिक ईआर-पॉजिटिव स्तन ट्यूमर में अनुपस्थित है जो जीपीईआर (123, 124) व्यक्त नहीं करते हैं। वैश्विक जीपीईआर अभिव्यक्ति की भूमिका का मूल्यांकन सहज स्तन ट्यूमरजन्यजनन के एमएमटीवी-पीवाईएमटी म्यूरिन मॉडल में किया गया है। जंगली प्रकार के चूहों की तुलना में, जीपीईआर केओ चूहों में कम मेटास्टेसिस के साथ छोटे ट्यूमर निकले, जो बताता है कि, विवो में, जीपीईआर में एक प्रोटूमोरिजेनिक फ़ंक्शन (129) है। क्या यह खोज ट्यूमर कोशिकाओं या स्ट्रोमल कोशिकाओं (उदाहरण के लिए, प्रतिरक्षा कोशिकाओं या फ़ाइब्रोब्लास्ट) में अभिव्यक्ति के कारण है, अज्ञात बनी हुई है।

जीपीईआर के एक एगोनिस्ट के रूप में, स्तन कैंसर (कोशिकाओं) पर (4-हाइड्रॉक्सी)टैमोक्सीफेन के प्रभाव की व्यापक रूप से जांच की गई है और यह जटिल है। टैमोक्सीफेन-प्रतिरोधी एमसीएफ7 कोशिकाएं जीपीईआर-निर्भर मार्ग (127, 130) के माध्यम से टैमोक्सीफेन की प्रतिक्रिया में बढ़ीं, जिसे जीपीईआर नॉकडाउन या जी15 उपचार (81, 127) द्वारा अवरुद्ध कर दिया गया था। टैमोक्सीफेन ने प्रॉपोपोटिक ट्रांसक्रिप्शन फैक्टर फॉक्सो3 के साइटोप्लाज्मिक ट्रांसलोकेशन को प्राप्त किया, जो बदले में प्रतिरोध तंत्र (32, 90) में योगदान कर सकता है। टैमोक्सीफेन ने स्तन कैंसर कोशिका प्रवासन (131) को भी प्रेरित किया और जीपीईआर के माध्यम से टैमोक्सीफेन प्रतिरोधी कोशिकाओं (132) में एरोमाटेज़ अभिव्यक्ति को बढ़ाया। विवो में, टैमोक्सीफेन-प्रतिरोधी MCF7 ज़ेनोग्राफ़्ट ने G15 (127) के साथ उपचार पर टैमोक्सीफेन के प्रति संवेदनशीलता पुनः प्राप्त कर ली। जी15 ने एपिथेलियल-मेसेनकाइमल संक्रमण (133) को रोककर स्तन कैंसर कोशिकाओं को डॉक्सोरूबिसिन के प्रति संवेदनशील बनाया। अंत में, जी -1 (साथ ही टैमोक्सीफेन और फुलवेस्ट्रेंट) ने ईआर-नकारात्मक और ईआर-पॉजिटिव स्तन कैंसर कोशिकाओं दोनों की प्राकृतिक किलर सेल-मध्यस्थता हत्या में वृद्धि की, जो प्रतिरक्षा विनियमन (134) में जीपीईआर के लिए एक और संभावित भूमिका का सुझाव देता है।

