मधुमेह अपवृक्कता में एंटीजेनोजेनिक थेरेपी: एक दोधारी तलवार (समीक्षा)

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सार। मधुमेह और इससे जुड़ी जटिलताएं एक गंभीर वैश्विक खतरा बन रही हैं और मानव स्वास्थ्य और स्वास्थ्य देखभाल प्रणालियों के लिए एक बढ़ता बोझ बन रही हैं। मधुमेह अपवृक्कता (डीएन) अंतिम चरण का प्राथमिक कारण हैगुर्दे की बीमारी. असामान्य एंजियोजेनेसिस को डीएन के आकारिकी और पैथोफिज़ियोलॉजी में फंसाने के लिए अच्छी तरह से स्थापित किया गया है। एंजियोजेनेसिस को बढ़ावा देने या बाधित करने वाले कारक डीएन में महत्वपूर्ण भूमिका निभाते हैं। वर्तमान समीक्षा में, डीएन में संवहनी रोग से जुड़े मौजूदा मुद्दों पर प्रकाश डाला गया है, और उपचार के विकास में चुनौतियों पर चर्चा की गई है।

कीवर्ड:असामान्य एंजियोजेनेसिस, एंजियोजेनेसिस को बढ़ावा देता है, एंजियोजेनेसिस को रोकता है, एंटीजेनोजेनिक थेरेपी, किडनी रोग

परिचयडायबिटिक नेफ्रोपैथी (डीएन) को चिकित्सकीय रूप से माइक्रो-एल्ब्यूमिन्यूरिया के रूप में परिभाषित किया जाता है, जिसमें अन्य माइक्रोवैस्कुलर घावों या एंजियोपैथियों के साथ या बिना, प्रोटीनूरिया की सीमा में क्रमिक वृद्धि और लंबे समय तक मधुमेह वाले रोगी में ग्लोमेरुलर निस्पंदन दर में कमी होती है। ) डीएन क्रॉनिक का प्राथमिक कारण हैगुर्दे की बीमारी(सीकेडी) जिसके परिणामस्वरूप प्रगतिशील होता हैगुर्देहाइपोफंक्शन, ~ 50 प्रतिशत रोगियों के साथ संयुक्त राज्य अमेरिका में अंत-चरण गुर्दे की बीमारी (ईएसआरडी) में प्रगति (2,3)। डीएन पर अध्ययन से संकेत मिलता है कि टाइप I और II मधुमेह वाले 20-30 प्रतिशत रोगी सीकेडी में प्रगति करेंगे और अंततः ईएसआरडी (4,5) तक प्रगति कर सकते हैं। ग्लोमेर्युलर निस्पंदन बाधा के साथ-साथ प्रोटीनुरिया की संरचनात्मक क्षति अल्ट्रा-स्ट्रक्चरल परिवर्तन, ग्लोमेरुलर बेसमेंट झिल्ली मोटाई, मेसेंजियल मैट्रिक्स विस्तार, नोडुलर ग्लोमेरुलोस्क्लेरोसिस, आर्टेरियोलर हाइलिनोसिस, पॉडोसाइट पैर प्रक्रिया संलयन, और डिटेचमेंट के अलावा डीएन की प्राथमिक विशेषता है। (6)। इन चोटों की घटना विनाशकारी कारकों (जैसे उन्नत ग्लाइकेशन अंत उत्पाद, मुक्त कण, प्रतिरक्षा एजेंट, और प्रो-भड़काऊ और प्रो-फाइब्रोटिक अणु) और सुरक्षात्मक कारकों (जैसे विरोधी भड़काऊ एजेंट, विरोधी भड़काऊ एजेंट) के बीच असंतुलन के कारण होती है। ROS अणु, और एंटी-फ़ाइब्रोोटिक अणु)गुर्दा(7‑11).

किडनी/गुर्दे की बीमारी में सुधार करेगा सिस्टांचे

यद्यपि ग्लोमेर्युलर मेसेंजियल कोशिकाओं और पोडोसाइट्स को डीएन का प्राथमिक मध्यस्थ माना जाता है, मधुमेह के कारण होने वाली सूक्ष्म-संवहनी प्रणाली की क्षति भी रोगजनन में महत्वपूर्ण भूमिका निभाती है। मधुमेह संबंधी रेटिनोपैथी के समान, टाइप 1 मधुमेह के रोगियों में बायोप्सी ने ग्लोमेरुलर केशिका घनत्व में वृद्धि और ग्लोमेरुलर नवविश्लेषण (12,13) ​​के कारण ग्लोमेरुलर अपवाही धमनी की संख्या में वृद्धि देखी। इसके अलावा, एंजियोजेनिन और संवहनी एंडोथेलियल ग्रोथ फैक्टर (वीईजीएफ) सहित संवहनी विकास कारकों की ग्लोमेरुलर अभिव्यक्ति बढ़ जाती है (12,14,15), जो संवहनी रिसाव को बढ़ावा देने और ट्रांसेंडोथेलियल विद्युत प्रतिरोध (14,16) को कम करके डीएन का कारण बन सकती है।

