उचित व्यायाम स्तर चूहों में सर्जरी के बाद न्यूरोप्लास्टिसिटी और संज्ञानात्मक कार्य में सुधार करने के लिए आंत डिस्बिओसिस और वैलेरिक एसिड में वृद्धि को कम करता है भाग 2

वयस्क चूहों में आंत माइक्रोबायोटा के माध्यम से पीओसीडी पर कम तीव्रता वाले व्यायाम के प्रभावों की मध्यस्थता में वैलेरिक एसिड, सी3 सिग्नलिंग और ग्लियाल सेल-व्युत्पन्न न्यूरोट्रॉफिक कारक (जीडीएनएफ) की महत्वपूर्ण भूमिका।

ग्लियाल कोशिकाएँ मस्तिष्क में सबसे आम गैर-न्यूरॉनल कोशिकाएँ हैं और तंत्रिका तंत्र में महत्वपूर्ण शारीरिक और रोगात्मक भूमिकाएँ निभाती हैं। हाल के वर्षों में किए गए शोध से पता चला है कि ग्लियाल कोशिकाएँ स्मृति और संज्ञानात्मक कार्य के विकास और रखरखाव को प्रभावित कर सकती हैं, ये निष्कर्ष तंत्रिका संबंधी शिथिलता के उपचार के लिए नए तरीकों का रास्ता खोल सकते हैं।

ग्लियाल कोशिकाओं को विभिन्न प्रकारों में विभाजित किया जा सकता है, जिसमें ऑलिगोडेंड्रोसाइट्स, एस्ट्रोसाइट्स, सबएपेंडिमल ग्लियाल कोशिकाएं आदि शामिल हैं। ये कोशिकाएं न्यूरॉन्स में कई तरह के महत्वपूर्ण कार्य करती हैं, जैसे तंत्रिका चालन में भाग लेना, तंत्रिका पर्यावरण की स्थिरता बनाए रखना और न्यूरोनल झिल्ली क्षमता को विनियमित करना। ये कार्य ग्लियाल कोशिकाओं को मस्तिष्क में शारीरिक और रोग संबंधी प्रक्रियाओं को प्रभावित करने में सक्षम बनाते हैं, जिससे संज्ञानात्मक क्षमताएं प्रभावित होती हैं।

शोध से पता चलता है कि ग्लियल कोशिकाएँ स्मृति के विकास और रखरखाव को कई तरह से प्रभावित करती हैं। उदाहरण के लिए, एस्ट्रोसाइट्स सिनैप्टिक प्लास्टिसिटी में भाग ले सकते हैं, न्यूरॉन्स के बीच कनेक्शन और सिग्नलिंग को प्रभावित कर सकते हैं। सबएपेंडिमल ग्लियल कोशिकाएँ न्यूरॉन्स की वृद्धि और विकास को बढ़ावा देने के लिए कई तरह के न्यूरोट्रॉफ़िक कारकों का स्राव कर सकती हैं।

इसके अलावा, ग्लियाल कोशिकाएं विभिन्न प्रकार के न्यूरोमॉड्यूलेटरी पदार्थ भी उत्पन्न कर सकती हैं, जैसे ग्लूटामेट, एटीपी, आदि, जो सीधे या अप्रत्यक्ष रूप से न्यूरॉन्स की गतिविधि स्थिति को प्रभावित कर सकते हैं, इस प्रकार स्मृति और संज्ञानात्मक कार्यों को प्रभावित कर सकते हैं।

शोध में यह भी पाया गया है कि ग्लियाल कोशिकाएँ कुछ न्यूरोलॉजिकल बीमारियों में भी महत्वपूर्ण भूमिका निभाती हैं। उदाहरण के लिए, अल्जाइमर रोग के रोगियों में ग्लियाल कोशिका की संख्या और कार्य प्रभावित होते हैं, जिससे न्यूरोनल मृत्यु और संज्ञानात्मक गिरावट हो सकती है। इसलिए, न्यूरोलॉजिकल रोगों के उपचार के लिए ग्लियाल कोशिकाओं के कार्य और भूमिका का अध्ययन करना बहुत महत्वपूर्ण है।

संक्षेप में, ग्लियाल कोशिकाएं मस्तिष्क में महत्वपूर्ण शारीरिक और रोग संबंधी भूमिका निभाती हैं और स्मृति और संज्ञानात्मक कार्यों के विकास और रखरखाव को प्रभावित कर सकती हैं। ये अध्ययन मस्तिष्क के कार्य तंत्र की गहरी समझ के लिए न्यूरोलॉजिकल डिसफंक्शन के इलाज के नए तरीकों और नए विचारों का आधार प्रदान करते हैं। यह देखा जा सकता है कि हमें याददाश्त में सुधार करने की आवश्यकता है, और सिस्टेन्चे डेज़र्टिकोला स्मृति में काफी सुधार कर सकता है, क्योंकि सिस्टेन्चे डेज़र्टिकोला में एंटीऑक्सिडेंट, एंटी-इंफ्लेमेटरी और एंटी-एजिंग प्रभाव होते हैं, जो मस्तिष्क में ऑक्सीकरण और भड़काऊ प्रतिक्रियाओं को कम करने में मदद कर सकते हैं, जिससे तंत्रिका तंत्र के स्वास्थ्य की रक्षा होती है। इसके अलावा, सिस्टेन्चे डेज़र्टिकोला तंत्रिका कोशिकाओं की वृद्धि और मरम्मत को भी बढ़ावा दे सकता है, इस प्रकार तंत्रिका नेटवर्क की कनेक्टिविटी और कार्य को बढ़ाता है। ये प्रभाव स्मृति, सीखने और सोचने की गति को बेहतर बनाने में मदद कर सकते हैं, और संज्ञानात्मक शिथिलता और न्यूरोडीजेनेरेटिव रोगों के विकास को भी रोक सकते हैं।

