ASK1 अवरोधक NQDI‑1 चूहों में सबराचोनोइड रक्तस्राव के बाद प्रारंभिक मस्तिष्क चोट में ASK1/p38 और JNK सिग्नलिंग मार्ग के माध्यम से ऑक्सीडेटिव तनाव और न्यूरोएपोप्टोसिस को कम करता है भाग 2

बहस

सिस्टैंच का ग्लाइकोसाइड हृदय और यकृत के ऊतकों में एसओडी की गतिविधि को भी बढ़ा सकता है, और प्रत्येक ऊतक में लिपोफसिन और एमडीए की सामग्री को काफी कम कर सकता है, विभिन्न प्रतिक्रियाशील ऑक्सीजन रेडिकल्स (ओएच-, एच₂ओ₂, आदि) को प्रभावी ढंग से हटा सकता है और डीएनए क्षति से बचा सकता है। ओएच-रेडिकल्स द्वारा। सिस्टैंच फेनिलएथेनॉइड ग्लाइकोसाइड्स में मुक्त कणों की एक मजबूत सफाई क्षमता होती है, विटामिन सी की तुलना में उच्च कम करने की क्षमता होती है, शुक्राणु निलंबन में एसओडी की गतिविधि में सुधार होता है, एमडीए की सामग्री कम होती है, और शुक्राणु झिल्ली समारोह पर एक निश्चित सुरक्षात्मक प्रभाव पड़ता है। सिस्टैंच पॉलीसेकेराइड डी-गैलेक्टोज के कारण प्रयोगात्मक रूप से वृद्ध चूहों के एरिथ्रोसाइट्स और फेफड़ों के ऊतकों में एसओडी और जीएसएच-पीएक्स की गतिविधि को बढ़ा सकते हैं, साथ ही फेफड़ों और प्लाज्मा में एमडीए और कोलेजन की सामग्री को कम कर सकते हैं और इलास्टिन की सामग्री को बढ़ा सकते हैं। डीपीपीएच पर एक अच्छा सफाई प्रभाव, वृद्ध चूहों में हाइपोक्सिया का समय बढ़ाना, सीरम में एसओडी की गतिविधि में सुधार करना, और प्रयोगात्मक रूप से वृद्ध चूहों में फेफड़ों के शारीरिक अध: पतन में देरी करना, सेलुलर रूपात्मक अध: पतन के साथ, प्रयोगों से पता चला है कि सिस्टैंच में अच्छी एंटीऑक्सीडेंट क्षमता है और त्वचा की उम्र बढ़ने वाली बीमारियों को रोकने और उनका इलाज करने के लिए एक दवा बनने की क्षमता रखती है। साथ ही, सिस्टैंच में इचिनाकोसाइड में डीपीपीएच मुक्त कणों को साफ़ करने की एक महत्वपूर्ण क्षमता है और प्रतिक्रियाशील ऑक्सीजन प्रजातियों को साफ़ कर सकती है, मुक्त कट्टरपंथी प्रेरित कोलेजन गिरावट को रोक सकती है, और थाइमिन मुक्त कट्टरपंथी आयन क्षति पर भी अच्छा मरम्मत प्रभाव डालती है।

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वर्तमान अध्ययन में, एसएएच के बाद एएसके1 और पी-एएसके1 के प्रोटीन अभिव्यक्ति स्तर को ऊंचा किया गया था। ASK1 अवरोधक NQDI-1 ने SAH के बाद अल्पकालिक और दीर्घकालिक न्यूरोलॉजिकल फ़ंक्शन में सुधार किया और ASK1 फॉस्फोराइलेशन और ASK1/p38 और SAH के बाद EBI में JNK सिग्नलिंग मार्ग के निषेध के माध्यम से ऑक्सीडेटिव तनाव और न्यूरोनल एपोप्टोसिस को कम किया।