विवो में, जीपीईआर एगोनिस्ट और प्रतिपक्षी के प्रभाव ट्यूमर कोशिकाओं से परे जीपीईआर की व्यापक अभिव्यक्ति से जटिल होते हैं, जिसमें ट्यूमर से जुड़ी प्रतिरक्षा और स्ट्रोमल कोशिकाएं (जैसे फाइब्रोब्लास्ट, एडिपोसाइट्स और संवहनी कोशिकाएं) शामिल हैं। जीपीईआर और जी के सूजन-रोधी प्रभाव कैंसर की शुरुआत और प्रारंभिक प्रगति को प्रभावित कर सकते हैं, जैसा कि जीपीईआर की कमी वाले चूहों (135) में त्वरित सूजन-प्रेरित यकृत ट्यूमरजेनसिस से पता चलता है। स्तन कैंसर से जुड़े फ़ाइब्रोब्लास्ट में जीपीईआर अभिव्यक्ति भी कैंसर की प्रगति (136-138) में एक भूमिका का सुझाव देती है, जहां इसने कैंसर कोशिकाओं के प्रवासन और आक्रमण को बढ़ावा दिया (139-141)। स्तन और मोटापे (142) जैसे वसा युक्त ऊतकों में एडिपोसाइट्स भी कई कैंसर (143) के कार्सिनोजेनेसिस में योगदान करते हैं। एडिपोसाइट्स एरोमाटेज़ को व्यक्त करते हैं, जिससे स्थानीय एस्ट्रोजन के स्तर में वृद्धि होती है और साथ ही कई एडिपोकिन्स और आम तौर पर प्रिनफ्लेमेटरी साइटोकिन्स और हार्मोन उत्पन्न होते हैं जो ट्यूमरजेनिसिस को बढ़ावा दे सकते हैं। चूंकि G-1 मोटापा और चयापचय संबंधी शिथिलता (144), सूजन (113, 145), और कीमोथेरेपी-प्रेरित कार्डियोटॉक्सिसिटी (146) को कम करता है, यह विभिन्न तंत्रों के माध्यम से स्तन और अन्य कैंसर की घटनाओं को कम कर सकता है या उनके परिणामों में सुधार कर सकता है।

जीपीईआर कई अन्य प्रकार के कैंसर में भी महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है। जी-1 ने सूजन और फाइब्रोसिस (135) को रोककर, आंशिक रूप से लीवर ट्यूमरजेनिसिस को कम कर दिया। इसके विपरीत, गैर-लघु-कोशिका फेफड़ों के कैंसर में, ट्यूमर का बोझ E2 या G{5}} उपचार से बढ़ गया और G15 उपचार (147, 148) से कम हो गया। मेलेनोमा कोशिकाओं में, जी -1 (साथ ही टैमोक्सीफेन) ने इन विट्रो (149) में प्रसार को रोक दिया, और जब एंटी-पीडी -1 एंटीबॉडी थेरेपी के साथ जोड़ा गया, तो जी -1 प्राइमिंग ने ट्यूमर को कम कर दिया। विकास, मेलेनोमा-असर चूहों (118) के अस्तित्व में काफी सुधार हुआ। प्रतिरक्षा जांच बिंदु निषेध चिकित्सा के साथ जी -1 संयोजन ने अग्नाशय कैंसर मॉडल (121) में भी प्रभावकारिता दिखाई। इन संयुक्त उपचारों ने प्रतिरक्षा स्मृति को बढ़ावा दिया, ट्यूमर को फिर से चुनौती देने से बचाया, ट्यूमर और प्रतिरक्षा कोशिकाओं (118) में व्यापक प्रभाव का सुझाव दिया। इन अध्ययनों से कैंसर में G-1 के लिए IND अनुमोदन प्राप्त हुआ और उसके बाद 2019 में G-1 के पहले चरण I नैदानिक ​​परीक्षण की शुरुआत हुई (https://clinicaltrials.gov/ct2/ show/NCT04130516)।

हृदय प्रणाली

एस्ट्रोजेन हृदय संबंधी कार्यों के नियमन में महत्वपूर्ण भूमिका निभाते हैं, और उनके रिसेप्टर्स, इसलिए, मायोकार्डियल रोधगलन (कोरोनरी हृदय रोग), एथेरोस्क्लेरोसिस, धमनी और फुफ्फुसीय धमनी उच्च रक्तचाप और हृदय विफलता सहित कई हृदय रोगों में चिकित्सीय हस्तक्षेप के लिए संभावित लक्ष्य का प्रतिनिधित्व करते हैं। एस्ट्रोजेन की भूमिका का उदाहरण रजोनिवृत्त महिलाओं में उम्र के अनुरूप पुरुषों की तुलना में उच्च रक्तचाप और कोरोनरी धमनी रोग की कम घटनाओं और रजोनिवृत्ति के बाद दोनों बीमारियों में पर्याप्त वृद्धि (150, 151) से मिलता है। कार्डियोवैस्कुलर फ़ंक्शन और बीमारी के विनियमन में जीपीईआर की भूमिका को जी -1 का उपयोग करके व्यापक रूप से प्रदर्शित किया गया है और इसमें रक्तचाप, एंजियोजेनेसिस, मायोकार्डियल फ़ंक्शन और सूजन (152) का विनियमन शामिल है।

