2021 में ग्लोमेरुलर रोगों में C5 अवरोधकों का अनुप्रयोग

अमूर्त

पूरक मार्ग जन्मजात प्रतिरक्षा में एक आवश्यक तंत्र है, लेकिन यह कई विकृति विज्ञान में भी शामिल है। गुर्दे की बीमारियों के लिए, एटिपिकल हेमोलिटिक यूरीमिक सिंड्रोम (एएचयूएस) में वैकल्पिक मार्ग में गड़बड़ी के पुख्ता सबूत के कारण एक्युलिज़ुमैब का उपयोग किया गया, जो नैदानिक ​​​​अभ्यास में उपलब्ध पहला एंटी-सी5 अवरोधक है। गहन मौलिक शोध के परिणामस्वरूप बाद की नई दवाओं का विकास हुआ, जैसे लंबे समय तक काम करने वाले C5 अवरोधक, मौखिक दवाएं, या C5aR के रिसेप्टर, C5aR के विरोधी। ग्लोमेरुलर रोगों में C5-निषेध के क्षेत्र में नया डेटा अभी भी सीमित है और मुख्य रूप से 1) eculizumab की प्रभावकारिता, aHUS में एक लंबे समय तक काम करने वाला C5 अवरोधक, और 2) Avacopan, एक C5aR प्रतिपक्षी के उपयोग पर केंद्रित है। , एंटीन्यूट्रोफिल साइटोप्लाज्मिक एंटीबॉडी वास्कुलिटिस में। अगले कुछ वर्षों में चल रहे या योजनाबद्ध कई नए अध्ययन माध्यमिक थ्रोम्बोटिक माइक्रोएंगियोपैथी, सी 3 ग्लोमेरुलोपैथी, झिल्लीदार नेफ्रोपैथी, या इम्युनोग्लोबुलिन ए नेफ्रोपैथी में सी 5 निषेध की प्रभावकारिता का मूल्यांकन करेंगे।

कीवर्ड

एएनसीए-संबंधित वास्कुलाइटिस, पूरक अवरोधक, सी5 अवरोधक, हेमोलिटिक यूरेमिक सिंड्रोम, गुर्दे के रोग, थ्रोम्बोटिक माइक्रोएंजियोपैथिस

परिचय

एंटीकम्प्लीमेंट थेरेपी सबसे पहले पैरॉक्सिस्मल नॉक्टर्नल हीमोग्लोबिनुरिया (पीएनएच), एक क्लोनल हेमटोपोइएटिक स्टेम सेल विकार, के इलाज के लिए विकसित की गई थी, जिसके परिणामस्वरूप प्रभावित लाल रक्त कोशिकाओं की सतहों पर पूरक प्रणाली के नियामक सीडी59 की अनुपस्थिति होती है। पीएनएच वाले मरीजों को पूरक-निर्भर इंट्रावस्कुलर हेमोलिसिस का अनुभव होता है जो कि ज्यादातर मानवकृत एंटी-सी5 एंटीबॉडी, एक्युलिज़ुमैब के प्रशासन से हल हो जाता है [1]। यह इस दवा के लिए पहला सफल संकेत था।

दूसरी सफलता तब हुई जब एक्युलिज़ुमैब को नेफ्रोलॉजी के क्षेत्र में पेश किया गया। यह दिखाए जाने के बाद कि एटिपिकल हेमोलिटिक यूरीमिक सिंड्रोम (एएचयूएस) में वैकल्पिक मार्ग का विनियमन नहीं है, बीमारी के इलाज के लिए एक्युलिज़ुमैब का उपयोग किया गया था। इसने प्रभावशाली परिणाम दिखाए, ऐतिहासिक समूहों में अंतिम चरण की किडनी की बीमारी में 1 वर्ष में 50 प्रतिशत से लेकर उपचार के बाद 6 प्रतिशत -15 प्रतिशत तक की कमी आई [2-5]।

पूरक प्रणाली के टर्मिनल भाग को अवरुद्ध करके, जन्मजात प्रतिरक्षा आंशिक रूप से निष्क्रिय हो जाती है, विशेष रूप से इनकैप्सुलेटेड बैक्टीरिया के खिलाफ। हालाँकि ये उपचार आक्रामक मेनिंगोकोकल संक्रमण के लिए एक जोखिम कारक हैं, लेकिन टीकाकरण और रोगनिरोधी एंटीबायोटिकथेरेपी द्वारा संक्रमण को कुशलता से रोका जा सकता है।

यह समीक्षा ग्लोमेरुलर रोग में एंटी-सी5 दवाओं के उपयोग से संबंधित नवीनतम निष्कर्षों पर ध्यान केंद्रित करेगी। ग्लोमेरुलर रोगों के लिए कई अन्य पूरक अवरोधक (लेक्टिन मार्ग के अवरोधक, कारक बी, आदि) विकसित किए गए हैं और वर्तमान में उनका मूल्यांकन किया जा रहा है - या भविष्य में उनका मूल्यांकन किया जाएगा। हालाँकि, वर्तमान समीक्षा में इन पर चर्चा नहीं की जाएगी।

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पूरक प्रणाली: मूल बातें

पूरक प्रणाली को तीन मार्गों के माध्यम से सक्रिय किया जा सकता है: शास्त्रीय मार्ग, मैनोज़-बाइंडिंग लेक्टिन मार्ग, और वैकल्पिक मार्ग (चित्र 1)। इनमें से, शास्त्रीय मार्ग C1q द्वारा प्रतिरक्षा परिसरों की पहचान के बाद सक्रिय होता है, और लेक्टिन मार्ग मुख्य रूप से माइक्रोबियल सतहों द्वारा सक्रिय होता है, जबकि वैकल्पिक मार्ग "टिक-ओवर" की घटना से स्वचालित रूप से सक्रिय होता है। वैकल्पिक मार्ग पहले दो मार्गों की प्रतिक्रिया को बढ़ाता है या प्रॉपरडिन द्वारा सक्रिय किया जा सकता है।