वर्तमान में, डीएन का उपचार मुख्य रूप से रक्त शर्करा के स्तर को नियंत्रित करने और रेनिन-एंजियोटेंसिन-एल्डोस्टेरोन सिस्टम (आरएएएस) को अवरुद्ध करने वाली विशिष्ट प्रकार की रक्तचाप की दवाओं का उपयोग करके रक्तचाप को कम करने के उद्देश्य से किया जाता है। आरएएएस अवरोधकों को डीएन के रोगियों में गुर्दे की सुरक्षा प्रदर्शित करने के लिए दिखाया गया है, लेकिन यह हमेशा निश्चित नहीं होता है कि उनकी प्रभावकारिता पर्याप्त है या नहीं। इसी तरह, बड़े नैदानिक ​​परीक्षणों में, सख्त रक्त शर्करा नियंत्रण के कारण रोगियों के लिए असंगत लाभ हुआ हैगुर्दे की बीमारी. इसलिए, एक बार स्पष्ट डीएन होने के बाद, रक्तचाप और रक्त शर्करा को नियंत्रित करने के लिए आरएएएस अवरोधकों के उपयोग के अलावा, डीएन को ईएसआरडी में विकसित होने से रोकने के लिए अंतर्निहित तंत्र के लिए विशिष्ट उपचारों की भी आवश्यकता होती है। कई पशु प्रयोगों में, एंजियोजेनेसिस को डीएन के शुरुआती उपचार के लिए संभावित लक्ष्य के रूप में दिखाया गया है। VEGF असामान्य मधुमेह ग्लोमेरुलर एंजियोजेनेसिस का प्राथमिक मध्यस्थ है। यद्यपि मधुमेह के पशु प्रयोगों में एंटी-वीईजीएफ एंटीबॉडी के लाभकारी प्रभावों की पुष्टि की गई है, हाल के बुनियादी और नैदानिक ​​​​साक्ष्य ने सुझाव दिया है कि वीईजीएफ़ सिग्नलिंग को अवरुद्ध करने से प्रोटीनमेह हो सकता है औरगुर्देथ्रोम्बोटिक माइक्रोएंगियोपैथी (17), में वीईजीएफ़ के सामान्य स्तरों के महत्व को दर्शाता हैगुर्दा. इसलिए, डीएन के एंटी-एंजियोजेनिक उपचार को एंडोथेलियल क्षति को तेज किए बिना ग्लोमेरुली की अत्यधिक एंजियोजेनिक प्रतिक्रिया को समाप्त करना चाहिए। कुछ अंतर्जात एंटी-एंजियोजेनिक कारक, जैसे कि ट्यूमर का दाग और एंडोस्टैटिन, एंडोथेलियल कोशिकाओं के अत्यधिक सक्रियण को रोकते हैं लेकिन विशेष रूप से वीईजीएफ़ के सिग्नल ट्रांसडक्शन को अवरुद्ध नहीं करते हैं। इसके अलावा, उपन्यास एंडोथेलियल-व्युत्पन्न एंटी-एंजियोजेनिक कारक वासोहिबिन -1 (VASH1) तनाव सहिष्णुता और एंडोथेलियल कोशिकाओं के अस्तित्व में सुधार करता है और अत्यधिक एंजियोजेनेसिस को रोकता है। इन एंटी-एंजियोजेनिक कारकों को डायबिटिक माउस मॉडल (18) में प्रोटीनमेह और ग्लोमेरुलर परिवर्तनों को रोकने के लिए दिखाया गया है। इसलिए, होनहार दवा उम्मीदवारों के साथ एंटी-एंजियोजेनिक उपचार प्रारंभिक डीएन वाले रोगियों के गुर्दे के रोग का निदान कर सकते हैं। वर्तमान समीक्षा में, डीएन में असामान्य एंजियोजेनेसिस के गठन और संभावित कारणों को संक्षेप में प्रस्तुत किया गया है, और एकीकृत संबंधित उपचार विकल्पों पर चर्चा की गई है, जिसका उद्देश्य भविष्य के अनुसंधान और नैदानिक ​​​​उपचार के लिए संभावित उपन्यास मार्गों को उजागर करना है।

डीएन . में असामान्य एंजियोजेनेसिसएंजियोजेनेसिस पहले से मौजूद जहाजों के आधार पर नवविश्लेषण की शारीरिक और रोग प्रक्रिया को संदर्भित करता है। यह भ्रूणजनन, घाव भरने, ट्यूमर के विकास और मेटास्टेसिस, एथेरोस्क्लेरोसिस और मानव सूजन संबंधी बीमारियों (19) से जुड़ा है। असामान्य एंजियोजेनेसिस हमेशा डीएन के आकारिकी और पैथोफिज़ियोलॉजी से जुड़ा होता है। प्रारंभ में, यह बताया गया था कि टाइप I और II मधुमेह के रोगियों के ग्लोमेरुली में नई रक्त वाहिकाओं का निर्माण असामान्य एंजियोजेनेसिस (12,20,21) का प्रतिनिधित्व करता है, और ग्लोमेरुलर टफ्ट क्षेत्र, ग्लोमेरुलर वैस्कुलर पोल में असामान्य रक्त वाहिकाओं की खोज की गई थी। , और बोमन कैप्सूल (21,22)। बड़ी संख्या में प्रोएंगोजेनिक और एंटी-एंजियोजेनिक कारक एंजियोजेनेसिस के नियमन में शामिल हैं, जिनमें वीईजीएफ, एंजियोपोइटिन, फाइब्रोब्लास्ट ग्रोथ फैक्टर (एफजीएफ), ट्रांसफॉर्मिंग ग्रोथ फैक्टर -1 (टीजीएफ -1) और एफ्रिन शामिल हैं।

सिस्टैंच से किडनी/गुर्दे की खराबी में सुधार होगा

प्रोएंगोजेनिक कारक वीईजीएफ़। जैसा कि तालिका I में प्रस्तुत किया गया है, VEGF या VEGF‑A एंजियोजेनेसिस का एक महत्वपूर्ण संकेतक है, और ग्लोमेरुलस में इसकी अभिव्यक्ति डीएन के रोगजनन में शामिल है। यह सुझाव दिया गया है कि ऑक्सीजन-विनियमित प्रोटीन 150 kDa (ORP150) DN में VEGF स्राव को विनियमित करके प्रोटीनमेह के विकास में शामिल हो सकता है, क्योंकि DN (23) के रोगियों में ORP150 अभिव्यक्ति को अपग्रेड किया जाता है। पैन-वीईजीएफ रिसेप्टर टाइरोसिन किनसे इनहिबिटर, एसयू5416, एमिलियोरेटेड डायबिटिक (टाइप II) एल्बुमिनुरिया इन ए माउस मॉडल (24) के साथ वीईजीएफ़ सिग्नलिंग की नाकाबंदी। टाइप I और II मधुमेह वाले जानवरों में एंटी-वीईजीएफ एंटीबॉडी को बेअसर करने का प्रशासन प्रोटीनूरिया और ग्लोमेरुलर हाइपरट्रॉफी (16,25,26) में कमी करता है। एंटी-एंजियोजेनिक गतिविधि के साथ एक पॉली-फिनोल, रेस्वेराट्रोल के साथ उपचार, प्रो-एंजियोजेनिक कारकों की अभिव्यक्ति को कम करके, एक डीएन चूहे मॉडल में ग्लोमेरुलर व्यास, मेसेंजियम संचय, ग्लोमेरुलर बेसमेंट झिल्ली मोटाई और गुर्दे फाइब्रोसिस में वृद्धि को कम करता है, जैसे कि वीईजीएफ (27)। चेमेरिन एक वसा कोशिका कारक है जो सूजन को नियंत्रित करने में भाग लेता है। एक पिछले अध्ययन ने बताया कि चर्मिन और वीईजीएफ़ की अभिव्यक्ति भड़काऊ कारकों से जुड़ी थी औरगुर्दे समारोहएक डीएन चूहा मॉडल (28) में। वीईजीएफ़ अवरोधकों के इंट्राविट्रियल इंजेक्शन में पुरानी गिरावट हो सकती हैगुर्दे समारोह(29)। इसके अतिरिक्त, प्रोटीज-सक्रिय रिसेप्टर 2 (PAR2) की सक्रियता आमतौर पर मधुमेह को बढ़ा सकती हैगुर्दे की बीमारी, लेकिन PAR2 VEGF अवरोध करनेवाला (प्रेरित) से रक्षा कर सकता हैगुर्दे खराब (30).