G-1, E2 की तरह, कई वाहिकाओं (कृंतक, पोर्सिन और मानव मूल के) के भीतर नाइट्रिक ऑक्साइड उत्पादन के माध्यम से बड़े पैमाने पर वैसोरिलैक्सेशन को प्रेरित करता है और चूहों में रक्तचाप को काफी कम कर देता है, एक ऐसा प्रभाव जो GPER KO चूहों में अनुपस्थित था (31, 71, 153-155)। प्रारंभिक डायस्टोलिक डिसफंक्शन (संरक्षित इजेक्शन अंश के साथ दिल की विफलता) के साथ नमक पर निर्भर उच्च रक्तचाप में, mRen2.Lewis चूहे को नियोजित करने से, क्रोनिक जी -1 उपचार से अंडाशय-अक्षुण्ण और ओवरीएक्टोमाइज्ड महिलाओं में मायोकार्डियल छूट में सुधार हुआ और कार्डियक मायोसाइट हाइपरट्रॉफी और दीवार में कमी आई। मोटाई, रक्तचाप में प्रत्यक्ष परिवर्तन की अनुपस्थिति में (156, 157)। G-1 के समान चिकित्सीय प्रभाव वृद्ध चूहों (158) और AngII-प्रेरित उच्च रक्तचाप से ग्रस्त चूहों (159) में हुए।

जी -1 उपचार (14 महीने की उम्र में 2 सप्ताह के लिए) ने महिला अंतर्गर्भाशयी विकास-प्रतिबंधित संतान (यानी, जन्म के समय कम वजन) चूहों में उच्च रक्तचाप को उलट दिया जो कि अधिक उम्र (160) के साथ होता है। G-1 के माध्यम से GPER एगोनिज्म के प्रभावों के अलावा, G36 ने एक अद्वितीय तंत्र के माध्यम से चूहों में AngII-प्रेरित उच्च रक्तचाप को रोका, जो कि Nox1 के डाउनरेगुलेशन के परिणामस्वरूप होता है, जिसके बाद AngII-प्रेरित वाहिकासंकीर्णन में शामिल प्रतिक्रियाशील ऑक्सीजन प्रजातियों के उत्पादन में कमी होती है और इस प्रकार उच्च रक्तचाप (161)। डायबिटिक कार्डियोमायोपैथी के एक चूहे के मॉडल में, ई2 और जी -1 उपचार द्वारा औसत धमनी दबाव, हृदय वजन और एथेरोजेनिक और कार्डियोवैस्कुलर जोखिम सूचकांक में सुधार किया गया था, जी 15 (162) द्वारा ई2 के लाभकारी प्रभाव को बाधित किया गया था। धमनी उच्च रक्तचाप के अलावा, जी -1 फुफ्फुसीय धमनी उच्च रक्तचाप के इलाज में प्रभावी था, ओवरीएक्टोमाइज्ड मादा (163) और नर (164) चूहों में हृदय और कंकाल की मांसपेशियों की कार्यात्मक विपथन दोनों को उलट दिया।

एथेरोस्क्लेरोसिस, जो कोरोनरी धमनी रोग का कारण बन सकता है, रक्त में ऊंचे लिपिड स्तर और पुरानी सूजन की स्थिति के परिणामस्वरूप होता है। G-1 ने आहार-प्रेरित (165) और आनुवंशिक मॉडल (166) दोनों में कई क्रियाओं के माध्यम से एथेरोस्क्लेरोसिस के विकास से बचाव किया। सबसे पहले, G-1 ने प्लाज्मा कोलेस्ट्रॉल के स्तर को कम किया (नीचे देखें) (144)। दूसरा, G-1 ने भेदभाव को प्रेरित किया और कोरोनरी चिकनी मांसपेशी कोशिका प्रसार को बाधित किया (167)। तीसरा, जी -1 ने चूहों में एथेरोस्क्लेरोसिस के आहार-प्रेरित मॉडल में सूजन को कम कर दिया (165)। जीपीईआर के लिए एक विरोधी भड़काऊ भूमिका के अनुरूप, जीपीईआर केओ चूहों ने अंडाशय-बरकरार और ओवरीएक्टोमाइज्ड चूहों (165) दोनों में सूजन कोशिकाओं के साथ-साथ एथेरोस्क्लेरोसिस के संचय में वृद्धि देखी। चौथा, जी-1, साथ ही ई2, मानव एंडोथेलियल कोशिकाओं में नाइट्रिक ऑक्साइड उत्पादन (दोनों जी36 द्वारा बाधित) (165) और बढ़े हुए वासोडिलेशन (166) को प्रेरित करता है। एंडोथेलियल डिसफंक्शन और कम NO उत्पादन एथेरोस्क्लेरोसिस और संवहनी रोग (151, 168) की पहचान हैं।