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सर्जरी के बाद सीखने और याददाश्त पर आंत माइक्रोबायोटा के प्रभावों के लिए संभावित मध्यस्थों की पहचान करने और यह निर्धारित करने के लिए कि क्या आंत माइक्रोबायोटा सर्जरी-प्रेरित न्यूरोइन्फ्लेमेटरी प्रतिक्रियाओं और बिगड़े हुए डेंड्राइटिक आर्बराइजेशन पर व्यायाम के प्रभावों की मध्यस्थता करता है, रक्त में शॉर्ट-चेन फैटी एसिड (SCFAs) को मापा गया। SCFAs आंत माइक्रोबायोटा के उत्पाद हैं।

वैलेरिक एसिड एकमात्र ऐसा एससीएफए था जिसकी रक्त में सांद्रता सर्जरी से पहले व्यायाम करने वाले चूहों में कम हो गई थी (चित्र 6ए)। सर्जरी से वैलेरिक एसिड में वृद्धि हुई और सर्जरी वाले चूहों में व्यायाम से यह वृद्धि कम हो गई (चित्र 6बी)। वैलेरिक एसिड के अलावा, सर्जरी वाले चूहों में व्यायाम से प्रोपियोनिक एसिड, ब्यूटिरिक एसिड और हेक्सानिक एसिड में कमी आई और एसिटिक एसिड, आइसोब्यूटिरिक एसिड और आइसोवालेरिक एसिड में वृद्धि हुई।

रक्त में वैलेरिक एसिड की वृद्धि लैक्टोबैसिलस और एनारोट्रंकस के साथ सकारात्मक रूप से जुड़ी हुई थी और जब नियंत्रण चूहों और व्यायाम चूहों के परिणामों का एक साथ विश्लेषण किया गया तो यह एलीस्टिप्स के साथ नकारात्मक रूप से जुड़ी हुई थी (चित्र 6ई)। इस सहसंबंध के अनुरूप और जैसा कि ऊपर वर्णित है, व्यायाम ने लैक्टोबैसिलस को कम किया और एलीस्टिप्स को बढ़ाया (पूरक चित्र एस1डी)।

दिलचस्प बात यह है कि वे बैक्टीरिया जो मल में वैलेरिक एसिड की कमी से जुड़े थे (चित्र 6एफ) में वह बैक्टीरिया शामिल नहीं था जो रक्त में वैलेरिक एसिड की कमी से जुड़ा था, जिससे रक्त में आंत में वैलेरिक एसिड के अवशोषण या मल को मलाशय में ले जाने के दौरान मल में वैलेरिक एसिड के चयापचय को विनियमित करने के लिए अतिरिक्त तंत्र का सुझाव मिलता है। व्यायाम करने वाले चूहों के मल के साथ प्रत्यारोपित चूहों में नियंत्रण चूहों के मल के साथ प्रत्यारोपित चूहों की तुलना में कम रक्त वैलेरिक एसिड था (पूरक चित्र एस7ए)।

प्रयोगों के दूसरे सेट में, हमने उन निष्कर्षों को दोहराया कि व्यायाम ने सर्जरी से चूहों में वैलेरिक एसिड, ब्यूटिरिक एसिड और हेक्सानोइक एसिड को कम कर दिया। वैलेरिक एसिड के इंट्रापेरिटोनियल इंजेक्शन ने व्यायाम के कारण होने वाली इस कमी को कम कर दिया (पूरक चित्र S7b)। दिलचस्प बात यह है कि व्यायाम ने मल में SCFAs की सांद्रता को नहीं बदला (पूरक चित्र S7c)। व्यायाम करने वाले चूहों के मल से प्रत्यारोपित चूहों के मल में SCFAs नियंत्रण चूहों के मल से प्रत्यारोपित चूहों से अलग नहीं थे (पूरक चित्र S7d)। 

ये परिणाम इस विचार का समर्थन करते हैं कि मल में एससीएफए की मात्रा को मापना रक्त में एससीएफए की सांद्रता को दर्शाने के लिए उपयोगी नहीं हो सकता है। हमने व्यायाम के प्रभावों में भाग लेने में वैलेरिक एसिड की संभावित भूमिका का अध्ययन करने का फैसला किया क्योंकि बेसलाइन स्थितियों या सर्जरी के बाद व्यायाम से इसकी सांद्रता कम हो गई थी। ऊपर वर्णित निष्कर्षों के अनुरूप, सर्जरी वाले चूहों को बार्न्समेज़ परीक्षण में लक्ष्य बॉक्स की पहचान करने में नियंत्रण चूहों की तुलना में अधिक समय लगा, और यह प्रभाव व्यायाम से कम हो गया। वैलेरिक एसिड के इंट्रापेरिटोनियल इंजेक्शन ने व्यायाम के प्रभावों को उलट दिया (चित्र 7ए, बी)।

इसी तरह, व्यायाम ने एक नए ऑब्जेक्ट रिकॉग्निशन टेस्ट में सर्जिकल चूहों की कमजोरी को रोक दिया और व्यायाम की इस सुरक्षा को वैलेरिक एसिड के इंट्रापेरिटोनियल इंजेक्शन द्वारा समाप्त कर दिया गया (चित्र 7C)। हालांकि, इंट्रापेरिटोनियल इंजेक्शन की 1/50 खुराक पर वैलेरिक एसिड के इंट्रासेरेब्रोवेंट्रीकुलर इंजेक्शन ने बार्न्स भूलभुलैया और नए ऑब्जेक्ट रिकॉग्निशन टेस्ट (सप्लीमेंट्री चित्र S8) में चूहों के प्रदर्शन को प्रभावित नहीं किया।