वीईजीएफ़-ए जीन वैकल्पिक स्प्लिसिंग के माध्यम से पांच बारीकी से जुड़े उपप्रकारों का उत्पादन करता है, और सबसे प्रचुर मात्रा में व्यक्त प्रजाति वीईजीएफ़-ए 165 है, जो प्लेटलेट-व्युत्पन्न वृद्धि कारक (पीडीजीएफ) की ए और बी श्रृंखलाओं के लिए 20 प्रतिशत समरूपता के साथ ग्लाइकोप्रोटीन को एन्कोड करता है। ) रेनल वीईजीएफ़-ए जीन की अभिव्यक्ति प्रारंभिक अवस्था में बढ़ जाती है और चूहों में मधुमेह के बाद के चरणों में उच्च रहती है (32)। डीएन के ग्लोमेरुली में वीईजीएफ़-ए की अभिव्यक्ति के संबंध में विवादास्पद परिणाम सामने आए हैं। गुर्दे की बायोप्सी के इम्यूनोहिस्टोकेमिकल विश्लेषण से पता चला है कि ग्लोमेरुली में वीईजीएफ़-ए अभिव्यक्ति डीएन (33) के शुरुआती चरणों में बढ़ गई थी। हालांकि, डीएन वाले रोगियों के ग्लोमेरुली में वीईजीएफ़-ए एमआरएनए की अभिव्यक्ति ऑलिगोन्यूक्लियोटाइड माइक्रोएरे विश्लेषण (34) द्वारा कम हो गई थी। टाइप II मधुमेह के रोगियों के सीरम में वीईजीएफ़-ए अभिव्यक्ति की वृद्धि रक्त ग्लूकोज नियंत्रण, संवेदनशील सी-रिएक्टिव प्रोटीन के उच्च स्तर और प्रोटीनूरिया से जुड़ी है, यह सुझाव देते हुए कि वीईजीएफ़-ए मधुमेह की सूजन और नेफ्रोपैथी का बायोमार्कर है ( 35)। सीरम वीईजीएफ़-ए का स्तर हाइपोक्सिया-इंड्यूसीबल फैक्टर -1 (एचआईएफ -1) और इंसुलिन जैसी वृद्धि कारक -1 (आईजीएफ -1) के साथ महत्वपूर्ण रूप से सहसंबद्ध है, जिसे डीएन (36) के रोगजनन से जुड़े होने की परिकल्पना की गई है। पोडोसाइट-विशिष्ट वीईजीएफ़-ए विषमयुग्मजी कमी वाले चूहों ने प्रीक्लेम्पसिया के समान प्रोटीनुरिया और ग्लोमेरुलर एंडोथेलियल क्षति को दिखाया, जबकि पॉडोसाइट-विशिष्ट वीईजीएफ़-ए 165 ओवरएक्सप्रेसिंग चूहों ने महत्वपूर्ण हड़ताली ढहने वाले ग्लोमेरुलोपैथी (37) को दिखाया। VEGF-A निरोधात्मक पूरक कारक H के स्तर को कम करता हैगुर्दा,और यह ज्ञात आनुवंशिक परिवर्तन वंशानुगत थ्रोम्बोटिक माइक्रोएंगियोपैथी की एक विशेषता है, यह सुझाव देता है कि VEGF‑A पूरक प्रणाली (38) के स्थानीय विनियमन में शामिल है। l एंटीट्रिप्सिन प्रमोटर के नियंत्रण में, ट्रांसजेनिक खरगोश VEGF-A165 को व्यक्त करते हैंगुर्दाऔर यकृत ने प्रगतिशील प्रोटीनमेह और गुर्दे की शिथिलता, प्रारंभिक ग्लोमेरुलर केशिका हाइपरप्लासिया और पॉडोसाइट अतिवृद्धि, देर से ग्लोमेरुलर स्केलेरोसिस और ग्लोमेरुलर विलस पतन (39) को भी दिखाया।

एरेमिना एट अल (40) ने पाया कि जब VEGF-A जीन को वयस्क चूहों के पोडोसाइट्स से सशर्त रूप से हटा दिया गया था, तो केशिकाओं में प्रोटीनूरिया, थ्रोम्बस और केशिका रिंग रोड़ा में वृद्धि देखी गई थी और एंडोथेलियल सेल सूजन देखी गई थी, जो कि रीनल थ्रोम्बोटिक माइक्रोएंगियोपैथी के समान है। (40)। दूसरी ओर, वयस्क ट्रांसजेनिक चूहों के पोडोसाइट्स में वीईजीएफ़-ए की अधिकता से प्रोटीनमेह, ग्लोमेरुलर इज़ाफ़ा, ग्लोमेरुलर बेसमेंट मेम्ब्रेन का मोटा होना, मेसेंजियल विस्तार और पॉडोसाइट गायब हो जाता है (41)। इसके अलावा, उत्परिवर्ती VEGF‑A की अति-अभिव्यक्ति, जो चुनिंदा रूप से VEGFR‑2 को उत्तेजित करती है, मेसेंजियल मैट्रिक्स विस्तार और एंडोथेलियल सेल प्रसार (42) की ओर ले जाती है। एक केस-नियंत्रित अध्ययन में, यह दिखाया गया था कि टाइप II मधुमेह के रोगियों में मधुमेह नियंत्रण को दर्शाने वाले मार्कर के रूप में सीरम VEGF-A प्लाज्मा की तुलना में अधिक बेहतर था क्योंकि VEGF-A का एक बड़ा हिस्सा प्लेटलेट्स (35) से प्राप्त होता है।गुर्दे की चोटडीएवीआईटी, एक प्राकृतिक वैक्सीनियम मायर्टिलस (ब्लूबेरी) और हिप्पोफे रम्नोइड्स (समुद्री हिरन का सींग) के अर्क का उपयोग करके आंशिक रूप से रोका गया था, विशेष रूप से डेल्फ़िनिडिन (43) के साथ टाइप II डीएन में वीईजीएफ़-ए स्प्लिसिंग के परिवर्तन के कारण।

