पार्किंसंस रोग भाग 2 में संभावित चिकित्सीय लक्ष्य के रूप में ऑटोफैगी-लाइसोसोमल मार्ग

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3.4.2. पीडी . में मैक्रोऑटोफैगी की भूमिका

मैक्रोऑटोफैगी की भागीदारी और इसके दोषों की न्यूरोडीजेनेरेटिव बीमारियों और सिन्यूक्लिनोपैथी में बड़े पैमाने पर जांच की गई है, कुछ अध्ययनों में पीडी [141-144] का भी जिक्र है। संचित साक्ष्य इंगित करता है कि मैक्रोऑटोफैगी मार्ग के कई घटक पीडी (चित्रा 3) में शामिल हैं। पीडी रोगियों के आनुवंशिक विश्लेषण से एटीजी5, एटीजी7, एटीजी12 और एमएपी1एलसी3बी (तालिका 2) को कूटने वाले जीनों के लिए असामान्य अभिव्यक्ति स्तरों का पता चला है। दो स्वतंत्र एक्सोम अनुक्रमण अध्ययन [145,146] ने वैक्यूलर प्रोटीन सॉर्टिंग ऑर्थोलॉग 35 (वीपीएस35) जीन में बिंदु उत्परिवर्तन की भी पहचान की, जिससे पीडी (PARK17) (तालिका 2) का एक ऑटोसोमल प्रमुख रूप बन गया। पीडी का यह मोनोजेनिक उपप्रकार दुर्लभ है, और VPS35 म्यूटेशन (विशेष रूप से VPS35 D620N) की सटीक भूमिका अभी तक पूरी तरह से समझ में नहीं आई है (इस पर चर्चा की गई है। प्रोटीन कॉम्प्लेक्स जिसमें VPS35 -सिन डिग्रेडेशन पाथवे [148,149] में एक आंतरिक घटक है।सिस्टैंच लाभवीपीएस35 जीन शो-सिन संचय और विषाक्तता की कमी वाले डीए न्यूरॉन्स पर अध्ययन, विशेष रूप से माइटोकॉन्ड्रियल संलयन और कार्यों के नुकसान में [150]। ATG9 तस्करी दोष (फागोफोर विस्तार के लिए ATG9 प्रणाली आवश्यक है) भी उत्परिवर्ती VPS35 से जुड़े थे, जिससे -syn संचय हुआ। पीडी चूहों में VPS35 के स्तर में वृद्धि से बचाया -syn संचय और प्रेरित न्यूरोप्रोटेक्शन, यह दर्शाता है कि VSP35 को विनियमित करना PD के इलाज के लिए रुचि का हो सकता है [147,151]।

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हालांकि अभी भी एक बहस का विषय है, हाल के आंकड़ों से पता चलता है कि विशेष रूप से लक्ष्यीकरण -सिन, यानी सिन्यूक्लिनफैगी (तालिका 1) [58] अधिक चयनात्मक ऑटोफैगी मार्गों की भागीदारी है। इन विट्रो और विवो में माइक्रोग्लियल कोशिकाओं पर किए गए अध्ययनों ने स्पष्ट रूप से प्रदर्शित किया कि -सिन मैक्रोऑटोफैगी के माध्यम से नीचा दिखाया गया था। माइक्रोग्लिया पर टोल-जैसे रिसेप्टर (टीएलआर) -4 -सिन को पहचानता है और एनएफ-केबी सिग्नलिंग को सक्रिय करता है, जो बदले में एसक्यूएसटीएम 1 ट्रांसक्रिप्शन को बदल देता है। उत्पादित प्रोटीन, जो ऊँचे स्तरों पर मौजूद होता है, चुनिंदा रूप से आंतरिक -सिन से बंधता है, जिससे ऑटोपेगोसोम के साथ इसके कोलोकलाइज़ेशन होते हैं। सिस्टैन्च कोलेस्ट्रॉल टीएलआर की कमी -4 और SOSTM1 ऑटोफैगी-मध्यस्थता-सिन डिग्रेडेशन को बदल देता है [58]। इस प्रकार, TLR-4 या SQSTM1 न्यूरॉन्स में प्रासंगिक मार्कर के रूप में काम कर सकता है जहां x-syn जमा हुआ है।