कुल मिलाकर, ये परिणाम बताते हैं कि रक्त वैलेरिक एसिड को कम करना सर्जरी के बाद सीखने और स्मृति हानि के खिलाफ व्यायाम प्रेरित सुरक्षा के लिए एक तंत्र हो सकता है। सीखने और स्मृति के परिणामों के अनुरूप, व्यायाम चूहों के मल के साथ प्रत्यारोपित चूहों में सर्जरी के बाद नियंत्रण चूहों के मल के साथ प्रत्यारोपित चूहों की तुलना में हिप्पोकैम्पस में C3ar1, C3, Iba-1, IL-1 और IL-6 कम हो गए थे (पूरक चित्र. S9a, b, d, f, h)।

व्यायाम से हिप्पोकैम्पस में C3, C3ar, Iba-1, और IL-6 कम हो गए और इस कमी को सर्जरी के साथ चूहों में वैलेरिक एसिड के इंट्रापेरिटोनियल इंजेक्शन द्वारा रोका गया (चित्र 3G और अनुपूरक चित्र S9a, c, e, g, i)। ये परिणाम बताते हैं कि रक्त वैलेरिक एसिड को कम करना सर्जरी के बाद मस्तिष्क में प्रतिरक्षा और न्यूरोइन्फ्लेमेटरी प्रतिक्रियाओं के खिलाफ व्यायाम-प्रेरित सुरक्षा के लिए एक तंत्र हो सकता है।

यह निर्धारित करने के लिए कि सर्जरी के बाद C3 सिग्नलिंग ने सीखने और स्मृति हानि में भूमिका निभाई है या नहीं, चूहों को C3ar प्रतिपक्षी या एगोनिस्ट का इंट्रासेरेब्रोवेंट्रिकुलर इंजेक्शन दिया गया। सर्जरी चूहों को SB290157, एक C3ar प्रतिपक्षी [25] दिया गया, बार्न्स भूलभुलैया में लक्ष्य बॉक्स की पहचान करने के लिए सर्जरी चूहों को विलायक इंजेक्शन प्राप्त करने की तुलना में कम समय लगा। C3ar एगोनिस्ट ने व्यायाम के साथ सर्जरी चूहों के लिए लक्ष्य बॉक्स की पहचान करने के लिए समय बढ़ाया (चित्र 7D, E)। SB290157 ने एक नए ऑब्जेक्ट रिकॉग्निशन टेस्ट में सर्जरी चूहों के प्रदर्शन में भी सुधार किया। C3ar एगोनिस्ट ने एक नए ऑब्जेक्ट रिकॉग्निशन टेस्ट (चित्र 7F) में सर्जरी के साथ व्यायाम चूहों के प्रदर्शन को खराब कर दिया।

ये परिणाम POCD के विकास में C3 सिग्नलिंग की भूमिका का सुझाव देते हैं। सर्जरी के बाद व्यायाम करने वाले चूहों के मल से प्रत्यारोपित चूहों में नियंत्रण चूहों के मल से प्रत्यारोपित चूहों की तुलना में अधिक नव निर्मित मस्तिष्क कोशिकाएँ, डेंड्राइटिक शाखाओं के बीच प्रतिच्छेदन और रीढ़ की हड्डी का घनत्व था (पूरक चित्र S10a, b, d, f)। व्यायाम ने हिप्पोकैम्पस में नव निर्मित मस्तिष्क कोशिकाओं, डेंड्राइटिक शाखाओं के बीच प्रतिच्छेदन और रीढ़ की हड्डी के घनत्व में कमी को कम किया, और इस क्षीणन को सर्जरी वाले चूहों में वैलेरिक एसिड के इंट्रापेरिटोनियल इंजेक्शन द्वारा अवरुद्ध किया गया (पूरक चित्र S10a, c, e, g)। इसके अलावा, सर्जरी ने पोस्टसिनेप्टिक घनत्व प्रोटीन 95 (PSD95) और सिनैप्सिन-1, दो सिनैप्टिक प्रोटीन की अभिव्यक्ति को कम कर दिया।

व्यायाम के कारण यह कमी कम हो गई। सर्जरी के बाद व्यायाम करने वाले चूहों के मल से प्रत्यारोपित चूहों में PSD95 और सिनैप्सिन-1 में वृद्धि हुई थी, जबकि नियंत्रण चूहों के मल से प्रत्यारोपित चूहों में (पूरक चित्र S11)। साथ में, ये परिणाम बताते हैं कि आंत माइक्रोबायोटा में बदलाव के माध्यम से रक्त वैलेरिक एसिड को कम करना सर्जरी के बाद मस्तिष्क कोशिका उत्पत्ति और डेंड्राइटिक आर्बराइजेशन में कमी के खिलाफ व्यायाम-प्रेरित सुरक्षा के लिए एक तंत्र हो सकता है। हमारे पिछले अध्ययनों से पता चला है कि GDNF की कमी POCD [6, 26] में एक महत्वपूर्ण भूमिका निभाती है।

हमारी पिछली खोज [6, 26] के अनुरूप, सर्जरी ने हिप्पोकैम्पस में GDNF को कम किया। व्यायाम ने इस कमी को रोका (चित्र 8A)। सर्जरी ने नियंत्रण चूहों के मल के साथ प्रत्यारोपित चूहों के हिप्पोकैम्पस में GDNF को कम किया (चित्र 8B)। व्यायाम चूहों के मल के साथ प्रत्यारोपित चूहों में सर्जरी के बाद नियंत्रण चूहों के मल के साथ प्रत्यारोपित चूहों की तुलना में हिप्पोकैम्पस में GDNF सांद्रता अधिक थी (चित्र 8C)।