वीईजीएफ़ एक हेपरिन-बाध्यकारी वृद्धि कारक है जो विवो में एंजियोजेनेसिस को बढ़ावा देने के लिए संवहनी एंडोथेलियल कोशिकाओं के लिए विशिष्ट है (44)। VEGF-A संवहनी पारगम्यता और मोनोसाइट केमोटैक्सिस (45,46) को बढ़ाता है। VEGF-A, tyrosine kinase रिसेप्टर VEGFR-1 (Flt-1) और VEGFR-2 (KDR/Flk-1) को सक्रिय करता है, उन्हें सक्रिय करता है (47)। एंजियोजेनिक संकेत मुख्य रूप से VEGF-A से VEGFR-2 के लिए बाध्यकारी होता है, जबकि VEGFR-1 का उपयोग VEGF-A के नकारात्मक नियामक के रूप में किया जा सकता है, कम से कम कुछ शर्तों के तहत, जैसे कि भ्रूणजनन (1)। इसके अलावा, VEGFR‑2 की सक्रियता एक PI3K Akt मार्ग (48) के माध्यम से एंडोथेलियल कोशिकाओं के एपोप्टोसिस को रोकती है। हाइपरग्लेसेमिया के सहक्रियात्मक प्रभाव और मधुमेह ग्लोमेरुलोपैथी में वीईजीएफ़-ए के स्तर में वृद्धि को 'वीईजीएफ-एंडोथेलियल नाइट्रिक ऑक्साइड (एनओ) अनकूपिंग' (49,50) की अनूठी परिकल्पना द्वारा समझाया जा सकता है। VEGF‑B मुख्य रूप से वृक्क मज्जा ट्यूबलर कोशिकाओं में व्यक्त किया जाता है, लेकिन ग्लोमेरुली में नहीं, और इसके रिसेप्टर, VEGFR-1 को एंडोथेलियल कोशिकाओं (51) में व्यक्त किया जाता है। VEGF‑B का निषेध मधुमेह के चूहों में हिस्टोलॉजिकल परिवर्तन और गुर्दे की शिथिलता को रोक सकता है, और विशेष रूप से पॉडोसाइट्स की लिपोटॉक्सिसिटी को अवरुद्ध कर सकता है और इंसुलिन प्रतिरोध में सुधार कर सकता है (52)।

सिस्टैंच से किडनी/गुर्दे के संक्रमण में सुधार होगा

एंजियोपोइटिन (अंग). एंग्स संवहनी वृद्धि कारकों का एक परिवार है जो संवहनी रीमॉडेलिंग, परिपक्वता और स्थिरता को नियंत्रित करता है। Angs परिवार में Ang1, Ang2 और Ang4 (माउस Ang3 का मानव सजातीय जीन) शामिल हैं, और वे tyrosine kinase रिसेप्टर्स (Tie1 और Tie2) के साथ बातचीत करते हैं। एंग-टाई सिग्नलिंग विभिन्न रोगों में संवहनी विकास और रीमॉडेलिंग की विभिन्न प्रक्रियाओं में शामिल है। एंजियोटेंसिन-परिवर्तित एंजाइम (एसीई) नाइट्रिक ऑक्साइड (एनओ) (53,54) के उत्पादन को विनियमित करके संवहनी प्रतिक्रियाशीलता को भी नियंत्रित करता है। स्ट्रेप्टोजोटोकिन (एसटीजेड) से प्रेरित टाइप 1 डायबिटिक चूहों में, संवहनी वृद्धि कारकों के परिवेश में परिवर्तन में एंग1 के स्तर में कमी, वीईजीएफ़-ए के स्तर में वृद्धि, घुलनशील वीईजीएफआर 1 अभिव्यक्ति में कमी और वीईजीएफआर 2 (55) के फॉस्फोराइलेशन में वृद्धि शामिल है। . यह परिवर्तन महत्वपूर्ण प्रोटीनमेह, वृक्क अतिवृद्धि, हाइपरफिल्ट्रेशन, ग्लोमेरुली के अवसंरचनात्मक परिवर्तन और असामान्य एंजियोजेनेसिस (55) के साथ है। Ang1 के पोडोसाइट-विशिष्ट इंड्यूसिबल डिप्लेशन प्रोटीनुरिया को 70 प्रतिशत तक कम कर सकते हैं और मधुमेह (55) से प्रेरित ग्लोमेरुलर एंडोथेलियल कोशिकाओं के प्रसार को रोक सकते हैं। एसटीजेड-इंजेक्टेड चूहे के मॉडल और मधुमेह के रोगियों (56) में एंग 2 का स्तर काफी बढ़ जाता है। कार्टिलेज ऑलिगोमेरिक मैट्रिक्स प्रोटीन (COMP)-Ang1, एक सिंथेटिक घुलनशील, स्थिर और शक्तिशाली Ang1 संस्करण, Tie2 रिसेप्टर और Akt को फॉस्फोराइलेट कर सकता है, और इन विट्रो और विवो (57) में एंजियोजेनेसिस को बढ़ावा दे सकता है। ली एट अल (58) ने पाया कि टाइप 2 डायबिटीज मॉडल में COMP-Ang1 की डिलीवरी से मेसेंजियल फैलाव, बेसमेंट मेम्ब्रेन का मोटा होना और प्रोटीनूरिया में कमी आई और हाइपरग्लाइसेमिया (58) में काफी सुधार हुआ। Ang1 पुनर्वितरण ने NO स्तरों को बनाए रखने के लिए एंडोथेलियम नाइट्रिक ऑक्साइड सिंथेज़ के ser1177 फॉस्फोराइलेशन को बढ़ाया, और इस प्रकार, केशिकाओं और एंडोथेलियल कोशिकाओं (59, 60) की अखंडता। पॉडोसाइट-विशिष्ट Ang1 का ओवरएक्प्रेशन, डीएन (55,61) में ग्लोमेरुलर एंडोथेलियल कोशिकाओं के घटते प्रसार के समानांतर, केशिकाओं की स्थिरता में योगदान देता है।

एफजीएफ।यह सुझाव दिया गया था कि FGF-1 में विवो में लाभकारी विरोधी भड़काऊ और गुर्दे की सुरक्षात्मक गतिविधि है। पुनः संयोजक FGF1 ने गुर्दे की सूजन, ग्लोमेरुलर और ट्यूबलर चोट, और टाइप I और II मधुमेह चूहों (62) में गुर्दे की कमी को काफी हद तक रोक दिया। FGF1 टाइप II में हाइपरग्लाइसेमिया को ठीक कर सकता है, लेकिन टाइप I डायबिटिक चूहों (62,63) में नहीं। FGF21 का प्रशासन अत्यधिक फैटी एसिड या STZ (64) के उपचार के बाद चूहों में गुर्दे के लिपिड संचय, ऑक्सीडेटिव तनाव, सूजन और फाइब्रोसिस को रोक सकता है। सर्कुलर आरएनए, सीआईआरसी _0080425, एफजीएफ11 की अभिव्यक्ति में काफी वृद्धि करता है, एमआईआर-24-3p के साथ प्रतिस्पर्धी बंधन के माध्यम से, अप्रत्यक्ष रूप से डीएन (65) को बढ़ावा देता है। FGF21, Akt/MDM2/p53 सिग्नलिंग मार्ग को सक्रिय करके TGF‑ MDM2/Smad2/3 सिग्नलिंग द्वारा मध्यस्थता वाली EMT प्रक्रिया को नकारात्मक रूप से नियंत्रित करता है, ताकि DN (66) में वृक्क फाइब्रोसिस को रोका जा सके। इसके विपरीत, डीएन में, सीरम FGF21 का स्तर प्रोटीनमेह की गंभीरता और ग्लोमेरुलर निस्पंदन दर के तेजी से नुकसान से जुड़ा होता है, जो खराब रोग का निदान (67) का बायोमार्कर हो सकता है। सीरम FGF21 का स्तर टाइप II मधुमेह के रोगियों में नेफ्रोपैथी की घटना के साथ निकटता से जुड़ा हुआ है और कार्यात्मक गुर्दे की हानि (68) का एक स्वतंत्र भविष्यवक्ता है। FGF21 को ग्लोमेरुलर मेसेंजियल कोशिकाओं और डायबिटिक चूहों (69) के वृक्क ट्यूबलर उपकला कोशिकाओं में व्यक्त किया जाता है, और FGF21 की अभिव्यक्ति को अवरुद्ध करने से उच्च ग्लूकोज (70) से प्रेरित मेसेंजियल कोशिकाओं में फाइब्रोजेनेसिस बढ़ सकता है।