चित्र 1. पूरक प्रणाली: एक सारांश। पूरक प्रणाली को तीन मार्गों के माध्यम से सक्रिय किया जा सकता है: शास्त्रीय मार्ग, मैनोज-बाइंडिंग लेक्टिन मार्ग और वैकल्पिक मार्ग। शास्त्रीय मार्ग प्रतिरक्षा परिसरों की पहचान के बाद सक्रिय होता है, और लेक्टिन मार्ग मुख्य रूप से माइक्रोबियल सतहों द्वारा सक्रिय होता है, जबकि वैकल्पिक मार्ग "टिक-ओवर" की घटना से स्वचालित रूप से सक्रिय होता है। वैकल्पिक मार्ग पहले दो मार्गों की प्रतिक्रिया को बढ़ाता है। ये रास्ते C3 कन्वर्टेज़ के निर्माण की ओर ले जाते हैं, जो C3 को C3a और C3b में विभाजित कर देता है। फिर C3b को C5 कन्वर्टेज़ बनाने के लिए शामिल किया जाता है, जो C5 को C5a और C5b में विभाजित करता है। C3a और C5a प्रिनफ्लेमेटरी अणु हैं। C5b, C6, C7, C8 और C9 के साथ मिलकर मेम्ब्रेन अटैक कॉम्प्लेक्स (MAC) का निर्माण करता है, जिसके परिणामस्वरूप कोशिका लसीका होता है।

ये रास्ते C3 कन्वर्टेज़ (शास्त्रीय और लेक्टिन पथों के लिए C4bC2a या वैकल्पिक पथ के लिए C3bBb) के निर्माण की ओर ले जाते हैं जो C3 को C3a और C3b में विभाजित करते हैं। फिर C3b को C5 कन्वर्टेज़ (शास्त्रीय और लेक्टिन पथों के लिए C4bC2aC3b या वैकल्पिक पथ के लिए C3bBbC3b) बनाने के लिए शामिल किया जाता है जो C5 को C5a और C5b में विभाजित करता है। C3a और C5a, जिन्हें एनाफिलेटॉक्सिन कहा जाता है, प्रिनफ्लेमेटरी अणु हैं, जो अपने सूजन कोशिका रिसेप्टर्स के साथ बंधन के बाद, प्रिनफ्लेमेटरी साइटोकिन्स और वासोएक्टिव एजेंटों की रिहाई को ट्रिगर करते हैं। इस बीच, C3b स्वयं ऑप्सोनाइजेशन को बढ़ावा देता है। C6, C7, C8 और C9 के साथ मिलकर, C5b झिल्ली आक्रमण कॉम्प्लेक्स के निर्माण की ओर ले जाता है, जिसके परिणामस्वरूप कोशिका लसीका (एंडोथेलियल कोशिकाएं, बैक्टीरिया, आदि) होता है [6]।

पूरक प्रणाली, विशेष रूप से सहज टिक-ओवर, को सख्त नियंत्रण की आवश्यकता होती है, जिसे कारक एच, कारक I, मोनोसाइट केमोटैक्टिक प्रोटीन (एमसीपी), और सीडी55 जैसे अवरोधकों द्वारा माना जाता है। ये प्रोटीन प्रतिक्रिया को नियंत्रित करने के लिए कई चौकियों पर शामिल होते हैं [6]।

विभिन्न गुर्दे की बीमारियों वाले रोगियों के एक बड़े अनुपात में झिल्ली हमले के कॉम्प्लेक्स का ग्लोमेरुलर जमाव बताया गया है, लेकिन यह रोग के आधार पर भिन्न-भिन्न रूप से स्थित होता है, जैसे कि झिल्लीदार नेफ्रोपैथी और ल्यूपस में केशिका दीवार के साथ; इम्युनोग्लोबुलिन ए (आईजीए) नेफ्रोपैथी और ल्यूपस में मेसैजियम में; या पूरे ग्लोमेरुलस में C3 ग्लोमेरुलोपैथी (C3G), AHUS, और एंटीन्यूट्रोफिल साइटोप्लाज्मिक एंटीबॉडी (ANCA) से जुड़े वास्कुलिटिस में। इन स्थितियों में एंटी-सी5 उपचारों की प्रभावकारिता का परीक्षण करना आकर्षक है, लेकिन इनमें से अधिकांश बीमारियों में पूरक प्रणाली की कारण भूमिका अस्पष्ट बनी हुई है (तालिका 1) [7]।

C5 को लक्षित करने के लिए अब तक विकसित अधिकांश उपचार C5 को C5a और C5b में विभाजित होने से रोकते हैं, लेकिन अन्य दवाओं की क्रिया का एक अलग तंत्र होता है - उदाहरण के लिए, एवाकोपैन C5a रिसेप्टर को अवरुद्ध करता है, और सेमडिसिरन हेपेटोसाइट्स में C5 उत्पादन को रोकता है। इन C5 अवरोधक दवाओं के गुण चित्र 2 में दिखाए गए हैं।

चित्र 2. एंटी-सी5 उपचार। (ए) टर्मिनल मार्ग के निषेध के विभिन्न तंत्रों का सारांश। सेमडिसिरन, एक आरएनए अवरोधक, हेपेटोसाइट्स में सी5 के उत्पादन को अवरुद्ध करता है। एक्युलिज़ुमैब, एक्युलिज़ुमैब, क्रोवलिमाब और नोमाकोपन C5 के C5a और C5b में दरार को रोकते हैं। अवकोपन सूजन मार्गों में शामिल C5a रिसेप्टर का एक विरोधी है। (बी) गुर्दे की बीमारियों में एंटी-सी5 थेरेपी की विभिन्न विशेषताओं का सारांश।

एएचयूएस, एटिपिकल हेमोलिटिक यूरीमिक सिंड्रोम; एएनसीए, एंटीन्यूट्रोफिल साइटोप्लाज्मिक एंटीबॉडी; आईजीएएन, इम्युनोग्लोबुलिन ए नेफ्रोपैथी; चतुर्थ, अंतःशिरा; एमएबी, मोनोक्लोनल एंटीबॉडी; मैक, मेम्ब्रेन अटैक कॉम्प्लेक्स; आरएनएआई, राइबोन्यूक्लिक एसिड अवरोधक; एससी, चमड़े के नीचे; टीएमए, थ्रोम्बोटिक माइक्रोएंगियोपैथी।