ASK1 MAP3K परिवार का सदस्य है और कई प्रकार के सेलुलर तनाव के जवाब में इसकी सक्रियता विभिन्न प्रकार की सेलुलर क्षति (31) में मध्यस्थता करती है। ऑक्सीडेटिव तनाव और एपोप्टोसिस से जुड़ी कुछ बीमारियों के लिए, ASK1 की प्रोटीन अभिव्यक्ति में कमी या इसके फॉस्फोराइलेशन को रोकना ऑक्सीडेटिव तनाव और एपोप्टोसिस (32) को कम करके लाभकारी भूमिका निभा सकता है। हालाँकि, हमारी सर्वोत्तम जानकारी के अनुसार, ASK1 और इसके अवरोधक NQDI‑1 की भूमिका और कार्रवाई का अंतर्निहित तंत्र पहले SAH में रिपोर्ट नहीं किया गया है। वर्तमान अध्ययन से पता चला है कि एसएएच मॉडलिंग के बाद एएसके1 और पी-एएसके1 के प्रोटीन अभिव्यक्ति स्तर में काफी वृद्धि हुई थी, जिसने सुझाव दिया कि एएसके1 एसएएच के बाद ईबीआई में भूमिका निभा सकता है। इसके अलावा, ASK1 को न्यूरॉन्स, माइक्रोग्लिया और एस्ट्रोसाइट्स में सह-अभिव्यक्त किया गया था, जिसने SAH के बाद विभिन्न प्रकार की न्यूरोनल कोशिकाओं में ASK1 की व्यापक भूमिका का सुझाव दिया था।

NQDI‑1 ASK1 का एक विशिष्ट अवरोधक है और इसकी कार्यात्मक भूमिका पहले इन विट्रो किनेज़ परख (11,33) का उपयोग करके प्रदर्शित की गई है। तीव्र अग्नाशयशोथ के एक माउस मॉडल में, NQDI-1 आरओएस उत्पादन और रिसेप्टर-इंटरेक्टिंग सेरीन/थ्रेओनीन कीनेज 3 और पी-मिश्रित वंशावली किनेसे डोमेन-जैसे छद्म की-नेज़ प्रोटीन अभिव्यक्ति स्तर (34) में कमी के माध्यम से अग्नाशयी कूपिक कोशिका परिगलन को कम करता है। . इस्केमिक मस्तिष्क की चोट में, ASK1 के NQDI-1 निषेध से मैट्रिक्स मेटालोप्रोटीनेज 9 गतिविधि और मस्तिष्क एंडोथेलियल कोशिकाओं में बाद में न्यूरोनल एपोप्टोसिस कम हो जाता है (35)। वर्तमान अध्ययन में, NQDI-1 की विभिन्न सांद्रता को इंट्रासेरेब्रोवेंट्रिकुलर रूप से इंजेक्ट किया गया, जिससे संशोधित गार्सिया और बैलेंस बीम परीक्षण स्कोर में काफी सुधार हुआ, जिसने सुझाव दिया कि NQDI-1 ने SAH के बाद अल्पकालिक न्यूरोलॉजिकल फ़ंक्शन में सुधार किया।

दीर्घकालिक न्यूरोलॉजिकल फ़ंक्शन के लिए, विभिन्न अवधियों (36) में फ़ंक्शन का आकलन करने के लिए दो तरीकों का उपयोग किया गया था। रोटारोड परीक्षण का उपयोग 7, 14 और 21 दिनों में गति के समन्वित संतुलन का आकलन करने के लिए किया गया था। 5 या 10 आरपीएम की प्रारंभिक गति पर, एसएएच प्लस वाहन समूह में चूहों की गिरावट विलंबता दिखावटी की तुलना में काफी कम थी। समूह, और NQDI‑1 के साथ उपचार से उल्लेखनीय वृद्धि हुई। चौथे सप्ताह के दौरान चूहों की स्थानिक स्मृति और सीखने की क्षमता का आकलन करने के लिए मॉरिस वॉटर भूलभुलैया परीक्षण का उपयोग किया गया था। 1-5 दिनों के प्रशिक्षण चरण के दौरान, एसएएच समूह के चूहे नकली समूह की तुलना में काफी अधिक समय तक और अधिक दूरी तक तैरते रहे और एनक्यूडीआई-1 उपचार से इस घटना में कमी आई। परीक्षण चरण के दौरान, चूहों के समूहों के बीच तैराकी की गति में कोई महत्वपूर्ण अंतर नहीं दिखाया गया। प्लेटफ़ॉर्म को हटाने के बाद, चूहों के प्रत्येक समूह के लिए लक्ष्य चतुर्थांश की खोज में बिताया गया समय देखा गया और गिना गया। एसएएच के बाद, चूहों ने कम समय के लिए लक्ष्य चतुर्थांश की खोज की, जिससे पता चला कि एसएएच मॉडलिंग के कारण चूहों में अधिक अस्पष्ट स्थानिक स्थानीयकरण और स्मृति हुई और दीर्घकालिक स्मृति क्षमता क्षीण हुई, जबकि एनक्यूडीआई‑1 उपचार ने इन परिणामों में सुधार दिखाया। रोटारोड प्रयोग और मॉरिस वॉटर भूलभुलैया परीक्षण के परिणामों ने सुझाव दिया कि NQDI‑1 ने SAH के बाद दीर्घकालिक न्यूरोलॉजिकल फ़ंक्शन में सुधार किया।