मधुमेह से जुड़े कारक प्लाज्मा FGF23 के स्तर को प्रभावित कर सकते हैं, जो CKD (71) की प्रगति से जुड़े हैं। उच्च FGF23 का स्तर टाइप II मधुमेह के रोगियों में हृदय और मृत्यु दर में वृद्धि के लिए योगदान देता है, और यह जोखिम DN (72) में काफी बढ़ जाता है। इसलिए, डीएन में एफजीएफ/एफजीएफआर सिग्नलिंग फाइब्रोसिस को प्रेरित करने की अधिक संभावना है। एंजियोजेनेसिस में उनकी भूमिका प्रत्यक्ष नहीं है, बल्कि आरटीके परिवार के सदस्यों, जैसे कि एफई रिसेप्टर्स और पीडीजीएफआर (73) के नियमन के माध्यम से मध्यस्थता की जाती है। टीजीएफ-1. पशु प्रयोगों में, टीजीएफ-1 एंटी-बॉडीज और टीजीएफ-1 सिग्नल ट्रांसडक्शन इनहिबिटर को निष्क्रिय करने से डीएन रीनल फाइब्रोसिस (74) को प्रभावी ढंग से कम किया जा सकता है। हालांकि, टीजीएफ-1 न्यूट्रलाइजिंग एंटीबॉडीज का क्लिनिकल अध्ययन इस पर पर्याप्त प्रभाव साबित करने में विफल रहागुर्दे समारोहडीएन (74) में।

एंजियोजेनेसिस इनहिबिटर सेल सेक्रेटरी प्रोटीन। (i) वर्णक उपकला-व्युत्पन्न कारक (PEDF)।PEDF को पहले मानव रेटिनल पिगमेंट एपिथेलियल कोशिकाओं (75) से शुद्ध किया गया था और इसे आगे सेरीन प्रोटीज इनहिबिटर (सर्पिन) परिवार (76) के सदस्य के रूप में पहचाना गया था। डॉसन एट अल (77) ने पाया कि पीईडीएफ ने खुराक पर निर्भर तरीके से एंडोथेलियल कोशिकाओं के प्रसार को रोक दिया। इसलिए, PEDF को सबसे शक्तिशाली अंतर्जात एंजियोजेनेसिस अवरोधक माना जाता है। प्रोलिफेरेटिव डायबिटिक रेटिनोपैथी (पीडीआर) और गैर-पीडीआर वाले रोगियों के जलीय हास्य में पीईडीएफ की सामग्री की तुलना से पता चला है कि पूर्व में पीईडीएफ के स्तर में काफी कमी आई है, जिसने सुझाव दिया कि पीईडीएफ मानव ओकुलर ऊतकों में असामान्य एंजियोजेनेसिस का प्राथमिक अवरोधक था। ) ट्रांसजेनिक चूहों में PEDF की अधिकता प्रभावी रूप से रेटिनल नवविश्लेषण (79) को रोक सकती है। DN (80,81) में PEDF की अभिव्यक्ति कम हो जाती है, और पुनः संयोजक PEDF प्रोटीन का प्रशासन मधुमेह के चूहे के मॉडल (82) में रेटिना नवविश्लेषण को सफलतापूर्वक रोकता है। PEDF का संभावित तंत्र Wnt सिग्नलिंग पाथवे (83) को अवरुद्ध करने से जुड़ा हो सकता है, क्योंकि Wnt / ‑catenin सिग्नलिंग मार्ग का निषेध रेटिना संवहनी रिसाव को कम कर सकता है और मधुमेह चूहों (84) में एंजियोजेनेसिस को रोक सकता है। PEDF भी p38 MAPK-GSK3-कैटेनिन सिग्नलिंग (85, 86) को अवरुद्ध कर सकता है और एंटी-एंजियोजेनिक गतिविधि (87) को लागू करने के लिए सेल-सतह एटीपी सिंथेज़ से सीधे बाइंडिंग के साथ एटीपी उत्पादन में काफी कमी आई है। PEDF एक गुप्त-आश्रित मार्ग के माध्यम से VEGF- प्रेरित एंजियोजेनेसिस को अवरुद्ध करने में सक्षम है और एंडोथेलियल तंग जंक्शन और पालन जंक्शन (88) के पृथक्करण को रोककर।

कल्लिकेरिन-बाध्यकारी प्रोटीन (केबीपी/कैलिस्टैटिन)।कैलिकेरिन-बाइंडिंग प्रोटीन (KBP), जिसे SERPINA3K भी कहा जाता है, मानव प्लाज्मा में एक सर्पिन (89) के रूप में पहचाना गया था। केबीपी मुख्य रूप से यकृत द्वारा संश्लेषित और स्रावित होता है, और यह मानव ऊतकों में कैलिकेरिन से बंध सकता है, इसके कार्य को बाधित कर सकता है (90)। केबीपी रक्त वाहिकाओं की छूट पर फुफ्फुसीय प्रभाव डालता है और एंजियोजेनेसिस और एंटीऑक्सीडेटिव तनाव (90,91) को रोकता है। केबीपी परिसंचारी के बढ़े हुए स्तर मधुमेह के रोगियों में माइक्रोवैस्कुलर जटिलताओं (91) के साथ पाए जाते हैं, जो कि एलआरपी 6 के साथ केबीपी बंधन के कारण होने की संभावना है, इस प्रकार शास्त्रीय Wnt सिग्नलिंग मार्ग (92) का विरोध करके एंडोथेलियल कोशिकाओं के प्रसार को रोकता है। ऑक्सीजन-प्रेरित रेटिनोपैथी (OIR) मॉडल में, KBP ओवरएक्प्रेशन ने हाइपोक्सिया-प्रेरित रेटिनल एंजियोजेनेसिस और संवहनी पारगम्यता (93) को देखा।