वैलेरिक एसिड के इंट्रापेरिटोनियल इंजेक्शन ने सर्जरी के साथ व्यायाम करने वाले चूहों के हिप्पोकैम्पस में GDNF के स्तर को कम कर दिया (चित्र 8D)। इस इंजेक्शन ने मस्तिष्क में वैलेरिक एसिड और C3 की मात्रा बढ़ा दी (चित्र 8E, F)। ये परिणाम, हमारे पिछले निष्कर्षों के साथ कि GDNF POCD के विकास में एक भूमिका निभाता है [6, 26], सुझाव देते हैं कि GDNF POCD के विकास को विनियमित करने के लिए व्यायाम के प्रभावों के लिए आंत माइक्रोबायोटा के परिवर्तन के डाउनस्ट्रीम में एक अणु हो सकता है।

इस विचार का समर्थन करने के लिए, जीडीएनएफ लेकिन गर्मी-निष्क्रिय जीडीएनएफ ने सर्जरी के बाद हिप्पोकैम्पस में सी3, आईएल-6, और आईएल-1 के स्तर को कम कर दिया (चित्र 8जी-आई), यह सुझाव देते हुए कि जीडीएनएफ सर्जरी-प्रेरित प्रतिरक्षा और भड़काऊ प्रतिक्रियाओं को कम करता है, जिन्हें पीओसीडी विकास के लिए महत्वपूर्ण माना जाता है [6, 7]।

आंत माइक्रोबायोटा और वैलेरिक एसिड ने वृद्ध चूहों में सर्जरी के बाद न्यूरोइन्फ्लेमेशन के व्यायाम-प्रेरित क्षीणन और सीखने, स्मृति, मस्तिष्क कोशिका निर्माण और डेंड्राइटिक आर्बराइजेशन की हानि में महत्वपूर्ण भूमिका निभाई।

चूंकि उम्र POCD के लिए एक जोखिम कारक है [1, 2, 5], हमने निर्धारित किया कि युवा वयस्क चूहों में पहचाने गए वे तंत्र POCD के लिए बूढ़े चूहों में काम करते हैं या नहीं। सर्जरी वाले उन्नीस महीने के चूहों को बार्न्स भूलभुलैया परीक्षण में लक्ष्य बॉक्स की पहचान करने में नियंत्रण चूहों की तुलना में अधिक समय लगा। व्यायाम से यह वृद्धि कम हो गई (चित्र 9ए, बी)। इसी तरह, सर्जरी ने एक नए ऑब्जेक्ट पहचान परीक्षण में बूढ़े चूहों के प्रदर्शन को खराब कर दिया और व्यायाम से यह कमी कम हो गई (चित्र 9सी, डी)।

बार्न्स भूलभुलैया और नवीन वस्तु पहचान परीक्षणों में व्यायाम चूहों के मल से प्रत्यारोपित शल्य चिकित्सा चूहों ने नियंत्रण चूहों के मल से प्रत्यारोपित शल्य चिकित्सा चूहों की तुलना में बेहतर प्रदर्शन किया (चित्र 9ई-जी)। इसके अलावा, वैलेरिक एसिड के इंट्रापेरिटोनियल इंजेक्शन ने बार्न्स भूलभुलैया और नवीन वस्तु पहचान परीक्षणों में व्यायाम के साथ शल्य चिकित्सा चूहों के प्रदर्शन को खराब कर दिया (चित्र 9एच-जे)। इन परिणामों से पता चलता है कि व्यायाम आंत माइक्रोबायोटा को बदलकर पीओसीडी के विकास को कम करता है और वैलेरिक एसिड पुराने चूहों में इस प्रभाव के लिए मध्यस्थ हो सकता है। व्यायाम ने पुराने चूहों के नमूनों में विविधता को बढ़ाया (चित्र 10ए, बी)।

सर्जरी ने पुराने नियंत्रण चूहों में आंत माइक्रोबायोटा की विविधता को कम कर दिया और यह कमी व्यायाम द्वारा कम हो गई (चित्र 10सी-एच)। व्यायाम चूहों या सर्जरी चूहों के आंत माइक्रोबायोटा में व्यायाम चूहों के मल के साथ प्रत्यारोपित बैक्टेरॉइडेट्स और बैक्टेरॉइडेल्स की प्रचुर मात्रा थी, जबकि नियंत्रण चूहों या सर्जरी चूहों के आंत माइक्रोबायोटा में नियंत्रण चूहों के मल के साथ प्रत्यारोपित क्लॉस्ट्रिडियाल्स, क्लॉस्ट्रिडिया और फ़र्मिक्यूट्स की बड़ी मात्रा थी (पूरक चित्र एस12)।

इन परिणामों से पता चलता है कि व्यायाम से आंत माइक्रोबायोटा की विविधता बढ़ती है और सर्जरी चूहों के आंत माइक्रोबायोटा को स्थिर करता है। हालाँकि व्यायाम ने सर्जरी से पहले वैलेरिक एसिड को नहीं बदला, लेकिन व्यायाम ने सर्जरी चूहों में वैलेरिक एसिड को कम कर दिया (चित्र 6C, E)। युवा वयस्क चूहों में निष्कर्षों के समान, सर्जरी ने हिप्पोकैम्पस में GDNF को कम कर दिया। यह कमी व्यायाम द्वारा कम हो गई (चित्र 11A)। सर्जरी ने C3, C3ar, Iba-1, IL-1 और IL-6 की अभिव्यक्ति को बढ़ा दिया। ये वृद्धि व्यायाम द्वारा कम हो गई (चित्र 11B-E)। इसके अलावा, सर्जरी ने मस्तिष्क कोशिका निर्माण और रीढ़ की हड्डी के घनत्व को कम कर दिया, और व्यायाम ने सर्जरी चूहों में मस्तिष्क कोशिका निर्माण और रीढ़ की हड्डी के घनत्व को सुरक्षित रखा (चित्र 11F-I)। अंत में, सर्जरी ने PSD95 और सिनैप्सिन-1 की अभिव्यक्ति को कम कर दिया।