सिस्टैंच अर्क

एटिपिकल हेमोलिटिक यूरीमिक सिंड्रोम

लगभग 10 वर्षों से, एएचयूएस के लिए एंटी-सी5 थेरेपी ने प्रभावशाली परिणाम दिए हैं, एएचयूएस के बाद क्रोनिक डायलिसिस पर रोगियों की संख्या में उल्लेखनीय गिरावट आई है, साथ ही संरक्षित गुर्दे समारोह वाले रोगियों की संख्या में वृद्धि हुई है, और इसी तरह की वृद्धि हुई है। AHUS के लिए प्रत्यारोपण के बाद कार्यशील ग्राफ्ट वाले रोगियों की संख्या [8]। 2021 में, सुरक्षा प्रोफ़ाइल, बंद करने के परिणाम और एक नए एंटी-सी5 अवरोधक, एक्युलिज़ुमैब के लाभों के संबंध में नया डेटा उपलब्ध हुआ।

एक्युलिज़ुमैब की सुरक्षा के संबंध में, 1 से अधिक या इसके बराबर उपचार वाले रोगियों (535 वयस्कों और 33{11%) बच्चों) के रजिस्ट्री समूह से {0}}वर्षीय सुरक्षा विश्लेषण एएचयूएस के संकेत के लिए एक्युलिज़ुमैब की खुराक की सूचना दी गई है [9]। इस समूह की तुलना 456 एएचयूएस रोगियों से की गई जिनका कभी इलाज नहीं किया गया था (307 वयस्क और 149 बच्चे)। मेनिंगोकोकल संक्रमण एक बच्चे और दो वयस्कों में हुआ, जो प्रति 100 रोगी वर्षों में क्रमशः 0.11 और 0.17 घटनाओं को दर्शाता है। आक्रामक मेनिंगोकोकल रोगों वाले तीन रोगियों में से दो को एंटीबायोटिक प्रोफिलैक्सिस नहीं मिला था। अन्य रोगियों को भी गंभीर संक्रमण का खतरा था (उदाहरण के लिए, एस्परगिलस संक्रमण या निसेरिया गोनोरिया, स्ट्रेप्टोकोकस न्यूमोनिया और हेमोफिलस इन्फ्लुएंजा जैसे एनकैप्सुलेटेड बैक्टीरिया के कारण संक्रमण), वयस्कों में प्रति 100 रोगी-वर्ष में 7.48 घटनाओं की दर और प्रति वर्ष 5.15 घटनाएं थीं। बच्चों में 100 रोगी-वर्ष। इसकी तुलना में, नियंत्रण समूह में प्रति 100 रोगी-वर्ष में क्रमशः 6.17 और 1.12 घटनाएं थीं। 4.7 प्रतिशत उपचारित वयस्कों और 1.8 प्रतिशत उपचारित बच्चों की मृत्यु हुई। 33 प्रतिशत मामलों के लिए संक्रमण मौत का मुख्य कारण रहा। उपचारित समूह में, उपचार न किए गए वयस्कों (9.9 प्रतिशत) के समूह में मृत्यु अक्सर कम होती थी, लेकिन उपचार न किए गए बच्चों (0 प्रतिशत) की तुलना में अधिक होती थी। इस अंतर को अनुपचारित वयस्क रोगियों की काल्पनिक कमजोरी और बाल चिकित्सा सेटिंग में कम गंभीर बीमारी द्वारा समझाया जा सकता है [9]।

आक्रामक मेनिंगोकोकल संक्रमण के बारे में महत्वपूर्ण जानकारी की पुष्टि एक रजिस्ट्री अध्ययन में की गई है जिसमें पीएनएच और एएचयूएस रोगी [10] और न्यूरोमाइलाइटिस ऑप्टिका [11] वाले लोग शामिल हैं। इसे क्रमशः प्रति 100 रोगी-वर्ष में 0.25 और 0.54 घटनाओं के रूप में रिपोर्ट किया गया था। मेनिंगोकोकस, एसीवाईडब्ल्यू और बी के विभिन्न सीरोटाइप के खिलाफ व्यवस्थित टीकाकरण और पेनिसिलिन प्रोफिलैक्सिस के उपयोग के कारण, 2010 से संक्रमण की दर में नियमित रूप से कमी आई है और मृत्यु दर बहुत कम बनी हुई है।

संक्रमण के जोखिम और उपचार की लागत को देखते हुए, एक्युलिज़ुमैब को बंद करने पर चर्चा की जानी चाहिए और एएचयूएस पुनरावृत्ति के जोखिम को ध्यान में रखना चाहिए। हाल ही में एक संभावित अध्ययन [12] जिसमें एकुलिज़ुमाब द्वारा इलाज किए गए एएचयूएस के इतिहास वाले 55 रोगियों (बाल चिकित्सा और वयस्क दोनों) को शामिल किया गया, जिसमें दवा बंद करने के बाद के परिणाम का अध्ययन किया गया। इन रोगियों में, 51 प्रतिशत में एएचयूएस से जुड़ा पूरक जीन संस्करण था। बिना आनुवांशिक वेरिएंट वाले मरीजों में से केवल एक को दोबारा बीमारी का अनुभव हुआ। इस अनूठे मामले को अध्ययन के बाद जन्मजात थ्रोम्बोटिक थ्रोम्बोसाइटोपेनिक पुरपुरा (ADAMTS13 गतिविधि 5 प्रतिशत और ADAMTS13 जीन में एक रोगजनक संस्करण) के रूप में पुनर्वर्गीकृत किया गया था। जिन रोगियों में पूरक जीन में भिन्नता होती है, उनमें रिलैप्स अधिक बार होते थे (28 में से 12 रोगी, 42.9 प्रतिशत)। ये पुनरावृत्तियाँ मुख्यतः संक्रमण के दौरान या उसके बाद हुईं। इसलिए, मरीजों की सावधानीपूर्वक निगरानी की जानी चाहिए, खासकर संक्रामक घटनाओं के आसपास। पुनरावृत्ति की दर को अधिक अनुमानित किया जा सकता है क्योंकि 16 प्रतिशत रोगियों को शामिल किए जाने से पहले ही 1 से अधिक या उसके बराबर पुनरावृत्ति का अनुभव हो चुका था [13]। बहुभिन्नरूपी विश्लेषण से पता चला कि अध्ययन की शुरुआत में 300 एनजी/एमएल से अधिक या उसके बराबर के प्लाज्मा-घुलनशील सी5बी9 के साथ एक्युलिज़ुमैब से उपचारित रोगियों के लिए पुनरावृत्ति का खतरा बढ़ गया था। इन पुनरावृत्तियों का इलाज एक्युलिज़ुमैब से किया गया, और 13 में से 11 रोगियों ने अपने बेसलाइन क्रिएटिनिन स्तर को पुनः प्राप्त कर लिया। पूरे अध्ययन के दौरान, एक्युलिज़ुमैब को औसतन 24 महीनों तक प्रशासित नहीं किया गया था, और लागत बचत का अनुमान €32,000,000 [12] था।