थ्रोम्बोस्पोंडिन (टीएसपी) ‑1। टीएसपी कैल्शियम-बाध्यकारी ग्लाइकोप्रोटीन का एक परिवार है जो अधिकांश प्रकार के सेल द्वारा स्रावित होते हैं और अन्य बाह्य मैट्रिक्स घटकों के साथ क्षणिक या लंबी अवधि के इंटरैक्शन में भाग लेते हैं, जिन्हें मैट्रिकेलुलर प्रोटीन कहा जाता है। TSP-1 मुख्य रूप से प्लेटलेट्स, एंडोथेलियल कोशिकाओं और ट्यूमर कोशिकाओं द्वारा स्रावित होता है, और यह प्लाज्मा और बाह्य मैट्रिक्स में मौजूद होता है। TSP-1 को v3 इंटीग्रिन, MMP9, VEGF, FGF-2, MMP-2 और TIMP-2 (94) के साथ बातचीत के माध्यम से एंजियोजेनेसिस का नियामक माना जाता है। रेटिनल स्तर पर, TSP-1 रेटिनल पिगमेंट एपिथेलियम सेल संरचना का समर्थन करता है और संवहनी एंडोथेलियल सेल आसंजन (95) को रोकता है। टीएसपी-1 में अकिता/प्लस नर चूहों की कमी पर किए गए इन विवो अध्ययन ने डायबिटिक रेटिनोपैथी (96) के रोग संबंधी एंजियोजेनेसिस को बढ़ा दिया।

TSP-1 में विशिष्ट सेल सतह रिसेप्टर्स हैं, जिनमें CD36 और CD47 (97) शामिल हैं। TSP-1 / CD36 बाइंडिंग को p38 और जून एन-टर्मिनल किनेज, और बाद में Fas-L की सेल-सतह अभिव्यक्ति को प्रेरित करके एपोप्टोसिस को सक्रिय करने के लिए दिखाया गया था। Fas‑L द्वारा Fas के बंधन ने एक कस्पासे कैस्केड और अंततः एपोप्टोटिक कोशिका मृत्यु (98) को प्रेरित किया। TSP-1/CD47 MWCNT- प्रेरित माइक्रोवैस्कुलर डिसफंक्शन की मध्यस्थता करने वाला एक महत्वपूर्ण कारक है, जो • NO सिग्नलिंग को बाधित करता है और ल्यूकोसाइट-एंडोथेलियल इंटरैक्शन (99) को बढ़ाता है।

घुलनशील एफएमएस-जैसे टाइरोसिन किनसे -1 (एसएफएलटी -1)। SFLT‑1VEGFR‑1 का घुलनशील रूप है, जो VEGF‑A, VEGF‑B के साथ जुड़ सकता है और एक शक्तिशाली VEGF प्रतिपक्षी (100) है। चूहों के पोडोसाइट्स में sFLT-1 के ओवरएक्प्रेशन से डायबिटिक ग्लोमेरुलोपैथी और प्रोटीनुरिया (100) में सुधार होता है। डीबी / डीबी चूहों में एडेनो-जुड़े वायरस ट्रांसड्यूस्ड एसएफएलटी -1 के ओवरएक्प्रेशन से एल्ब्यूमिन्यूरिया कम हो सकता है और पॉडोसाइट चोट (101) में सुधार हो सकता है। एडेनोवायरस-मध्यस्थता sFlt-1-प्रेरित प्रोटीनुरिया और ग्लोमेरुलर एंडोथेलियल प्रसार, चूहों में VEGF-A की कमी के समान (102)।

वाश‑1.वासोहिबिन एंजियोजेनेसिस का एक एंडोथेलियम-व्युत्पन्न नकारात्मक प्रतिक्रिया नियामक है, जिसे एंडोथेलियल कोशिकाओं (103) में वीईजीएफ़ द्वारा प्रेरित किया जा सकता है। VASH-1 के सी-टर्मिनस में कुछ बुनियादी अमीनो एसिड अवशेष हेपरिन-बाध्यकारी और इसकी एंटी-एंजियोजेनिक गतिविधियों (104) के लिए महत्वपूर्ण हैं। VASH-1 के स्राव और एंटी-एंजियोजेनिक गतिविधि के लिए छोटे वासोहिबिन-बाइंडिंग प्रोटीन (105) की सह-अभिव्यक्ति की आवश्यकता होती है। तंत्र HIF-1 के क्षरण से जुड़ा हो सकता है, जिसकी मध्यस्थता प्रोलिल हाइड्रॉक्सिलेज़ (106) द्वारा की जाती है। VASH-1 एंडोथेलियल कोशिकाओं की तनाव सहनशीलता को बढ़ाता है और उनके अस्तित्व को बढ़ावा देता है (107)। VASH-1 जीन नॉकआउट एंडोथेलियल कोशिकाओं के जीर्णता को प्रेरित कर सकता है, जो कोशिका तनाव (108) के कारण मृत्यु के लिए प्रवण होते हैं, जबकि VASH-1 के ओवरएक्प्रेशन ने एंडोथेलियल कोशिकाओं को समय से पहले उम्र बढ़ने और तनाव-प्रेरित कोशिका मृत्यु के लिए प्रतिरोधी बना दिया, और अभिव्यक्ति में वृद्धि की सुपरऑक्साइड डिसम्यूटेज 2 और सिर्टुइन 1 (108)। VASH-1-पॉजिटिव कोशिकाओं की संख्या VEGFR-2 पॉजिटिव एरिया और वर्धमान गठन (109) के साथ सकारात्मक रूप से जुड़ी हुई थी। VASH-1 ओवरएक्प्रेशन डायबिटिक चूहों (18) में ग्लोमेरुलर हाइपरट्रॉफी, ग्लोमेरुलर फिल्ट्रेशन, प्रोटीनुरिया और ग्लोमेरुलर एंडोथेलियल एरिया एक्सपेंशन में काफी सुधार कर सकता है। पुनः संयोजक मानव VASH-1 ने खुराक-निर्भर तरीके से उच्च ग्लूकोज-प्रेरित VEGFR-2 फॉस्फोराइलेशन को भी अवरुद्ध कर दिया (18)। एसटीजेड से प्रेरित टाइप I मधुमेह, प्रोटीनुरिया में वृद्धि, ग्लोमेरुलर हाइपरट्रॉफी, मेसेंजियल मैट्रिक्स संचय और VASH-1 विषमयुग्मजी चूहों (110) में डायाफ्रामिक घनत्व में कमी। ग्लोमेरुलर सीडी 31 का सकारात्मक क्षेत्र और वीईजीएफ-ए की अभिव्यक्तिगुर्दाडायबिटिक वाइल्ड-टाइप चूहों (110) की तुलना में VASH-1 विषमयुग्मजी कमी वाले चूहों की संख्या अधिक थी। अंतर्जात VASH-1 मधुमेह ग्लोमेरुली और सूजन के एंजियोजेनेसिस को रोक सकता है, क्योंकि अंतर्जात VASH-1 के विरोधी भड़काऊ प्रभाव की पुष्टि एकतरफा मूत्रवाहिनी अवरोध मॉडल (111) में भी की गई है।