एसएएच (37) के बाद ऑक्सीडेटिव तनाव और न्यूरोएपोप्टोसिस ईबीआई के प्रमुख रोग संबंधी परिवर्तन हैं। स्थिर-अवस्था कोशिकाओं में, आरओएस मुख्य रूप से माइटोकॉन्ड्रियल इलेक्ट्रॉन श्वसन श्रृंखला द्वारा उत्पादित श्वसन के उपोत्पाद होते हैं और आरओएस के मध्यम स्तर क्षतिग्रस्त डीएनए की मरम्मत करते हैं और कोशिका अस्तित्व को बढ़ावा देने में एक शारीरिक भूमिका निभाते हैं (38)। एसएएच पर, सबराचोनोइड स्पेस में रक्त के ऑटोऑक्सीकरण, हीम द्वारा आरओएस उत्प्रेरण और इंट्रासेल्युलर माइटोकॉन्ड्रियल डिसफंक्शन के कारण, इलेक्ट्रॉन साइटोप्लाज्म में भाग जाते हैं, और एंटीऑक्सीडेंट प्रणाली क्षतिपूर्ति करने के लिए अपर्याप्त होती है, जिसके परिणामस्वरूप न्यूरोनल में बड़ी मात्रा में आरओएस जमा हो जाता है। कोशिकाएं (39), जो ऑक्सीडेटिव तनाव क्षति की ओर ले जाती हैं। इसलिए, ऑक्सीडेटिव तनाव और एपोप्टोसिस को लक्षित करने वाली चिकित्सीय रणनीतियों को एसएएच के बाद प्रभावी चिकित्सीय दिशा-निर्देश माना जा सकता है। वर्तमान अध्ययन में, मस्तिष्क के ऊतकों के आरओएस और ऑक्सीडेटिव तनाव का मूल्यांकन डीएचई का उपयोग करके किया गया था, जो एथिडियम में ऑक्सीकृत होता है और एक लाल फ्लोरोसेंट सिग्नल (40) उत्पन्न करता है। एसएएच प्लस वाहन समूह में डीएचई-पॉजिटिव कोशिकाओं का प्रतिशत काफी बढ़ गया, जबकि एसएएच प्लस एनक्यूडीआई-1 समूह में डीएचई-पॉजिटिव कोशिकाओं के प्रतिशत में कमी देखी गई, जिससे पता चला कि एनक्यूडीआई-1 ने ऑक्सीडेटिव तनाव को कम कर दिया है। एपोप्टोसिस का मूल्यांकन TUNEL का उपयोग करके किया गया था और SAH मॉडलिंग के बाद TUNEL-पॉजिटिव न्यूरोनल कोशिकाओं का प्रतिशत काफी बढ़ गया, जबकि NQDI-1 ने TUNEL-पॉजिटिव न्यूरोनल कोशिकाओं का प्रतिशत काफी कम कर दिया। यह अनुमान लगाया जा सकता है कि NQDI-1 उपचार से SAH के बाद EBI में ऑक्सीडेटिव तनाव और एपोप्टोसिस में कमी आई है।