रावुलिज़ुमैब, एक अन्य मानवकृत मोनोक्लोनल एंटीबॉडी जो सी5 प्रोटीन पर एक्युलिज़ुमैब के समान एपिटोप को लक्षित करता है, ने एएचयूएस [14] में आशाजनक परिणाम दिखाए हैं। इस दवा को लंबे समय तक आधा जीवन देने के लिए एक्युलिज़ुमैब से इंजीनियर किया गया था, जिसके परिणामस्वरूप एक्युलिज़ुमैब के साथ हर 2 सप्ताह के बजाय हर 8 सप्ताह में एक जलसेक दर प्राप्त हुई। इस चरण III के अध्ययन (ALXN1210-aHUS-311) से पता चला है कि एक्युलिज़ुमैब 26 सप्ताह के भीतर 53.6 प्रतिशत रोगियों में पूर्ण थ्रोम्बोटिक माइक्रोएंगियोपैथी (टीएमए) प्रतिक्रिया उत्पन्न कर सकता है। 68 प्रतिशत रोगियों में गुर्दे की कार्यप्रणाली में सुधार देखा गया, और बेसलाइन पर डायलिसिस पर रहने वाले 58 प्रतिशत रोगियों में डायलिसिस कम करना संभव था। यह अध्ययन एक एकल-हाथ परीक्षण था और इसे नैटालिज़ुमैब और एक्युलिज़ुमैब की तुलना करने के लिए डिज़ाइन नहीं किया गया था। एएचयूएस में एक्युलिज़ुमैब के प्रभाव का मूल्यांकन करने वाले सी 10-004 अध्ययन में, निम्नलिखित परिणाम प्राप्त हुए [2]: 56 प्रतिशत रोगियों में पूर्ण टीएमए प्रतिक्रिया प्राप्त हुई, 54 प्रतिशत रोगियों में गुर्दे की कार्यप्रणाली में कोई सुधार हुआ और बेसलाइन पर डायलिसिस करने वालों में से 83 प्रतिशत को इस तकनीक से दूर किया जा सकता है। हालाँकि, नेटालिज़ुमैब और एक्युलिज़ुमैब के बीच डायलिसिस कम करने की दरों में अंतर (58 प्रतिशत बनाम 83 प्रतिशत) ने चिंताएँ बढ़ा दीं [15]। इसे दो अध्ययनों में शामिल विभिन्न परिभाषाओं और आबादी द्वारा समझाया जा सकता है। 1) काफी कम-पूर्ण गुर्दे की प्रतिक्रिया वाले एशियाई केंद्रों और 2) पूरक-संबंधित जीन में रोगजनक संस्करण वाले कम रोगियों (एकुलिजुमैब समूह में 57 प्रतिशत बनाम एक्युलिजुमैब समूह में 31 प्रतिशत) को शामिल करने से आबादी में अंतर आया। [16 ]. एक्युलिज़ुमैब से उपचारित रोगियों में पूर्ण टीएमए प्रतिक्रिया प्राप्त करने का औसत समय भी बढ़ गया था (86 दिन बनाम 57 दिन)। ALXN1210- aHUS-311 अध्ययन [16] की विस्तार अवधि के भीतर, चार और रोगियों ने पूर्ण टीएमए प्रतिक्रियाएं प्राप्त कीं, जिससे उपचार-प्रतिक्रिया समूह में रोगियों की कुल संख्या का 61 प्रतिशत और गुर्दे की वृद्धि हुई। प्रतिक्रिया लंबे समय तक चलने वाली थी. रैनिबिज़ुमैब की सुरक्षा प्रोफ़ाइल प्रारंभिक और विस्तारित अध्ययनों में एक्युलिज़ुमैब के समान है लेकिन अभी भी बड़े समूहों में पुष्टि की आवश्यकता है। रावुलिज़ुमाब का अध्ययन बच्चों और किशोरों में भी किया गया है और एक संभावित अनियंत्रित अध्ययन में यह सुरक्षित और प्रभावी प्रतीत होता है, जिसमें 18 मरीज़ शामिल हैं जिन्हें पहले पूरक अवरोधक नहीं मिले हैं [17]।

वयस्कों या बाल रोगियों में एएचयूएस के संकेत के लिए चरण III अध्ययन (कम्यूट-ए और -पी) में एकल-अणु क्रोवलीमैब की जांच की जाएगी। क्रोवलीमैब एक लंबे समय तक काम करने वाला C5 अवरोधक है जिसे चमड़े के नीचे प्रशासित किया जा सकता है।

निष्कर्ष इस प्रकार है.

• एंटी-सी5 थेरेपी वास्तविक जीवन में संक्रामक जटिलताओं का जोखिम रखती है, लेकिन आक्रामक मेनिंगोकोकल संक्रमण के जोखिम को उचित टीकाकरण और एंटीबायोटिक प्रोफिलैक्सिस के साथ नियंत्रित किया जा सकता है।

• AHUS रोगियों में एक्युलिज़ुमैब को बंद किया जा सकता है, जिससे पुनरावृत्ति की दर बढ़ जाती है<5% in aHUS patients without a pathogenic variant in complement genes and with a relapse rate of approximately 50% in aHUS patients with a pathogenic variant. When discontinuation is proposed, careful follow-up should occur, especially during or after an infectious event.