व्यायाम ने इस कमी को रोका (पूरक चित्र S13)। इन परिणामों से पता चलता है कि युवा वयस्क चूहों में होने वाली रोग संबंधी प्रक्रियाएं सर्जरी के बाद बूढ़े चूहों में भी होती हैं और न्यूरोइन्फ्लेमेशन, ग्रोथ फैक्टर अभिव्यक्ति में कमी और डेंड्राइटिक आर्बराइजेशन हानि सहित इन प्रक्रियाओं को भी व्यायाम द्वारा रोका जा सकता है।

बहस

हमारे परिणाम बताते हैं कि कम तीव्रता वाला व्यायाम सर्जरी से प्रेरित सीखने और याददाश्त की कमी को कम करता है, जैसा कि बार्न्समेज़ और नए ऑब्जेक्ट रिकग्निशन टेस्ट द्वारा मूल्यांकन किया गया है। ये लाभकारी प्रभाव युवा वयस्कों और बूढ़े चूहों दोनों में पाए गए। शारीरिक गतिविधि क्षमता मनुष्यों में सर्जरी के बाद मानसिक स्थिति के बेहतर संरक्षण से जुड़ी हुई है [18]। सामान्य आबादी में POCD पर व्यायाम के प्रभावों की रिपोर्ट नहीं की गई है।

दिलचस्प बात यह है कि हमारे परिणामों से पता चला कि मध्यम और उच्च तीव्रता वाले व्यायाम ने सर्जरी के बाद चूहों को सीखने और याददाश्त की कमी से नहीं बचाया, यह दर्शाता है कि केवल उचित स्तर का व्यायाम ही सुरक्षात्मक है। इस कार्यात्मक डेटा के अनुरूप, व्यायाम के इस स्तर ने सर्जरी के लिए न्यूरोइन्फ्लेमेटरी प्रतिक्रियाओं को कम कर दिया। न्यूरोइन्फ्लेमेशन को POCD के लिए एक महत्वपूर्ण रोग प्रक्रिया माना जाता है [6, 7]।

इसके अलावा, व्यायाम ने मस्तिष्क कोशिका उत्पत्ति और डेंड्राइटिक कार्बोराइजेशन, सीखने और स्मृति के लिए संरचनात्मक आधारों की सर्जरी-प्रेरित कमी को कम किया [14, 22]। पिछले अध्ययनों ने सर्जरी के बाद सीखने और स्मृति शिथिलता और आंत के डिस्बिओसिस के बीच संबंध का सुझाव दिया है [11-13]। हमारे अध्ययनों से पता चला है कि व्यायाम करने वाले चूहों के मल के साथ प्रत्यारोपित चूहों ने सर्जरी के बाद नियंत्रण चूहों के मल के साथ प्रत्यारोपित चूहों की तुलना में बार्न्स भूलभुलैया और नवीन वस्तु पहचान परीक्षणों में बेहतर प्रदर्शन किया। नियंत्रण चूहों या सर्जरी वाले चूहों से मल प्रत्यारोपित करने से नियंत्रण चूहों में उनके संबंधित आंत माइक्रोबायोटा की स्थापना हुई।

सर्जरी वाले चूहों से मल प्राप्त करने वाले लेकिन नियंत्रण चूहों से मल का प्रत्यारोपण प्राप्त करने वाले नहीं, बिना मल प्रत्यारोपण वाले नियंत्रण चूहों की तुलना में सीखने और स्मृति संबंधी विकार विकसित हुए। व्यायाम करने वाले चूहों से मल प्रत्यारोपित चूहों में न्यूरोइन्फ्लेमेटरी प्रतिक्रियाएँ कम हुईं और मस्तिष्क कोशिका उत्पत्ति और डेंड्रिटिक कार्बोराइजेशन में वृद्धि हुई। इसके अलावा, सर्जरी ने आंत माइक्रोबायोटा विविधता को कम किया और व्यायाम ने सर्जरी के बाद आंत माइक्रोबायोटा को स्थिर किया। ये परिणाम प्रत्यक्ष प्रमाण प्रदान करते हैं कि सर्जरी के बाद आंत माइक्रोबायोटा परिवर्तन सर्जरी के बाद सीखने और स्मृति विकार में योगदान दे सकता है और व्यायाम आंत माइक्रोबायोटा पर काम कर सकता है ताकि न्यूरोइन्फ्लेमेटरी प्रतिक्रियाओं को कम किया जा सके और सीखने, स्मृति, मस्तिष्क कोशिका उत्पत्ति और डेंड्रिटिक कार्बोराइजेशन को संरक्षित किया जा सके।

आंत माइक्रोबायोटा एससीएफए का उत्पादन करता है जो सीखने और याददाश्त सहित विभिन्न मस्तिष्क कार्यों को प्रभावित कर सकता है [27, 28]। हालांकि, पिछले अध्ययनों में अक्सर प्रभावों के लिए एक समूह के रूप में कुछ एससीएफए का उपयोग करने पर विचार किया जाता है [29-31]। हमारे परिणाम व्यायाम के प्रभावों में वैलेरिक एसिड में कमी के योगदान का सुझाव देते हैं क्योंकि व्यायाम ने आधारभूत स्थितियों और सर्जरी के बाद रक्त में वैलेरिक एसिड को कम कर दिया। व्यायाम करने वाले चूहों के मल के साथ प्रत्यारोपित चूहों के रक्त में वैलेरिक एसिड कम हो गया था। हालाँकि व्यायाम ने सर्जरी के साथ युवा वयस्क चूहों में प्रोपियोनिक एसिड जैसे अन्य एससीएफए की सांद्रता को बदल दिया, वैलेरिक एसिड एकमात्र एससीएफए था जिसकी रक्त में सांद्रता सर्जरी के साथ पुराने चूहों में व्यायाम द्वारा कम हो गई थी।