ASK1 पर NQDI-1 के प्रभाव और संभावित अंतर्निहित आणविक तंत्र का मूल्यांकन किया गया। ASK1 और p-ASK1 के प्रोटीन अभिव्यक्ति स्तरों पर NQDI-1 के प्रभावों का सबसे पहले मूल्यांकन किया गया था। एसएएच के बाद पी-एएसके1/एएसके1 का अनुपात नहीं बदला, जिससे पता चला कि एएसके1 के फॉस्फोराइलेशन में परिवर्तन एएसके1 प्रोटीन अभिव्यक्ति स्तरों के समान थे। एनक्यूडीआई-1 के साथ उपचार से पी-एएसके1 प्रोटीन अभिव्यक्ति के स्तर में उल्लेखनीय कमी देखी गई, लेकिन एसएएच प्लस वाहन समूह की तुलना में एएसके1 पर कोई प्रभाव नहीं पड़ा, जिससे पता चला कि एनक्यूडीआई-1 ने मुख्य रूप से एएसके1 फॉस्फोराइलेशन के निषेध के माध्यम से अपने न्यूरोप्रोटेक्टिव प्रभाव डाले। इसके बाद, ASK1 siRNA का उपयोग करके p-ASK1 और ASK1 दोनों के प्रोटीन अभिव्यक्ति स्तर को कम कर दिया गया, जिसके बाद p-p38 और p-JNK के प्रोटीन अभिव्यक्ति स्तर में काफी कमी आई, जिससे पता चला कि ASK1 मुख्य रूप से फॉस्फोराइलेशन के माध्यम से सक्रिय हुआ था।

पी38, एमएपीके, और जेएनके सिग्नलिंग मार्ग व्यापक रूप से मस्तिष्क के ऊतकों (41) में व्यक्त किए जाते हैं। सक्रिय p38, MAPK, और JNK ट्यूमर नेक्रोसिस कारक-प्रेरित एपोप्टोसिस को बढ़ाते हैं, Fas/FasL प्रणाली, फॉस्फोराइलेट P53 में भाग लेते हैं, और एपोप्टोसिस (42) को बढ़ावा देने के लिए BAX और अन्य मार्गों के माइटोकॉन्ड्रियल अनुवाद को प्रेरित करते हैं। पी38 एमएपीके और जेएनके के फॉस्फोराइलेशन सक्रियण को रोकने से ऑक्सीडेटिव तनाव और न्यूरोनल एपोप्टोसिस कम हो जाता है, ईबीआई कम हो जाता है, और एसएएच चूहा मॉडल (43) के पूर्वानुमान में सुधार होता है। पी38 अवरोधक बीएमएस-582949 के इंजेक्शन के बाद, डब्ल्यूबी परिणामों से पता चला कि इसने पी38 के फॉस्फोराइलेशन को महत्वपूर्ण रूप से बाधित किया और ऑक्सीडेटिव तनाव और एपोप्टोसिस-संबंधित प्रोटीन के अभिव्यक्ति स्तर को काफी कम कर दिया। हालाँकि, BMS‑582949 ने p‑ASK1, ASK1, या p‑JNK के प्रोटीन अभिव्यक्ति स्तर में कोई महत्वपूर्ण अंतर नहीं पैदा किया। इसी तरह, जेएनके अवरोधक एसपी600125 ने जेएनके के फॉस्फोराइलेशन को महत्वपूर्ण रूप से बाधित किया लेकिन पी-एएसके1, एएसके1, या पी-पी38 प्रोटीन अभिव्यक्ति स्तरों पर कोई महत्वपूर्ण प्रभाव नहीं दिखाया। इन परिणामों ने सुझाव दिया कि p38 और JNK, p-ASK1 के डाउनस्ट्रीम थे और ASK1 ने फॉस्फोराइलेशन-सक्रिय p38 और JNK के माध्यम से SAH के बाद ऑक्सीडेटिव तनाव और एपोप्टोसिस का कारण बना।