• रावुलिज़ुमैब, एक अन्य एंटी-सी5 थेरेपी, जिसका आधा जीवन लंबा है, एएचयूएस में प्रभावी है, लेकिन तुलनात्मक परीक्षणों में अब तक एक्युलिज़ुमैब की तुलना में इसकी गैर-हीनता स्थापित नहीं की गई है।

सिस्टैंच पाउडर

अन्य थ्रोम्बोटिक माइक्रोएंजियोपैथियाँ

जबकि वैकल्पिक मार्ग की कारण भूमिका एएचयूएस में अच्छी तरह से वर्णित है, यह टीएमए के अन्य रूपों में कम स्पष्ट है, उदाहरण के लिए, शिगा टॉक्सिन-एसोसिएटेड हेमोलिटिक यूरीमिक सिंड्रोम (एसटीईसी-एचयूएस) या माध्यमिक टीएमए [18]। यदि वैकल्पिक मार्ग गुर्दे के घावों का प्रारंभिक संचलन नहीं है, तो एंटी-सी5 थेरेपी प्रभावी नहीं होगी।

2011 में उत्तरी यूरोप (मुख्य रूप से जर्मनी) में STEC-HUS के प्रकोप के दौरान, एक्युलिज़ुमैब का मूल्यांकन दो बड़े पूर्वव्यापी अध्ययनों में किया गया था और किडनी के परिणामों या मृत्यु दर के लिए प्रभावकारिता नहीं दिखाई दी थी [19,20]। एकाधिक केस रिपोर्ट और केस श्रृंखला ने माध्यमिक टीएमए में एक्युलिज़ुमैब के संभावित लाभ का प्रदर्शन किया है, लेकिन सभी रिपोर्ट पूर्वव्यापी हैं, नियंत्रण समूहों की कमी है, और सापेक्ष प्रभावकारिता एक प्रकाशन पूर्वाग्रह के अधीन है [21,22]।

समान रोगी प्रोफाइल एएचयूएस या टीएमए के अन्य रूपों के आनुवंशिक अध्ययन में नहीं दिखाए गए हैं। जबकि पूरक जीन या एंटी-फैक्टर एच एंटीबॉडी में एक दुर्लभ प्रकार (एलील फ्रीक्वेंसी <{0}}.1 प्रतिशत) एएचयूएस के ~50 प्रतिशत से 60 प्रतिशत रोगियों में पाया जाता है, यह केवल एसटीईसी के ~5 प्रतिशत में मौजूद होता है। -पति और द्वितीयक पति मामले [23,24]। इसके विपरीत, प्राथमिक एएचयूएस का सामना गुर्दे के प्रत्यारोपण के बाद प्रारंभिक बीमारी की पुनरावृत्ति के रूप में, गर्भावस्था के दौरान या बाद में, और घातक उच्च रक्तचाप के दौरान किया जा सकता है; इन मामलों में, क्रमशः 29 प्रतिशत, 56 प्रतिशत और 51 प्रतिशत रोगियों में दुर्लभ प्रकार पाए जाते हैं [25-27]। यह याद रखना महत्वपूर्ण है कि टीएमए में आनुवंशिक विश्लेषण की व्याख्या करना जटिल है और इसके लिए एक विशेष प्रयोगशाला की विशेषज्ञता की आवश्यकता होती है। इसके अलावा, चूंकि परिणाम तेजी से उपलब्ध नहीं होते हैं, इसलिए आनुवंशिक विश्लेषण किए जाने तक चिकित्सीय प्रबंधन में देरी नहीं की जा सकती है।

इस समस्या से बचने के लिए, विभिन्न अध्ययन समूहों द्वारा पूर्व विवो विश्लेषण जैसा एक कार्यात्मक परीक्षण विकसित किया गया है [28]। इसमें सुसंस्कृत एंडोथेलियल कोशिकाओं (मुख्य रूप से अमर मानव त्वचीय माइक्रोवास्कुलर एंडोथेलियल [एचएमईसी -1] कोशिकाएं) पर इन विट्रो में रोगी सीरम को इनक्यूबेट करना और कन्फोकल माइक्रोस्कोपी का उपयोग करके सी5बी9 जमा की मात्रा निर्धारित करना शामिल है। AHUS के संबंध में आशाजनक परिणाम प्रकाशित किए गए हैं, AHUS के तीव्र चरण में उच्च C5b9 जमाव देखा गया है, जो छूट के बाद कम हो जाता है। दिलचस्प बात यह है कि जब एचएमईसी -1 कोशिकाएं एडेनोसिन डिपोस्फेट द्वारा सक्रिय होती हैं, तो छूट वाले रोगियों या यहां तक ​​कि पूरक जीन में रोगजनक वेरिएंट के स्पर्शोन्मुख वाहकों में सी5बी9 का बढ़ा हुआ जमाव देखा गया है [28]। इस परीक्षण का मूल्यांकन घातक उच्च रक्तचाप के रोगियों में किया गया है और पता चला है कि, 26 रोगियों में से 18 में C5b9 का भारी जमाव था; इसके अलावा, इस उपसमूह में पूरक जीन में रोगजनक प्रकार वाले सभी मरीज़ शामिल थे (18 में से 9, 50 प्रतिशत) [29]। इस परीक्षण का मूल्यांकन अन्य माध्यमिक टीएमए में भी किया गया है, और पूर्व विवो पूरक सक्रियण 59 प्रतिशत और 100 प्रतिशत [30-32] के बीच रोगियों के अनुपात में पाया गया था, जिसमें एक्युलिज़ुमैब प्रभावकारिता के कुछ अप्रत्यक्ष सबूत थे। इस बात पर जोर दिया जाना चाहिए कि इस कार्यात्मक परीक्षण को गैर-विशिष्ट प्रयोगशालाओं में निष्पादित करना और पुन: पेश करना मुश्किल है, इसलिए पूरक-मध्यस्थ एएचयूएस की तेजी से पहचान करने वाला एक मजबूत परीक्षण अभी तक विकसित नहीं हुआ है। इसके अलावा, माध्यमिक एचयूएस में एंटी-सी5 दवाओं की प्रभावकारिता के मजबूत नैदानिक ​​​​प्रमाण की कमी है।

इस वर्ष, एलेक्सियन फार्मास्यूटिकल्स (बोस्टन, एमए, यूएसए) ने कुछ माध्यमिक टीएमए (एनसीटी04743804) में एक्युलिज़ुमैब की प्रभावकारिता का मूल्यांकन करने के लिए एक यादृच्छिक, प्लेसबो-नियंत्रित नैदानिक ​​​​परीक्षण शुरू किया, लेकिन उदाहरण के लिए, उन रोगियों को छोड़कर, जो गर्भवती हैं या जिन्हें कैंसर है। AKARI थेरेप्यूटिक्स (न्यूयॉर्क, NY, यूएसए) चरण III, ओपन-लेबल, अनियंत्रित परीक्षण (NCT04784455) के दौरान बाल चिकित्सा हेमेटोपोएटिक स्टेम-सेल प्रत्यारोपण-संबंधित टीएमए में नोमाकोपैन का भी मूल्यांकन करेगा। ये अध्ययन माध्यमिक टीएमए में सी5 निषेध के बारे में हमारे ज्ञान को बढ़ाएंगे।