एंडोक्रिनोलॉजी और मेटाबॉलिज्म

पुरुषों और महिलाओं (169, 170) में मेटाबोलिक होमियोस्टैसिस को अलग-अलग तरीके से नियंत्रित किया जाता है, रजोनिवृत्ति से पहले की महिलाओं में उम्र के अनुरूप पुरुषों की तुलना में मोटापा और मधुमेह की घटना कम देखी जाती है। ये सुरक्षात्मक प्रभाव, संभवतः एस्ट्रोजेन का परिणाम, रजोनिवृत्ति के बाद खो जाते हैं (171, 172)। यह लिंग अंतर, साथ ही एस्ट्रोजन की कमी का प्रभाव, चूहों में भी मौजूद है (173, 174)। पोस्टमेनोपॉज़ल महिलाओं के साथ-साथ ओवरीएक्टोमाइज्ड चूहों में एस्ट्रोजन रिप्लेसमेंट थेरेपी, वजन बढ़ने और इसके संबंधित प्रतिकूल चयापचय प्रभावों को कम कर सकती है (173-176)।

जीपीईआर अभिव्यक्ति शरीर के वजन, ऊर्जा व्यय और ग्लूकोज होमियोस्टैसिस से जुड़ी है। इसका प्रमाण इस तथ्य से मिलता है कि जीपीईआर केओ चूहों ने शरीर के वजन और वसा (आंत और चमड़े के नीचे के डिपो दोनों में), डिस्लिपिडेमिया और इंसुलिन प्रतिरोध और ग्लूकोज असहिष्णुता (153, 177-180) में वृद्धि प्रदर्शित की। जीपीईआर बेसल चयापचय को नियंत्रित करता है, इस तथ्य से निष्कर्ष निकाला गया कि स्थिर-अवस्था के दैनिक भोजन सेवन या लोकोमोटर गतिविधि में कोई बदलाव नहीं देखा गया, लेकिन जीपीईआर केओ चूहों में ऊर्जा व्यय में कमी आई, जो थर्मोजेनिक जीन की भूरे वसा ऊतक अभिव्यक्ति में कमी के अवलोकन के अनुरूप है। प्रोटीन 1 और 3-एड्रीनर्जिक रिसेप्टर को अलग करना (177, 179)। दिलचस्प बात यह है कि हालांकि भोजन के सेवन में कोई समग्र अंतर नहीं था, मादा जीपीईआर केओ चूहों ने लेप्टिन और कोलेसीस्टोकिनिन (179) के अल्पकालिक भोजन निषेध के प्रति कम संवेदनशीलता प्रदर्शित की। इस प्रभाव के अनुरूप, ओवरीएक्टोमाइज्ड चूहों के जी -1 उपचार से भोजन सेवन में तीव्र क्षणिक कमी आई (181)।

एस्ट्रोजेन की कमी (यानी, ओवरीएक्टोमी) या उच्च वसा वाले आहार (एचएफडी) के माध्यम से मोटापे के मॉडल को नियोजित करने से, वजन बढ़ने के बाद जीर्ण जी -1 उपचार से वजन और वसा ऊतक हानि हुई, परिसंचारी लिपिड के स्तर में सुधार हुआ और वृद्धि हुई भोजन की खपत या गति में कोई परिवर्तन नहीं होने पर ऊर्जा व्यय (144)। इसी प्रकार, दुबले द्रव्यमान या अस्थि घनत्व/खनिज सामग्री में कोई परिवर्तन नहीं देखा गया। सफेद और भूरे वसा ऊतक, साथ ही कंकाल की मांसपेशी दोनों में, जी -1 उपचार ने माइटोकॉन्ड्रियल बायोजेनेसिस और फैटी एसिड ऑक्सीकरण में शामिल जीन की अभिव्यक्ति में वृद्धि की, जबकि सूजन, हाइपोक्सिया और एंजियोजेनेसिस में शामिल कई जीनों की अभिव्यक्ति को कम किया। 144). महत्वपूर्ण रूप से, जैसा कि पहले देखा गया था (165), ओवरीएक्टोमाइज्ड चूहों के जी -1 उपचार से गर्भाशय अंतःशोषण (144) नहीं हुआ, जैसा कि एस्ट्रोजन अनुपूरण (182) के साथ होता है।