मैट्रिक्स मेटालोप्रोटीनिस (एमएमपी). मधुमेह अपवृक्कता वाले रोगियों के गुर्दे की बायोप्सी ऊतकों में MMP-7 की अभिव्यक्ति बढ़ जाती है, और इसका स्तर कैटेनिन (112) की प्रचुरता के साथ निकटता से जुड़ा हुआ है।अग्रदूत प्रोटीन के हाइड्रोलाइटिक टुकड़े(i) एंडोस्टैटिन। एंडोस्टैटिन, एक पुटीय एंटी-एंजियोजेनिक कारक, कोलेजन XVIII (113) का 20-केडीए प्रोटियोलिटिक टुकड़ा है। इन विट्रो में, यह वीईजीएफ़ (114) द्वारा प्रेरित एंडोथेलियल कोशिकाओं के प्रसार, प्रवासन और कैथेटर गठन को रोक सकता है। एंडोस्टैटिन और 5 1 इंटीग्रिन के बीच बातचीत के परिणामस्वरूप अवरोध हुआ

FAK और उसके बाद MAPK (115) का निषेध। एंडोस्टैटिन मुख्य रूप से मधुमेह चूहों (116) में पोडोसाइट्स द्वारा उत्पादित ग्लोमेरुलर वीईजीएफ़-ए को रोकता है। टाइप I डायबिटिक चूहों में, एंडोस्टैटिन ने प्रोटीनुरिया और हिस्टोलॉजिकल परिवर्तनों (116) को महत्वपूर्ण रूप से बाधित किया। टाइप II मधुमेह अपवृक्कता वाले रोगियों में परिसंचारी एंडोस्टैटिन का स्तर अधिक होता है, जो बताता है कि मधुमेह अपवृक्कता (117) के जोखिम मार्कर के रूप में एंडोस्टैटिन का नैदानिक ​​महत्व हो सकता है। इसके अतिरिक्त, एंडोस्टैटिन एसटीजेड प्रेरित मधुमेह चूहों (116) में ग्लोमेरुलर हाइपरट्रॉफी, हाइपरफिल्ट्रेशन और प्रोटीनूरिया को कम कर सकता है। एंडोस्टैटिन भी मेसेंजियल मैट्रिक्स विस्तार, बाह्य मैट्रिक्स संचय, एंडोथेलियल सेल प्रसार और मोनोसाइट / मैक्रोफेज घुसपैठ (116) को रोकता है। एंटी-एंजियोजेनिक एंडोस्टैटिन पॉलीपेप्टाइड टाइप I डायबिटिक नेफ्रोपैथी (116) के एक मॉडल में प्रारंभिक गुर्दे के घावों में सुधार करता है। परिसंचारी एंडोस्टैटिन के स्तर की प्रगति और मृत्यु दर की भविष्यवाणी कर सकते हैंगुर्दे की बीमारी, स्वतंत्र रूप से स्थापितगुरदे की बीमारीटाइप II मधुमेह के रोगियों में मार्कर (117)।

तुमस्टैटिन।टमस्टैटिन टाइप IV कोलेजन 3 श्रृंखला से प्राप्त होता है, जो एंडोथेलियल सेल प्रसार (118) को रोककर एंडोथेलियल कोशिकाओं (119) के वी 3 इंटीग्रिन से जुड़कर पैथोलॉजिकल एंजियोजेनेसिस को रोक सकता है। टमस्टैटिन एफएके, प्रोटीन किनेज बी (पीकेबी/एक्ट), पीआई3-किनेज और रैपामाइसिन (120) के स्तनधारी लक्ष्य के सक्रियण के निषेध के माध्यम से एंडोथेलियल सेल प्रोटीन संश्लेषण के एक विशिष्ट अवरोधक के रूप में कार्य करता है। ट्यूमर शमन पेप्टाइड्स ने डायबिटिक चूहों में प्रोटीनुरिया और ग्लोमेरुलर हिस्टोलॉजिकल परिवर्तनों को महत्वपूर्ण रूप से बाधित किया और ग्लोमेरुलर केशिकाओं की संख्या में वृद्धि की (121)। एसटीजेड-प्रेरित मधुमेह चूहों (121) में टमस्टैटिन के इंजेक्शन ने ग्लोमेरुलर हाइपरट्रॉफी, हाइपरफिल्ट्रेशन और प्रोटीनुरिया को कम कर दिया। इसने VEGF‑A और VEGFR‑2 in . के स्तर में वृद्धि को भी रोक दियागुर्देमधुमेह से प्रेरित (121)। पॉडोसाइट्स (122) में वी 3 इंटीग्रिन की उच्च अभिव्यक्ति के कारण, टमस्टैटिन का प्राथमिक लक्ष्य एंडोथेलियल कोशिकाएं नहीं हो सकती हैं, बल्कि पोडोसाइट्स हो सकती हैं।

एंजियोस्टैटिन/क्रिंगल1‑4.एंजियोस्टैटिन प्लास्मिनोजेन का एक सुरक्षात्मक टुकड़ा है, जो ट्यूमर एंजियोजेनेसिस (123) को रोक सकता है। एडेनोवायरस-मध्यस्थता वाले एंजियोस्टैटिन टाइप I डायबिटिक चूहों (124) में प्रोटीनूरिया और ग्लोमेरुलर हाइपरट्रॉफी में काफी सुधार कर सकते हैं। एक सबटोटल नेफरेक्टोमी से प्रेरित सीकेडी के एक मॉडल में, एंजियोस्टैटिन उपचार ने पेरिटुबुलर केशिकाओं और मूत्र नाइट्रिक ऑक्साइड के स्तर (125) की संख्या में कमी की। इन विट्रो में, एंजियोस्टैटिन ने उच्च ग्लूकोज से प्रेरित मानव मेसेंजियल कोशिकाओं में वीईजीएफ़ और टीजीएफ-की अपंजीकृत अभिव्यक्ति को कम कर दिया और वर्णक उपकला-व्युत्पन्न कारक, एक अंतर्जात डीएन अवरोधक (124) के स्तर में वृद्धि की।

सिस्टांचे से किडनी/गुर्दे के दर्द में सुधार होगा

क्रिंगल5 (K5). K5 एंजियोस्टैटिन (K1‑4) से जुड़े मानव प्लास्मिनोजेन का पांचवा डोमेन है। इसका आणविक भार केवल 16 kDa है और यह मानव प्लास्मिनोजेन (126) में सबसे सक्रिय एंटी-एंजियोजेनिक टुकड़ा है। एक OIR और STZ- प्रेरित चूहे के मॉडल में, K5 ने रेटिनल नवविश्लेषण (127) को बाधित किया। इसके अतिरिक्त, K5-प्रेरित एंडोथेलियल सेल एपोप्टोसिस को VDAC1-AKT-GSK3-VDAC1 (128) से जुड़े एक सकारात्मक प्रतिक्रिया पाश द्वारा मध्यस्थता के लिए दिखाया गया था, जिसके परिणामस्वरूप एंजियोजेनेसिस का निषेध हुआ।