सिस्टैंच अनुपूरक

C3 ग्लोमेरुलोपैथी

C3G, जिसमें डेंस डिपॉजिट डिजीज (DDD) और C3 ग्लोमेरुलोनेफ्राइटिस (C3GN) शामिल है, एक अन्य बीमारी है जो वैकल्पिक मार्ग के अनियमित होने का संकेत देती है। कुछ रोगियों में पूरक-संबंधित जीन में एक दुर्लभ प्रकार होता है, और अन्य में C3 और/या C5 कन्वर्टेज़ को संभावित करने वाले ऑटो-एंटीबॉडी होते हैं, जैसे C3 और C5 नेफ्रिटिक कारक [33]। यह रोग सैद्धांतिक रूप से C5 निषेध से लाभान्वित हो सकता है।

इस दुर्लभ बीमारी की घटना का अनुमान लगाना मुश्किल है और प्रति 1,{3}},000 लोगों में क्रमशः 1 और 3 मामलों के बीच भिन्नता हो सकती है [33] और, चूंकि सी3जी में वर्गीकरण अभी तक अच्छी तरह से परिभाषित नहीं है , यादृच्छिक नियंत्रित परीक्षण करना समस्याग्रस्त है। आज तक, दो पूर्वव्यापी अध्ययन [34,35] और दो संभावित अनियंत्रित परीक्षणों ने इस संकेत में एक्युलिज़ुमैब की प्रभावकारिता का मूल्यांकन करने का प्रयास किया है [36,37]। 2012 में पहला अध्ययन एक प्रूफ-ऑफ-कॉन्सेप्ट अध्ययन था, जिसमें 1 साल के उपचार के बाद प्रोटोकॉल बायोप्सी के साथ छह रोगियों (डीडीडी के साथ तीन और सी3जीएन के साथ तीन) में एक्युलिज़ुमैब की प्रभावकारिता का मूल्यांकन किया गया था। उपचार के प्रति प्रतिक्रिया के संभावित पूर्वानुमानित मार्कर के रूप में, लेखकों ने एक्युलिज़ुमैब की शुरुआत में सीरम में घुलनशील C5b9 के ऊंचे स्तर का सुझाव दिया। इस ऊंचे एससी5बी9 का संबंध छह में से केवल तीन मरीजों से था; जिनमें से दो की नैदानिक ​​प्रतिक्रिया अच्छी थी [36]। निम्नलिखित दो परीक्षण पूर्वव्यापी श्रृंखला थे, पहले में सात रोगियों (सी3जीएन के साथ पांच और डीडीडी के साथ दो) की रिपोर्टिंग की गई थी [35] और दूसरे में फ्रांसीसी रजिस्ट्री से एक्युलिज़ुमैब द्वारा इलाज किए गए सी3जी के सभी 26 रोगियों का आकलन किया गया था [34]। वेल्टे एट अल. [35] उनके सात रोगियों में से पांच में अनुकूल परिणाम (गुर्दे की कार्यप्रणाली में सुधार या स्थिरीकरण) की सूचना दी गई। फ्रांसीसी रजिस्ट्री अध्ययन ने क्रमशः 23 प्रतिशत रोगियों में समग्र नैदानिक ​​​​प्रतिक्रिया और अन्य 23 प्रतिशत रोगियों में आंशिक नैदानिक ​​​​प्रतिक्रिया की सूचना दी। समग्र नैदानिक ​​​​प्रतिक्रिया से जुड़े कारकों में तेजी से प्रगतिशील ग्लोमेरुलोनेफ्राइटिस का एक बड़ा अनुपात शामिल है, जिसमें एक्युलिज़ुमैब दीक्षा पर कम अनुमानित ग्लोमेरुलर निस्पंदन दर और बायोप्सी पर सेलुलर अर्धचंद्र की उपस्थिति शामिल है। इस अध्ययन में घुलनशील C5b9 के सीरम स्तर में कोई सांख्यिकीय अंतर नहीं देखा गया [36]।

A prospective off-on-off-on clinical trial without a control group included six patients with immune complex-mediated membranoproliferative glomerulonephritis (IC-MPGN) and four patients with C3G. All included patients had serum sC5b9 levels of >1,000 ng/mL and 24-hour proteinuria levels of >3.5 ग्राम. 10 में से केवल तीन रोगियों ने उपचार के प्रति प्रतिक्रिया (दो आंशिक और एक पूर्ण छूट) प्राप्त की, जिसे प्रोटीनुरिया में 50 प्रतिशत की कमी और उत्सर्जन द्वारा परिभाषित किया गया<3.5 g/24 hr for partial and <0.3 g/24 hr for complete remission, respectively. This study is also interesting in that it shows that eculizumab was effective in dramatically reducing the level of sC5b9 in all patients, with only a few clinical responses [37].

यह निर्धारित किया जाना बाकी है कि क्या पूरक कैस्केड का समीपस्थ भाग, उदाहरण के लिए, C3, C3a, और C3b, वास्तव में इस बीमारी में कोई प्रमुख भूमिका नहीं निभाता है। इस प्रश्न का उत्तर देने के लिए, C3G में तीन अणुओं का अध्ययन करने की योजना है: इप्टाकोपन, एक कारक बी अवरोधक; डैनिकोपैन, एक कारक डी अवरोधक; और नारसोप्लिमैब, एक लेक्टिन पाथवे अवरोधक।

अंत में, एक्युलिज़ुमैब कुछ रोगियों के लिए लाभकारी हो सकता है, जैसे कि C3G के अर्धचंद्राकार रूपों वाले रोगियों के लिए। हालाँकि, ये टिप्पणियाँ कम संख्या में रोगियों पर आधारित हैं और इन्हें सिफ़ारिशें नहीं माना जाना चाहिए।