व्यायाम के प्रभावों में वैलेरिक एसिड की भूमिका का समर्थन करते हुए, वैलेरिक एसिड के इंट्रापेरिटोनियल इंजेक्शन ने व्यायाम और सर्जरी के साथ युवा वयस्क और बूढ़े चूहों की सीखने और याददाश्त को खराब कर दिया। वैलेरिक एसिड ने भड़काऊ प्रतिक्रियाओं को भी बढ़ाया और मस्तिष्क कोशिका उत्पत्ति और डेंड्रिटिक आर्बराइजेशन को बाधित किया। साथ में, ये परिणाम मस्तिष्क पर वैलेरिक एसिड के हानिकारक प्रभाव का सुझाव देते हैं। हालांकि, इंट्रासेरेब्रोवेंट्रिकुलर रूप से 1/50 खुराक में इंजेक्ट किए गए वैलेरिक एसिड ने सीखने और याददाश्त को खराब नहीं किया। यह खुराक इसलिए चुनी गई क्योंकि मस्तिष्क कुल शरीर के वजन का लगभग 2% है।

इस दृष्टिकोण से सीखने और याददाश्त को प्रभावित करने में विफलता की उम्मीद की जा सकती है क्योंकि वैलेरिक एसिड रक्त-मस्तिष्क बाधा को पार कर सकता है [27, 32]। इस विचार के अनुरूप, हमारे अध्ययन में मस्तिष्क के ऊतकों में वैलेरिक एसिड का पता लगाया गया और वैलेरिक एसिड के इंट्रापेरिटोनियल इंजेक्शन ने मस्तिष्क में वैलेरिक एसिड को बढ़ा दिया। इस प्रकार, मस्तिष्क में इंजेक्ट किए गए वैलेरिक एसिड की थोड़ी मात्रा रक्त-मस्तिष्क बाधा को पार कर सकती है और अन्य ऊतकों और अंगों में पुनर्वितरित हो सकती है, जिससे मस्तिष्क में वैलेरिक एसिड की सांद्रता कम हो जाती है।

मस्तिष्क में वैलेरिक एसिड की अतिरिक्त उच्च खुराक इंजेक्ट नहीं की गई क्योंकि ऐसा नहीं लगता कि यह दृष्टिकोण इस बात का स्पष्ट प्रमाण प्रदान करेगा कि वैलेरिक एसिड मस्तिष्क पर सीधे काम करता है या नहीं और मस्तिष्क पर इसका प्रभाव पड़ता है या नहीं। ध्यान दें, वैलेरिक एसिड के इंट्रापेरिटोनियल इंजेक्शन ने व्यायाम और सर्जरी के साथ चूहों के रक्त में वैलेरिक एसिड को नहीं बढ़ाया। यह परिणाम प्रत्याशित हो सकता है क्योंकि वैलेरिक एसिड के अंतिम इंजेक्शन (सर्जरी के 7 दिन बाद) के 7 दिन बाद रक्त एकत्र किया गया था। हालांकि, वैलेरिक एसिड के अंतिम इंट्रापेरिटोनियल इंजेक्शन के 24 घंटे बाद सेरेब्रल कॉर्टेक्स में वैलेरिक एसिड की मात्रा बढ़ गई थी, जो यह सुझाव देती है कि ये इंजेक्शन ऊतकों और अंगों में वैलेरिक एसिड को बढ़ाते हैं।

इसके अलावा, यह असामान्य नहीं है कि पिछले अध्ययनों ने विभिन्न अंगों पर उनके प्रभावों को निर्धारित करने की जांच में मल में एससीएफए को मापा [33, 34]। हमारे परिणामों से पता चला कि मल में एससीएफए की सांद्रता रक्त की तुलना में बहुत अधिक थी, जो पिछले निष्कर्ष के अनुरूप है कि मल में एससीएफए का केवल एक छोटा सा अंश ही आंत के अवशोषण विनियमन और यकृत चयापचय के कारण परिसंचरण में आ सकता है [28]। इसके अलावा, हमारे अध्ययन से पता चला कि सर्जरी और व्यायाम ने रक्त में विभिन्न एससीएफए की सांद्रता को बदल दिया, उन्होंने मल में एससीएफए को नहीं बदला।

इस प्रकार, विभिन्न अंगों में उनकी भूमिका की जांच करते समय रक्त एससीएफए को मापना महत्वपूर्ण है। एससीएफए किस तरह से कोशिका गतिविधि और कार्य को प्रभावित करते हैं, इस बारे में अपेक्षाकृत सीमित जानकारी उपलब्ध है। हाल के अध्ययनों से पता चलता है कि एससीएफए अपने रिसेप्टर्स या लक्ष्य प्रोटीन पर काम करते हैं ताकि प्रतिरक्षा और भड़काऊ प्रतिक्रियाओं को विनियमित करने के लिए परमाणु कारक κB जैसे इंट्रासेल्युलर सिग्नलिंग मार्गों को सक्रिय किया जा सके। एससीएफए जीन अभिव्यक्ति के एपिजेनेटिक विनियमन को भी प्रेरित कर सकते हैं जिसमें वृद्धि कारकों की अभिव्यक्ति शामिल है [27, 28]। हमारे परिणाम बताते हैं कि ये डाउनस्ट्रीम घटनाएँ सर्जरी के बाद सीखने और याददाश्त पर व्यायाम और वैलेरिक एसिड के प्रभावों में योगदान कर सकती हैं। व्यायाम ने सर्जरी-प्रेरित न्यूरोइन्फ्लेमेशन और जीडीएनएफ में कमी को कम किया।