वर्तमान अध्ययन से जुड़ी कुछ सीमाएँ थीं। सबसे पहले, NQDI-1 को SAH के 1 घंटे बाद इंट्रासेरेब्रोवेंट्रिकुलर इंजेक्शन के माध्यम से केवल एक बार प्रशासित किया गया था; इसलिए, वर्तमान अध्ययन एनक्यूडीआई-1 उपचार के लिए इष्टतम चिकित्सीय विंडो निर्धारित करने के लिए उपयुक्त नहीं था और इस मुद्दे को संबोधित करने के लिए भविष्य के अध्ययन की आवश्यकता है। दूसरे, वर्तमान अध्ययन न्यूरोलॉजिकल फ़ंक्शन पर ASK1 के निषेध के प्रभाव का मूल्यांकन करने और यह पता लगाने के लिए एक पायलट अध्ययन था कि क्या SAH के बाद NQDI‑1 का चिकित्सीय प्रभाव था। एस्ट्रोसाइट्स या माइक्रोग्लिया में ASK1 की भूमिका और NQDI-1 के फार्माकोकाइनेटिक्स को भविष्य के अध्ययनों में और अधिक स्पष्ट करने की आवश्यकता है। मॉरिस जल भूलभुलैया परीक्षण केवल SAH के बाद चौथे सप्ताह के दौरान किया गया था; इसलिए, स्थानिक स्मृति और सीखने की क्षमता की प्रारंभिक क्षमता में संभावित परिवर्तनों का आकलन नहीं किया गया होगा। अंत में, IF का उपयोग ASK1 सह-स्थानीयकरण का आकलन करने के लिए किया गया था; हालाँकि, केवल 2 जानवरों/प्रायोगिक समूह का मूल्यांकन किया गया था। छोटा नमूना आकार वर्तमान अध्ययन की एक सीमा है जिसके परिणामस्वरूप अनुचित निष्कर्ष निकल सकते हैं और इसका उपयोग मात्रात्मक के बजाय केवल गुणात्मक मूल्यांकन के लिए किया जाना चाहिए।

निष्कर्ष में, ASK1 अवरोधक NQDI-1 ने ऑक्सीडेटिव तनाव और एपोप्टोसिस को कम कर दिया और ASK1 फॉस्फोराइलेशन और p38 और JNK सिग्नलिंग मार्गों के निषेध के माध्यम से SAH के बाद लघु और दीर्घकालिक न्यूरोलॉजिकल फ़ंक्शन में सुधार किया। NQDI‑1 SAH के उपचार के लिए एक संभावित चिकित्सीय एजेंट हो सकता है।

स्वीकृतियाँ

लागू नहीं।

अनुदान

वर्तमान अध्ययन को चीन के राष्ट्रीय प्राकृतिक विज्ञान फाउंडेशन (अनुदान संख्या 81870944), बीजिंग विज्ञान और प्रौद्योगिकी योजना विषय: बीजिंग‑तियानजिन‑हेबेई सहयोगात्मक नवाचार संवर्धन परियोजना (अनुदान संख्या Z181100009618035), राष्ट्रीय प्राकृतिक विज्ञान फाउंडेशन द्वारा समर्थित किया गया था। चीन (अनुदान संख्या 81771233), बीजिंग म्यूनिसिपल एडमिनिस्ट्रेशन ऑफ हॉस्पिटल्स एसेंट प्लान (अनुदान संख्या डीएफएल20190501) और चीनी उच्च जोखिम वाले स्ट्रोक वाले लोगों के हस्तक्षेप के लिए उपयुक्त तकनीकों का अनुसंधान और संवर्धन कार्यक्रम (अनुदान संख्या जीएन‑2020आर0007)।

डेटा और सामग्री की उपलब्धता

वर्तमान अध्ययन के दौरान उपयोग किए गए और/या विश्लेषण किए गए डेटासेट उचित अनुरोध पर संबंधित लेखक से उपलब्ध हैं।

लेखकों का योगदान

जेडी, डब्ल्यूवाई, जेजे, एफएल और एएल ने प्रायोगिक डिजाइन में भाग लिया। जेडी, जेजे, जेडब्ल्यू और एक्सवाई ने प्रयोग किए और डेटा एकत्र और विश्लेषण किया। XY, FL और AL ने डेटा की व्याख्या की। जेडी और डब्ल्यूवाई ने पांडुलिपि का मसौदा तैयार किया। XY, FL और AL ने पांडुलिपि को संशोधित किया और भाषा को प्रूफरीड किया। अंतिम पांडुलिपि को सभी लेखकों ने पढ़ा है और मंज़ूरी दी है। जेडी, जेडब्ल्यू और एफएल सभी कच्चे डेटा की प्रामाणिकता की पुष्टि करते हैं।

भाग लेने के लिए नैतिकता अनुमोदन और सहमति

सभी प्रायोगिक प्रक्रियाओं को सेंट्रल साउथ यूनिवर्सिटी की संस्थागत पशु देखभाल और उपयोग समिति (अनुमोदन संख्या 2019sydw0104) द्वारा अनुमोदित किया गया था।

प्रकाशन के लिए रोगी की सहमति

लागू नहीं।

प्रतिस्पर्धी रुचियां

लेखक घोषणा करते हैं कि उनकी कोई प्रतियोगी रुचि नहीं है।

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