एंटीन्यूट्रोफिल साइटोप्लाज्मिक एंटीबॉडी वैस्कुलाइटिस

एएनसीए-संबद्ध वास्कुलिटिस के रोगजनन को पूरक प्रणाली को शामिल करने के लिए जाना जाता है। न्यूट्रोफिल इस बीमारी में एक केंद्रीय भूमिका निभाते हैं और, साइटोकिन्स द्वारा प्राइम किए जाने के बाद, वे एंडोथेलियल घावों के लिए जिम्मेदार होते हैं। साथ ही, न्यूट्रोफिल प्रोपरडिन और फैक्टर बी की रिहाई को प्रेरित करते हैं, जो वैकल्पिक मार्ग सक्रियण के लिए महत्वपूर्ण हैं। वैकल्पिक मार्ग के परिणामस्वरूप C5a का निर्माण होता है, जो अन्य न्यूट्रोफिल को भर्ती और भड़काने के द्वारा सूजन प्रतिक्रिया को बढ़ाता है [38,39]।

चूहों में एडेनो-जुड़े वायरस के एक प्रयोगात्मक मॉडल में, यह पाया गया कि C5a और C5aR संवहनी घावों में प्रमुख खिलाड़ी थे [40]। इसके बाद, C5a रिसेप्टर्स के एक मौखिक विरोधी, एवाकोपैन का मूल्यांकन दो चरण II अध्ययनों (CLEAR और CLASSIC) में किया गया था। CLEAR अध्ययन ने इस रोगविज्ञान में नैदानिक ​​​​प्रतिक्रिया और सुरक्षा प्रोफ़ाइल के लिए एवाकोपैन की गैर-हीनता को दर्शाया है [41]। परीक्षण को एक गैर-हीनता अध्ययन नामित किए जाने के बावजूद, बर्मिंघम वास्कुलाइटिस गतिविधि स्कोर (बीवीएएस) पर विचार करते समय एवाकोपन के लिए अधिक प्रभावकारिता के संकेत थे। अध्ययन में 67 रोगियों को तीन अध्ययन समूहों में विभाजित किया गया: उच्च खुराक प्रेडनिसोन (60 मिलीग्राम दैनिक), कम खुराक प्रेडनिसोन (20 मिलीग्राम दैनिक) प्लस 30 मिलीग्राम एवाकोपन दिन में दो बार, और 30 मिलीग्राम एवाकोपन प्रतिदिन दो बार। क्लासिक अध्ययन ने अकेले देखभाल के मानक (एसओसी) बनाम एसओसी के संयोजन में एवाकोपैन की दो अलग-अलग खुराक (दिन में दो बार 10 या 30 मिलीग्राम) का मूल्यांकन किया [42]। इसने एक अच्छी सुरक्षा प्रोफ़ाइल भी दिखाई और एवाकोपैन की उच्च खुराक से छूट का समय कम हो गया।

हाल ही में, तीसरे चरण के अध्ययन (एडवोकेट) [43] से ऐसी रिपोर्टें आई हैं, जो कॉर्टिकोस्टेरॉइड्स बनाम एवाकोपैन, दोनों की साइक्लोफॉस्फेमाइड या रीटक्सिमैब के साथ तुलना करने के लिए डिज़ाइन की गई हैं। कॉर्टिकोस्टेरॉइड समूह को 140 दिन तक प्रेडनिसोन की एक कम खुराक प्राप्त हुई, जो प्रत्येक रोगी के वजन और उम्र के अनुरूप थी। यह 55 किलोग्राम से अधिक या उसके बराबर वजन वाले वयस्क के लिए 60 मिलीग्राम प्रेडनिसोन की शुरुआती खुराक के अनुरूप है। अध्ययन अवधि के 52 सप्ताह के दौरान अवकोपन समूह को प्रतिदिन दो बार 30 मिलीग्राम प्राप्त हुआ। दोनों समूहों को 4 सप्ताह के लिए प्लेसबो और रीटक्सिमैब या 12 सप्ताह के लिए साइक्लोफॉस्फेमाइड, इसके बाद 15वें सप्ताह में एज़ैथियोप्रिन दिया गया। स्क्रीनिंग अवधि के दौरान ग्लूकोकार्टोइकोड्स के उपयोग को अधिकृत किया गया था, और 75 प्रतिशत रोगियों को 46.7 ± की प्रेडनिसोन-समतुल्य खुराक प्राप्त हुई थी। अवकोपन समूह में 53.2 मिलीग्राम/दिन।

सप्ताह 26 में छूट के संबंध में दोनों समूहों के बीच कोई अंतर नहीं देखा गया (एवाकोपैन और कॉर्टिकोस्टेरॉइड्स के लिए क्रमशः 72.3 प्रतिशत बनाम 70.1 प्रतिशत), लेकिन सप्ताह 52 में निरंतर छूट प्राप्त करने के लिए एवाकोपैन बेहतर था (क्रमशः 65.7 प्रतिशत बनाम 54.9 प्रतिशत) . यह पूरक-विरोधी उपचारों के लिए एक महत्वपूर्ण सफलता है क्योंकि यह इस बीमारी से जुड़ी संक्रामक रुग्णता को कम कर सकता है (कोई भी संक्रमण क्रमशः 68.1 प्रतिशत बनाम 75.6 प्रतिशत, और कोई भी गंभीर अवसरवादी संक्रमण क्रमशः 3.6 प्रतिशत बनाम 6.7 प्रतिशत; के लिए); अवकोपन और प्रेडनिसोन)।

हालाँकि, सप्ताह 20 में ग्लूकोकार्टोइकोड्स के रुकावट के साथ प्रेडनिसोन समूह का टेपरिंग आहार संदिग्ध है। एएनसीए वास्कुलिटिस में अन्य अध्ययनों की तुलना में रुकावट तेज थी, जैसा कि PEXIVAS अध्ययन से पता चलता है, जिसने कम से कम 52 सप्ताह तक ग्लूकोकार्टोइकोड्स को संरक्षित किया था। कम खुराक वाला आहार [44]। एक मेटा-विश्लेषण से यह भी पता चला है कि ग्लूकोकार्टोइकोड्स के लंबे कोर्स कम पुनरावृत्ति से जुड़े थे [45]। ग्लूकोकार्टोइकोड्स की इस तेजी से कमी से 52वें सप्ताह में पुनरावृत्ति की दर में वृद्धि हो सकती है, जबकि, उसी समय, एवाकोपैन समूह में निरंतर उपचार उपलब्ध था। दूसरी ओर, यह ग्लूकोकार्टोइकोड्स के लंबे समय तक सेवन के संक्रामक जोखिम को कम कर सकता है।