जीपीईआर केओ चूहों ने उच्च प्लाज्मा ग्लूकोज और बिगड़ा हुआ इंसुलिन संवेदनशीलता और ग्लूकोज सहिष्णुता के साथ-साथ दोषपूर्ण ग्लूकोज- और एस्ट्रोजेन-उत्तेजित इंसुलिन स्राव (177-179) भी प्रदर्शित किया। टाइप 1 मधुमेह के स्ट्रेप्टोज़ोटोसिन-प्रेरित मॉडल में, महिला जीपीईआर केओ चूहों ने अग्नाशयी इंसुलिन और अग्न्याशय कोशिका सामग्री में कमी के साथ-साथ उच्च रक्त ग्लूकोज (183) प्रदर्शित किया। आइलेट अस्तित्व (183) को बढ़ावा देने के अलावा, जीपीईआर ने ई2 और जी-1 के जवाब में पृथक आइलेट्स में इंसुलिन स्राव की मध्यस्थता की, दोनों को जी15 के साथ जीपीईआर निषेध द्वारा या जीपीईआर केओ चूहों (184) से आइलेट्स में कम किया गया था। अंत में, ओवरीएक्टोमाइज्ड वाइल्ड-टाइप लेकिन जीपीईआर केओ चूहों ने बेहतर ग्लूकोज होमियोस्टेसिस के साथ तीव्र और क्रोनिक एस्ट्रोजन उपचार का जवाब नहीं दिया, जिससे विवो में एस्ट्रोजेन फ़ंक्शन में जीपीईआर की भूमिका का पता चलता है (178, 179)।

ऊपर वर्णित मॉडल के परिणामस्वरूप इंसुलिन प्रतिरोध और ग्लूकोज असहिष्णुता सहित चयापचय संबंधी शिथिलता भी हुई। जी -1 के साथ उपचार से ग्लूकोज होमियोस्टैसिस में भी सुधार हुआ, जैसा कि ग्लूकोज- और इंसुलिन-सहिष्णुता परीक्षणों से पता चला और उपवास ग्लूकोज और इंसुलिन सांद्रता में कमी आई (144)। गंभीर पोस्टमेनोपॉज़ल टाइप 2 मधुमेह का एक चूहा मॉडल बनाने के लिए ओवरीएक्टोमी, स्ट्रेप्टोज़ोटोसिन और एक एचएफडी को नियोजित करते हुए, एक अध्ययन में पाया गया कि एस्ट्रोजेन और जी -1 उपचार ने उपवास रक्त ग्लूकोज और एचओएमए-आईआर (इंसुलिन प्रतिरोध के लिए होमियोस्टैटिक मॉडल मूल्यांकन) में सुधार किया है। एस्ट्रोजन के लाभकारी प्रभाव को G15 (162) द्वारा उलट दिया गया। जीपीईआर मनुष्यों में इंसुलिन स्राव को बढ़ाने के लिए भी कार्य करता है, जिसे टाइप 2 मधुमेह के रोगियों से अलग किए गए अग्नाशयी आइलेट्स में प्रदर्शित किया गया है, जहां ग्लूकोज-उत्तेजित इंसुलिन स्राव बढ़ गया, जबकि ग्लूकागन और सोमैटोस्टैटिन स्राव कम हो गया, जी -1 उत्तेजना (185, 186) पर .