वैलेरिक एसिड ने इन व्यायाम प्रभावों को अवरुद्ध कर दिया। हमने पिछले अध्ययनों में दिखाया है कि GDNF POCD में भूमिका निभा सकता है क्योंकि सर्जरी GDNF को कम करती है और GDNF का इंट्रासेरेब्रोवेंट्रिकुलर इंजेक्शन सर्जरी के साथ कृन्तकों में सीखने और स्मृति संबंधी शिथिलता को कम करता है [6, 26]। इस GDNF भूमिका और इस ज्ञान के अनुरूप कि न्यूरोइन्फ्लेमेशन POCD के लिए महत्वपूर्ण है [6, 7], हमने इस अध्ययन में दिखाया कि GDNF ने सर्जरी के बाद न्यूरोइन्फ्लेमेशन को कम कर दिया। सीखने और स्मृति पर प्रभाव को प्रेरित करने के लिए वैलेरिक एसिड के डाउनस्ट्रीम में एक महत्वपूर्ण अणु C3 सिग्नलिंग हो सकता है। सर्जरी ने C3 और C3ar को बढ़ाया। व्यायाम ने इस वृद्धि को कम किया। इंट्रापेरिटोनियल वैलेरिक एसिड ने C3ar और C3 अभिव्यक्ति पर व्यायाम के प्रभावों को अवरुद्ध कर दिया।

इंट्रापेरिटोनियल वैलेरिक एसिड ने नियंत्रण चूहों के मस्तिष्क में C3 को बढ़ाया। इससे भी महत्वपूर्ण बात यह है कि C3 प्रतिपक्षी, SB290157 [25] ने सर्जरी से प्रेरित सीखने और स्मृति संबंधी शिथिलता को अवरुद्ध कर दिया। C3 एगोनिस्ट ने व्यायाम और सर्जरी से चूहों की सीखने और स्मृति को खराब कर दिया। ये परिणाम बताते हैं कि सर्जरी के बाद सीखने और स्मृति संबंधी शिथिलता के लिए C3 सिग्नलिंग महत्वपूर्ण है। हमारे निष्कर्षों के अनुरूप, हाल ही में प्रकाशित एक अध्ययन से पता चला है कि पुराने चूहों में खोजपूर्ण लैपरोटॉमी के बाद हिप्पोकैम्पस में C3 बढ़ गया था और कॉम्पस्टैटिन, एक C3 अवरोधक, ने सर्जरी के बाद सीखने और स्मृति संबंधी शिथिलता को कम कर दिया [35]। कॉम्पस्टैटिन एक पेप्टाइड अवरोधक है और इसकी रक्त-मस्तिष्क बाधा पारगम्यता ज्ञात नहीं है [24]। पिछले अध्ययन में कॉम्पस्टैटिन को व्यवस्थित रूप से दिया गया था [35]।

यह स्पष्ट नहीं है कि मस्तिष्क और आंत माइक्रोबायोटा पर लाभकारी प्रभावों का मस्तिष्क पर प्रभाव पड़ता है या नहीं। विशेष रूप से, हमारे परिणाम बताते हैं कि व्यायाम एस्ट्रोसाइट्स को A2 फेनोटाइपिक रूप में बनाए रखता है क्योंकि यह C3 को कम करता है और GDNF अभिव्यक्ति को बढ़ाता है, जो व्यायाम के लाभकारी प्रभावों के लिए एक संभावित सेलुलर तंत्र है। हमने पहले बताए अनुसार प्रत्यारोपण के लिए मल समाधान तैयार करने के लिए 7 से 10 दाताओं से मल एकत्र किया [36]। यह विधि आंत माइक्रोबायोटा में व्यक्तिगत अंतर के प्रभावों को अच्छी तरह से नहीं पकड़ती है [37] लेकिन सभी प्राप्तकर्ताओं को विशिष्ट स्थिति के आंत माइक्रोबायोटा का उत्कृष्ट प्रतिनिधित्व प्रदान करेगी। इस दृष्टिकोण में प्राप्तकर्ता प्रतिक्रिया में व्यक्तिगत भिन्नता को संरक्षित किया जाएगा। 

इसके अलावा, इस विधि में प्राप्तकर्ता और दाताओं के बीच मनमाने मिलान की आवश्यकता नहीं होती है। मल का घोल गैस्ट्रिक गैवेज और एनीमा द्वारा प्राप्तकर्ताओं पर लगाया गया था। आवेदन की इस विधि ने हमारे प्रारंभिक अध्ययन में प्राप्तकर्ताओं में प्रत्यारोपित आंत माइक्रोबायोटा को जल्दी और प्रभावी ढंग से स्थापित किया, संभवतः इसलिए क्योंकि एनीमा द्वारा लगाए गए माइक्रोबायोटा अम्लीय घोल और ऊपरी जठरांत्र संबंधी मार्ग में विभिन्न एंजाइम या रसायनों वाले घोल से प्रभावित नहीं होंगे।

हमारे अध्ययनों से पता चला है कि सर्जरी से पहले व्यायाम करने से सर्जरी वाले चूहों की सीखने और याददाश्त की कमी कम हो गई। हालाँकि, व्यायाम ने नियंत्रण चूहों की सीखने और याददाश्त को प्रभावित नहीं किया। व्यायाम से विभिन्न बीमारियों के लिए मॉडल किए गए जानवरों की सीखने और याददाश्त में सुधार देखा गया है [38, 39]। हालाँकि, नियंत्रण जानवरों पर व्यायाम के प्रभाव सुसंगत नहीं हैं: सीखने और याददाश्त पर लाभकारी और कोई प्रभाव नहीं दोनों की रिपोर्ट की गई है [40–42]।