अन्य।नेट्रिन -1 और UNC5B को STZ- प्रेरित चूहों में अपग्रेड किया गया था, और UNC5B अपग्रेडेशन ने DN (129) में एंजियोजेनेसिस को बढ़ाने में आंशिक रूप से योगदान दिया। PDE5 अवरोधक एक DN माउस मॉडल (130) में miR-22 और BMP7 को संशोधित करके पेरिवास्कुलर सूजन में सुधार करके सुरक्षात्मक प्रभाव डालते हैं। Slit2/Robo1 सिग्नलिंग मार्ग मधुमेह जैसे वातावरण में ग्लोमेरुलर एंडोथेलियल कोशिकाओं के एंजियोजेनेसिस में शामिल है (131)। न्यूराइट आउटग्रोथ इनहिबिटर-बी संवहनी रीमॉडेलिंग में एक महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है, जो डीएन (132) के मॉडल में वास्कुलचर सिस्टम की रक्षा करता है। एंजियोजेनेसिस बनाम वास्कुलोजेनेसिस। एंजियोजेनेसिस वह प्रक्रिया है जिसके द्वारा कम रक्त वाहिकाओं शाखा और कली ऑफशूट वाहिकाओं का निर्माण करते हैं। वास्कुलोजेनेसिस वह प्रक्रिया है जिसमें एंडोथेलियल कोशिकाएं एंडोथेलियल पूर्वज कोशिकाओं से एक ट्यूब को जोड़ने और बनाने के लिए अंतर करती हैं, जिसके परिणामस्वरूप अंततः नई रक्त वाहिकाओं का निर्माण होता है।

नैदानिक ​​​​और एंटी-एंजियोजेनिक उपचारडीएन (चरण I डीएन) के प्रारंभिक निदान में ग्लोमेरुलर बेसमेंट मेम्ब्रेन और रीनल ट्यूबलर बेसमेंट मेम्ब्रेन का मोटा होना शामिल है, जबकि, ग्लोमेरुलर थिकनेस के बाद, मेसेंजियल सेल फैलाव को स्टेज II डीएन (133) माना जाता है। मेसेंजियम के विस्तार से फाइब्रोनेक्टिन और टाइप IV कोलेजन के संचय के साथ संयुक्त ग्लोमेरुलर रिसाव होता है, जो नोडुलर स्केलेरोसिस (चरण III डीएन) (133) की ओर जाता है। बढ़ा हुआ पोटेशियम स्राव और एंजियोजेनेसिस संकेत मानव डीएन (134) में प्रारंभिक गुर्दे की प्रतिक्रियाएं हैं। रेनिन-एंजियोटेंसिन एंजाइम अवरोधक (जैसे एसीईआई या एआरबी) को जल्द से जल्द प्रशासित किया जाना चाहिए, क्योंकि ये दोनों एंजियोटेंसिन II टाइप 1 रिसेप्टर (एटी 1) रिसेप्टर (1) पर एएससीआईआई की कार्रवाई को रोककर प्रणालीगत और इंट्राग्लोमेरुलर रक्तचाप को कम कर सकते हैं। . ACEI एंजियोटेंसिन II (135) के उत्पादन को कम करता है, जबकि AT1 प्रतिपक्षी AT1 रिसेप्टर (136) को अवरुद्ध करता है। यह बताया गया है कि प्रोटीनूरिया और उच्च रक्तचाप सामान्य जटिलताएं हैं (137)। गांठदार मधुमेह ग्लोमेरुलोपैथी में, संवहनी मेसेंजियल चैनल होते हैं, जो इन ग्लोमेरुली (138) में नव संवहनीकरण और रक्त प्रवाह में परिवर्तन के संकेतक के रूप में कार्य करते हैं। निलोटिनिब हाइड्रोक्लोराइड एक अत्यधिक शक्तिशाली टाइरोसिन किनसे अवरोधक है जो विभिन्न तंत्रों (139) के नियमन के माध्यम से डीएन की प्रगति को रोक सकता है।

यह दिखाया गया है कि एंटी-एंजियोजेनेसिस को बढ़ावा देना (विशेष रूप से एंटी-वीईजीएफ तंत्र के माध्यम से) कई पशु प्रयोगों के आधार पर डीएन के प्रारंभिक चरणों के प्रबंधन के लिए एक आशाजनक रणनीति हो सकती है। हालाँकि, वर्तमान में DN के रोगियों के लिए कोई VEGF-A-आधारित उपचार नहीं है। कुछ अध्ययनों में, डीएन वाले मरीज़ जिन्हें वीईजीएफ़-ए इनहिबिटर का इंट्राविट्रियल इंजेक्शन मिला है, उन्होंने विपरीत परिणाम दिखाए हैं; वह हैगुर्दे की क्षतिकेशिका दीवार और ग्लोमेरुलर बेसमेंट झिल्ली (140), या तेजी से बिगड़ती प्रोटीनमेह और कमी सहित ग्लोमेरुलर माइक्रोएंगियोपैथी से जुड़ा हुआ हैगुर्दा कार्य(141)। इसलिए, डीएन में एंटी-वीईजीएफ-ए से जुड़े उपचारों का लक्ष्य पहले वीईजीएफ़-ए के शारीरिक स्तर को बनाए रखना चाहिए। अन्यथा, वीईजीएफ़‑ए के अत्यधिक निषेध से हानिकारक दुष्प्रभाव हो सकते हैं। हाल ही में, प्रारंभिक डीएन वाले रोगियों पर किए गए एक अध्ययन से पता चला है कि बेवाकिज़ुमैब के इंट्राविट्रियल इंजेक्शन के परिणामस्वरूप प्रोटीनुरिया बिगड़ गया औरगुर्दे समारोह, और इसमें रानीबिज़ुमाब का उपयोग करके सुधार किया गया था, जिसकी शक्ति कम थी (13)।

वैसोहिबिन परिवार VEGFR2 सिग्नलिंग की मध्यस्थता करके मेसेंजियल विस्तार में भाग ले सकता है। वर्तमान अध्ययनों से संकेत मिलता है कि डीएन में अत्यधिक एंजियोजेनेसिस और रीनल फाइब्रोसिस को कम करने के लिए वासोहिबिन परिवार एक आशाजनक चिकित्सीय लक्ष्य हो सकता है, हालांकि, उनकी प्रासंगिकता और नैदानिक ​​​​महत्व को समझने के लिए और शोध की आवश्यकता है।