अन्य प्रणालियों में जीपीईआर-चयनात्मक लिगैंड की क्रियाएँ

जीपीईआर त्वचा में व्यक्त होता है और इसमें कई भूमिकाएँ निभाता है। एस्ट्रोजेन-प्रेरित मेलानोजेनेसिस में जीपीईआर की भूमिका से पता चलता है कि जीपीईआर मॉड्यूलेटर क्लोस्मा और अन्य त्वचा रंजकता विकारों (187, 188) में अनुप्रयोग पा सकते हैं। स्टैफिलोकोकस ऑरियस के परिणामस्वरूप होने वाले त्वचा और कोमल ऊतकों के संक्रमण में, जी -1 ने डर्मो नेक्रोसिस को कम कर दिया, संभवतः समग्र न्यूट्रोफिल संचय में कमी के कारण, और प्रत्यक्ष जीवाणुनाशक प्रभाव (189) की अनुपस्थिति में बैक्टीरिया की निकासी में वृद्धि हुई। जीपीईआर केओ चूहों (आर. को., ओ. डेविडसन, के. अहमद, आर. क्लार्क, जे. ब्रैंडेनबर्ग, एट अल.) में घाव भरने में कमी के साथ-साथ लिंग अंतर और घाव भरने में एस्ट्रोजन की भूमिका (190, 191) देखी गई। अप्रकाशित परिणाम), त्वचा की स्थिति और घाव भरने में जीपीईआर एगोनिस्ट थेरेपी के लिए अतिरिक्त अवसर सुझाते हैं।

हेपेटोबिलरी प्रणाली के संबंध में, एस्ट्रोजन के यकृत और पित्ताशय दोनों में कई कार्य होते हैं, यकृत के कार्य की रक्षा करना और पित्त पथरी के निर्माण को बढ़ावा देते हुए स्टीटोहेपेटाइटिस को कम करना। एस्ट्रोजन और जेनिस्टिन, आंशिक रूप से जीपीईआर के माध्यम से, माइटोकॉन्ड्रियल डिसफंक्शन और ट्राइग्लिसराइड संचय (192) से हेपेटोसाइट्स की रक्षा करते हैं। डीएचईए, एस्ट्रोजन में रूपांतरण के माध्यम से, जो फिर जीपीईआर के माध्यम से कार्य करता है, मुरीन नॉनअल्कोहलिक स्टीटोहेपेटाइटिस (47) को कम करता है। पित्ताशय की पथरी के एस्ट्रोजन-प्रवर्तित गठन में जीपीईआर और ईआर दोनों शामिल हैं, वर्णित दो रिसेप्टर्स के लिए अलग-अलग कोलेस्ट्रॉल क्रिस्टलीकरण मार्ग हैं (193)। इसके अलावा, जीपीईआर केओ चूहों में, पित्त पथरी का गठन अनुपस्थित था, जबकि जंगली प्रकार के चूहों में एस्ट्रोजन और जी -1 (193, 194) के उपचार से इसमें वृद्धि हुई थी। इसके विपरीत, G36 एनालॉग, CIMBA जैसे चयनात्मक GPER प्रतिपक्षी द्वारा पित्त पथरी के गठन को कम कर दिया गया था, यह सुझाव देते हुए कि प्रतिपक्षी के साथ GPER को लक्षित करना इस स्थिति के लिए एक चिकित्सीय अवसर का प्रतिनिधित्व कर सकता है (110)।

गैस्ट्रोइंटेस्टाइनल ट्रैक्ट में, जी -1 ने मोटर फ़ंक्शन (यानी, मांसपेशियों की सिकुड़न और इसलिए गतिशीलता), आंत में दर्द (195, 196), और कोलोनिक क्रिप्ट सेल चोट (197) में कमी के माध्यम से आंतों के इस्किमिया / रीपरफ्यूजन के बाद रीपरफ्यूजन चोट को कम कर दिया। जी -1 ने क्रोहन रोग (198) के एक मॉडल में मृत्यु दर और ऊतक क्षति को भी कम कर दिया, और जीपीईआर सक्रियण ने तीव्र बृहदांत्रशोथ के एक मॉडल में आंतों की सूजन को भी कम कर दिया, जिसके परिणामस्वरूप आंतों के म्यूकोसल बाधा कार्य में सुधार हुआ (199, 200)। जीपीईआर की आंतों की अभिव्यक्ति क्रोहन रोग (198), अल्सरेटिव कोलाइटिस (201), और चिड़चिड़ा आंत्र सिंड्रोम (202) में बढ़ी हुई प्रतीत होती है।