विशेष रूप से, चार अध्ययनों की पहचान की गई जिसमें व्यायाम के साथ या बिना नियंत्रण चूहों में सीखने और स्मृति का आकलन करने के लिए बार्न्स भूलभुलैया और/या नवीन वस्तु पहचान परीक्षणों का उपयोग किया गया। एक अध्ययन से पता चला कि वयस्क नियंत्रण चूहों में व्यायाम के एक प्रकरण के साथ जो कि उपन्यास वस्तु पहचान परीक्षण के प्रशिक्षण सत्र के तुरंत बाद 30 मिनट के लिए 60-70% अधिकतम अप्रत्यक्ष ऑक्सीजन अपटेक पर था, 7 दिनों के बाद बेहतर स्मृति प्रदर्शन का मूल्यांकन किया गया था, लेकिन प्रशिक्षण सत्र के 1 दिन या 14 दिनों के बाद नहीं [43]। दूसरे अध्ययन से पता चला कि 4 सप्ताह के लिए स्वैच्छिक व्यायाम ने नियंत्रण चूहों में बार्न्स भूलभुलैया और नवीन वस्तु पहचान परीक्षणों द्वारा मूल्यांकन किए गए सीखने और स्मृति को प्रभावित नहीं किया [44]।

दो अन्य अध्ययनों में डेटा था कि तैराकी व्यायाम ने पुराने चूहों की याददाश्त में सुधार किया, जिसका मूल्यांकन उपन्यास वस्तु पहचान परीक्षणों [45, 46] द्वारा किया गया। इस असंगति के लिए एक संभावित स्पष्टीकरण यह है कि नियंत्रण चूहों में लाभकारी प्रभाव प्रदान करने के लिए व्यायाम के उचित स्तरों की आवश्यकता होती है, जैसा कि इस अध्ययन में सर्जरी-प्रेरित सीखने और स्मृति विकार को रोकने के लिए दिखाया गया है।

व्यायाम के इस स्तर की विशेष रूप से खोज नहीं की गई क्योंकि यह निर्धारित करना कि व्यायाम नियंत्रण चूहों में सीखने और स्मृति में सुधार करता है या नहीं, इस अध्ययन का केंद्रबिंदु नहीं है। हमारे निष्कर्षों में महत्वपूर्ण नैदानिक ​​निहितार्थ हो सकते हैं। सबसे पहले, अध्ययन ने यह सुझाव देने के लिए सबूत प्रदान किए कि उचित व्यायाम स्तर फायदेमंद हैं। यह समझना मुश्किल नहीं हो सकता है कि अत्यधिक थकावट स्वास्थ्य के लिए अच्छी नहीं हो सकती है। चूंकि प्रत्येक व्यक्ति की व्यायाम क्षमता अलग-अलग होती है, इसलिए व्यक्ति की अधिकतम व्यायाम क्षमता निर्धारित करना और एक व्यक्तिगत व्यायाम प्रोटोकॉल रखना बुद्धिमानी है जैसा कि हमने इस अध्ययन में किया था।

इस विधि का उपयोग नैदानिक ​​स्थितियों में किया जाएगा यदि व्यायाम के लाभकारी प्रभाव मनुष्यों में दिखाए जाते हैं। दूसरा, हमारे निष्कर्षों ने POCD को कम करने के लिए कई संभावित हस्तक्षेपों का सुझाव दिया है, जैसे कि मल प्रत्यारोपण और C3 सिग्नलिंग का विरोध करना। तीसरा, हमारा अध्ययन वैलेरिक एसिड की हानिकारक भूमिका का सुझाव देता है। हालाँकि वैलेरिक एसिड के लिए कोई विरोधी नहीं है, लेकिन रक्त वैलेरिक एसिड सांद्रता को कम करने के लिए इन विरोधी या विधियों को विकसित किया जा सकता है। हमारे अध्ययन की सीमाएँ हैं। हमारे अध्ययन द्वारा मस्तिष्क पर वैलेरिक एसिड के संभावित हानिकारक प्रभावों का सुझाव दिया गया है।

हालाँकि, हमने वैलेरिक एसिड के इन प्रभावों को प्रेरित करने के लिए विस्तृत तंत्र निर्धारित नहीं किया है, सिवाय इसके कि यह सुझाव देने के लिए सबूत प्रदान किए हैं कि C3 सिग्नलिंग सक्रियण एक डाउनस्ट्रीम घटना हो सकती है। साथ ही, हमने कम तीव्रता वाले व्यायाम के लाभकारी प्रभावों के तंत्र की जांच करने पर ध्यान केंद्रित किया, लेकिन यह निर्धारित नहीं किया कि उच्च तीव्रता वाले व्यायाम सर्जरी-प्रेरित सीखने और स्मृति शिथिलता पर लाभकारी प्रभाव क्यों नहीं डालते हैं। इस विफलता के लिए तंत्र का निर्धारण व्यायाम शरीर विज्ञान और रोग विज्ञान में अंतर्दृष्टि प्रदान कर सकता है और उच्च तीव्रता वाले व्यायामों को सुरक्षात्मक बनाने के लिए समाप्त किए जाने वाले संभावित लक्ष्यों की पहचान कर सकता है। हालाँकि, ऐसा प्रतीत होता है कि इस निर्धारण की आवश्यकता अधिक नहीं है क्योंकि कम तीव्रता वाला व्यायाम सुरक्षात्मक है और इसे प्राप्त करना आसान है।

संक्षेप में, हमारा अध्ययन बताता है कि कम तीव्रता वाला व्यायाम सर्जरी के बाद आंत के माइक्रोबायोटा को स्थिर कर सकता है। यह प्रभाव रक्त में वैलेरिक एसिड को कम करता है, जो तब GDNF जैसे विकास कारकों के उत्पादन को बनाए रखता है, और न्यूरोइन्फ्लेमेशन को रोकता है (चित्र 12)। स्वस्थ आंत माइक्रोबायोटा का प्रत्यारोपण और C3 सिग्नलिंग का विरोध करना सर्जरी के बाद सीखने और स्मृति संबंधी शिथिलता को कम करने के लिए संभावित हस्तक्षेप हो सकता है।

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