निष्कर्ष में, एवाकोपैन आंशिक रूप से कोर्टिसोन के प्रसिद्ध दुष्प्रभावों को कम करने के लिए एएनसीए वास्कुलिटिस में ग्लूकोकार्टोइकोड्स की जगह ले सकता है, जैसा कि पहले वर्णित सीमाओं के साथ है - अर्थात्, एवाकोपैन रोगियों में ग्लूकोकार्टोइकोड्स का जलसेक और दूसरे समूह में ग्लूकोकार्टोइकोड्स का तेजी से कम होना।

सिस्टैंच कैप्सूल

इम्युनोग्लोबुलिन ए नेफ्रोपैथी और ल्यूपस नेफ्रैटिस

आईजीए नेफ्रोपैथी (आईजीएएन) दुनिया भर में ग्लोमेरुलोनेफ्राइटिस और इसके परिणामस्वरूप क्रोनिक किडनी रोग का एक बहुत ही सामान्य कारण है। ऐसा लगता है कि पूरक प्रणाली बीमारी में शामिल है, जीनोम-व्यापक महत्व के अध्ययन में सीएफएचआर जीन परिवार को एक संवेदनशीलता स्थान के रूप में पहचाना गया है, जिसमें व्यक्तिगत सीएफएचआर जीन के लिए प्रतिकूल प्रभाव नोट किए गए हैं; उदाहरण के लिए, समयुग्मजी CFHR1/CFHR3 की कमी सुरक्षात्मक है, जबकि बढ़ा हुआ FHR5 प्लाज्मा स्तर एक स्वतंत्र जोखिम कारक है [46]। C3 और C5b9 के साथ IgA का बार-बार मेसेंजियल जमाव देखा जाता है, और C5b9 जमाव की तीव्रता और रोग की गंभीरता के बीच एक संभावित संबंध भी है [7]।

IgAN माउस मॉडल में प्रायोगिक अध्ययनों से यह भी पता चला है कि C3aR या C5aR के लिए नॉकआउट उपभेदों में मेसेंजियम में IgA का जमाव कम था। C3aR और C5aR प्रतिपक्षी के उपयोग से इन विट्रो IgA-प्रेरित कोशिका प्रसार और इंटरल्यूकिन -6 और MCP -1 का उत्पादन कम हो गया, जो सूजन मार्गों में शामिल हैं [47]। कुछ मामलों की रिपोर्ट में C5 निषेध के संभावित सकारात्मक प्रभाव की रिपोर्ट की गई है [48,49], लेकिन अभी तक कोई यादृच्छिक नियंत्रण परीक्षण प्रकाशित नहीं किया गया है।

IgAN (NCT02384317) में C5aR प्रतिपक्षी एवाकोपन के मूल्यांकन के लिए 2015 में एक चरण II अध्ययन शुरू किया गया था, लेकिन अभी तक कोई परिणाम उपलब्ध नहीं है। इस संकेत के लिए सेमडिसिरन (एनसीटी03841448) के एक अध्ययन की योजना बनाई गई है। सेमडिसिरन एक आरएनए अवरोधक है जो विशेष रूप से यकृत को लक्षित करता है और C5 के यकृत उत्पादन को अवरुद्ध करता है। द्वितीय चरण के नैदानिक ​​​​परीक्षणों में प्रोलिफेरेटिव ल्यूपस नेफ्रैटिस या आईजीएएन वाले रोगियों में एक्युलिज़ुमैब (एनसीटी04564339) की प्रभावकारिता और सुरक्षा का मूल्यांकन किया जाएगा।

ल्यूपस नेफ्रैटिस प्रणालीगत ल्यूपस एरिथेमेटोसस की एक लगातार नैदानिक ​​अभिव्यक्ति है। यह रोग किडनी में क्लासिकल पाथवे ("फुल हाउस पैटर्न") के पूरक घटक के साथ प्रतिरक्षा परिसर के जमाव से जुड़ा है। कुछ माउस मॉडलों ने दिखाया है कि गुर्दे की सूजन को कम करने के लिए C3aR या C5aR को लक्षित करना फायदेमंद हो सकता है [50]।

निष्कर्ष में, आईजीएएन या ल्यूपस नेफ्रैटिस जैसी अन्य ग्लोमेरुलर बीमारियों को पूरक-विरोधी उपचारों से लाभ हो सकता है, लेकिन अब तक प्रभावकारिता का कोई वास्तविक प्रमाण उपलब्ध नहीं है।

निष्कर्ष

हाल के वर्षों में, प्राथमिक AHUS में C5 निषेध के उल्लेखनीय परिणाम सामने आए हैं, जिनमें गर्भावस्था या किडनी प्रत्यारोपण के बाद उत्पन्न होने वाले अवरोध भी शामिल हैं, और ANCA वास्कुलिटिस में C5aR प्रतिपक्षी से दिलचस्प परिणाम सामने आए हैं। इन दवाओं की प्रभावकारिता का बड़े नैदानिक ​​​​परीक्षणों में अध्ययन किया जाना चाहिए और माध्यमिक टीएमए के संदर्भ में मूल्यांकन किया जाना चाहिए। इस वक्त कई ट्रायल चल रहे हैं. नए, लंबे समय तक काम करने वाले C5 अवरोधक, जैसे कि रैनिबिज़ुमैब या क्रोवलीमैब, पुराने उपचार के बोझ को कम कर सकते हैं। पूरक अवरोधकों के चमड़े के नीचे और मौखिक रूप भी उपचार सहनशीलता और अनुपालन में सुधार कर सकते हैं। महत्वपूर्ण बात यह है कि इन दवाओं में निहित संक्रामक जोखिम को कम करने के लिए C5 नाकाबंदी के लिए सावधानीपूर्वक निगरानी के साथ-साथ एंटी-मेनिंगोकोकल टीकाकरण और रोगनिरोधी एंटी-बायोथेरेपी की आवश्यकता होती है।

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एलेक्सिस वेरियन, एरिक रोंडेउ

गहन देखभाल और तीव्र नेफ्रोलॉजी विभाग, सिनरा, अस्पताल टेनॉन, सहायता पब्लिक-होपिटॉक्स डी पेरिस, पेरिस, फ्रांस