जीपीईआर गुर्दे के कार्य के कई पहलुओं को नियंत्रित करता है, जिसमें गुर्दे की धमनी और इंटरलोबुलर धमनी संवहनी टोन (203, 204) शामिल हैं। जीपीईआर सक्रियण के माध्यम से एस्ट्रोजेन और जी -1, वृक्क ट्यूबलर इंटरकलेटेड कोशिकाओं (205) में एच प्लस - एटीपीस गतिविधि को उत्तेजित करते हैं और विवो (206) में Na प्लस उत्सर्जन को नियंत्रित करते हैं। इकारिन, एक जीपीईआर एगोनिस्ट, ने एपोप्टोसिस (207) से किडनी पोडोसाइट्स की रक्षा की, और उच्च रक्तचाप से ग्रस्त नेफ्रोपैथी में, जी -1 ने रक्तचाप (208, 209) में बदलाव के बिना, प्रोटीनमेह को कम कर दिया। जी-1 ने मेथोट्रेक्सेट उपचार (210) के परिणामस्वरूप गुर्दे की कोशिका की चोट को भी कम कर दिया। दिलचस्प बात यह है कि, जीपीईआर केओ चूहों ने आयु-संबंधी गुर्दे की फाइब्रोसिस और गुर्दे की बीमारी को बहुत कम कर दिया है, संभवतः एनओएक्स 1 के विनियमन के माध्यम से, जैसा कि हृदय और वाहिका में देखा गया है, क्रोनिक किडनी रोग (161, 211) में जीपीईआर प्रतिपक्षी के लिए एक चिकित्सीय भूमिका का सुझाव देता है।

गैर-प्रजनन ऊतकों और रोगों में एस्ट्रोजेन के कई लाभकारी प्रभावों में सूजन-रोधी प्रभाव शामिल होते हैं जो कम से कम आंशिक रूप से जीपीईआर के माध्यम से मध्यस्थ होते हैं, जो मोटे तौर पर प्रतिरक्षा कोशिकाओं (145) में व्यक्त होते हैं। इसके अनुरूप, जीपीईआर केओ चूहों ने कई मॉडलों (135, 165, 177, 179, 212) में सूजन में वृद्धि प्रदर्शित की, जबकि जी -1 प्रशासन ने कई म्यूरिन मॉडल में सूजन को कम किया, जिसमें वायुमार्ग हाइपररिस्पॉन्सिबिलिटी (213) के साथ फेफड़ों की एलर्जी भी शामिल थी। क्रोनिक मोटापा और मधुमेह (144), सूजन आंत्र रोग (198, 214), और क्रोनिक न्यूरोलॉजिकल रोग (212, 215-218)। अपने कार्यों में, G-1 ने Th17 कोशिकाओं (219, 220) में एंटी-इंफ्लेमेटरी साइटोकिन IL-10 के उत्पादन को बढ़ावा दिया और मैक्रोफेज (217) में लिपोपॉलीसेकेराइड-प्रेरित साइटोकिन्स के उत्पादन को कम कर दिया। जीपीईआर गतिविधि मातृ संक्रमण और नाल की सूजन के समय भ्रूण के विकास और नवजात शिशु की व्यवहार्यता की रक्षा के लिए भी पर्याप्त थी, जो जी -1 (221) के माध्यम से एक चिकित्सीय मार्ग का सुझाव देती है।

जीपीईआर केंद्रीय और परिधीय तंत्रिका तंत्र में व्यापक भूमिका निभाता है, जैसा कि तीव्र और पुरानी न्यूरोलॉजिकल/न्यूरोडीजेनेरेटिव बीमारियों (218) में सुरक्षात्मक जी -1 क्रियाओं की श्रृंखला द्वारा प्रदर्शित किया गया है। मल्टीपल स्केलेरोसिस मॉडल (प्रायोगिक ऑटोइम्यून एन्सेफेलोमाइलाइटिस) में, जी -1 दोनों ने गंभीरता को कम कर दिया और प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया (212, 217) में कमी के माध्यम से लक्षणों की शुरुआत में देरी की। अल्जाइमर और पार्किंसंस रोग के मॉडल में और दर्दनाक मस्तिष्क की चोट के बाद, जी -1 ने न्यूरोइन्फ्लेमेशन (222-225) को कम करके न्यूरोलॉजिकल कार्यों के कई उपायों में सुधार किया। दर्दनाक मस्तिष्क और रीढ़ की हड्डी की चोट के मॉडल में, जी -1 ने सुरक्षा प्रदान की (223, 226, 227)। स्ट्रोक मॉडल में, जी -1 ने बेहतर न्यूरोनल सर्वाइवल सिग्नलिंग (228, 233) और बेहतर सेरेब्रल माइक्रोवास्कुलर फ़ंक्शन (231) के माध्यम से रोधगलितांश आकार, रक्त-मस्तिष्क बाधा पारगम्यता, और स्ट्रोक-प्रेरित इम्युनोसुप्रेशन (228-232) को कम किया, बहाल किया। एस्ट्रोसाइट्स में ऑटोफैगी (234) या टीएल 4-मध्यस्थ माइक्रोग्लियल सूजन (229) को रोकना। G-1 के साथ GPER सक्रियण ने एंटीडिप्रेसेंट और चिंताजनक प्रभाव (81, 235) भी प्रदर्शित किया, जो GPER KO चूहों (236) में अध्ययन द्वारा समर्थित है। अनुभूति, सीखना, स्मृति, और अन्य व्यवहार संबंधी प्रभाव (उदाहरण के लिए, लॉर्डोसिस) भी जी -1 (222, 224, 237-241) की क्रियाओं के माध्यम से जीपीईआर से जुड़े हुए हैं।

निष्कर्ष और भविष्य की दिशाएँ
2015 (7) में जीपीईआर के फार्माकोलॉजी की हमारी आखिरी समीक्षा के बाद से, जीपीईआर के कार्यों और जीपीईआर-लक्षित लिगैंड्स (एगोनिस्ट और विरोधी दोनों) के संभावित अनुप्रयोगों को समझने में महत्वपूर्ण प्रगति हुई है। नए प्राकृतिक और सिंथेटिक यौगिकों की पहचान जीपीईआर एगोनिस्ट और प्रतिपक्षी के रूप में की गई है, जो फाइटोएस्ट्रोजेन के लाभकारी प्रभावों के साथ-साथ अंतःस्रावी अवरोधकों के हानिकारक प्रभावों में जीपीईआर की भूमिका का सुझाव देते हैं। शरीर की लगभग हर प्रणाली में जीपीईआर-लक्षित लिगैंड के उपयोग के माध्यम से अक्सर प्रदर्शित नवीन जीपीईआर क्रियाओं और अनुप्रयोगों की निरंतर पहचान, ऐसे लक्षित लिगैंड के चिकित्सीय विकास के अवसरों और वर्तमान और विकासशील दवाओं के जीपीईआर प्रभावों का आकलन करने की आवश्यकता को दर्शाती है। . उन्नत कैंसर (https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04130516) के लिए 2020 में चरण I/II नैदानिक ​​​​परीक्षणों के लिए G -1 की प्रगति के साथ, और चयापचय संबंधी विकारों और हृदय, गुर्दे और में दिलचस्प अवसर हेपेटोबिलरी रोग, प्रतिरक्षा, न्यूरोलॉजिकल, गैस्ट्रोइंटेस्टाइनल और संक्रामक रोगों का उल्लेख नहीं करने पर, जीपीईआर-लक्षित यौगिकों का फार्माकोपिया में व्यापक उपयोग हो सकता है।

प्रकटीकरण निवेदन

लेखक जीपीईआर-चयनात्मक यौगिकों (7,875,721 और 8,487,100) और उनके अनुप्रयोगों (10,251,870; 10,471,047; 10,561,648; 10,682,341; और 10,980,785) से संबंधित अमेरिकी पेटेंट के आविष्कारक हैं, जिन्हें सैंडिया बायोटेक, जीपीईआर जी को लाइसेंस दिया गया है। 22}} विकास समूह, और लिनिअस थेरेप्यूटिक्स। लेखक आविष्कारकों के लिए विश्वविद्यालय की नीतियों द्वारा प्रबंधित रॉयल्टी के हकदार हैं, लेकिन किसी भी लाइसेंसिंग कंपनी में उनका कोई इक्विटी हित नहीं है।

आभार

हम उन सभी को धन्यवाद देना चाहते हैं जिन्होंने इस क्षेत्र में ज्ञान का योगदान दिया है और उन लोगों से माफी मांगते हैं जिनके काम को लंबाई की कमी के कारण उद्धृत नहीं किया जा सका। लेखकों को राष्ट्रीय स्वास्थ्य संस्थान R01 अनुदान CA127731, CA163890, और CA194496 द्वारा समर्थित किया गया था; डायलिसिस क्लिनिक इंक.; ऑटोफैगी, सूजन और मेटाबोलिज्म में बायोमेडिकल रिसर्च उत्कृष्टता केंद्र (पी20 जीएम121176); और न्यू मैक्सिको विश्वविद्यालय व्यापक कैंसर केंद्र (P30 CA118100)।

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