3.4.3.पीडी . में सीएमए की भूमिका

माइटोफैगी और लाइसोसोमल मैक्रोऑटोफैगी के अलावा, जिनकी -सिन डिग्रेडेशन में अपेक्षाकृत अच्छी तरह से स्थापित भूमिकाएँ हैं, सीएमए भी इस महत्वपूर्ण प्रक्रिया में शामिल प्रतीत होता है। सीएमए एक केंद्रीय प्रक्रिया है जो पांच अमीनो एसिड- "केएफईआरक्यू-मोटिफ" (आंकड़े 2 और 3) के विशिष्ट संयोजन को बरकरार रखने वाले प्रोटीन को नीचा दिखाती है। यह मोटिफ चैपरोन हीट शॉक प्रोटीन A8 (HSPA8) / कॉग्नेट 70 kDa प्रोटीन (HSC70) को सब्सट्रेट प्रोटीन को बांधने और लाइसोसोमल झिल्ली को निर्देशित करने की अनुमति देता है, जहां यह लाइसोसोम से जुड़े झिल्ली प्रोटीन टाइप 2A (LAMP2A) का सामना करता है, जो एक भूमिका निभाता है निर्णायक भूमिका। कॉम्प्लेक्स का बंधन LAMP2A मल्टीमराइज़ेशन को एक झिल्ली-बाध्य उच्च-आणविक-क्रम परिसर बनाने के लिए बढ़ावा देता है। सब्सट्रेट प्रोटीन तब इस परिसर के भीतर प्रकट होता है और लाइसोसोम में स्थानांतरित हो जाता है। एक लाइसोसोम-निवासी HSPA8 आइसोफॉर्म (Lys-HSPA8) झिल्ली के पार सब्सट्रेट प्रोटीन के लाइसोसोमल लुमेन की ओर स्थानांतरण में योगदान देता है, जहां यह अम्लीय हाइड्रॉलिस [36, 152-155] द्वारा अवक्रमित होता है। -syn में KFERO जैसा मोटिफ होता है और KFERQ जैसे मोटिफ की कमी वाले -syn निर्माणों के लिए और LAMP2A नॉकडाउन [152,156] द्वारा इसकी CMA-मध्यस्थता गिरावट काफी कम हो जाती है।

दिलचस्प बात यह है कि एक अन्य प्रोटीन, ल्यूसीन से भरपूर रिपीट काइनेज 2 (LRRK2) - जो कि पीडी (तालिका 2) के पारिवारिक रूपों से भी जुड़ा हुआ है - सीएमए के हिस्से के रूप में लाइसोसोम में अवक्रमित है। इसके विपरीत, LRRK2, G2019S का सबसे आम रोगजनक उत्परिवर्ती रूप, इस मार्ग द्वारा खराब रूप से अवक्रमित है[154,157]। सीएमए गतिविधि को ट्रांसलोकेशन कॉम्प्लेक्स [40] के असेंबली/डिससेप्शन की दर से संशोधित किया जा सकता है। इस संदर्भ में, पीडी के लिए एक महत्वपूर्ण खोज यह खोज थी कि अन्य सीएमए सबस्ट्रेट्स की उपस्थिति में जंगली-प्रकार और कई रोगजनक उत्परिवर्ती LRRK2 रूपों के लाइसोसोमल बंधन को बढ़ाया गया था। ये सबस्ट्रेट्स सीएमए ट्रांसलोकेशन कॉम्प्लेक्स के संगठन में हस्तक्षेप करते हैं क्योंकि एन्हांस्ड बाइंडिंग लाइसोसोमल मेम्ब्रेन पर सीएमए ट्रांसलोकेशन कॉम्प्लेक्स की असेंबली को रोकता है। इस अवरोध के जवाब में, प्रभावित कोशिकाओं ने अधिक LAMP2A का उत्पादन किया। इसी तरह की विशेषता LRRK2 म्यूटेशन वाले पीडी रोगियों के दिमाग में देखी गई है। यह तंत्र -सिन सहित अन्य सीएमए सबस्ट्रेट्स के संचय की ओर जाता है, जो ट्रांसलोकेशन की प्रतीक्षा में लाइसोसोमल झिल्ली की सतह पर सामान्य से अधिक समय तक बंधे रहते हैं [157]। इस प्रकार, पीडी में, एससीएनए जीन पैथोलॉजी में योगदान देने वाला अकेला नहीं है, और एग्रीगेट-सिन की निकासी में शामिल जीन भी शामिल हो सकते हैं [154]। यह खोज महत्वपूर्ण है क्योंकि म्यूटेंट-सिन और एग्रीगेटेड-सिन दोनों जो ऑटोफैजिक डिग्रेडेशन से बच गए हैं, न्यूरॉन्स में सीएमए प्रक्रिया को बाधित कर सकते हैं, जिससे न्यूरोनल सेल डेथ [158] हो सकता है।

कई पोस्टमार्टम अध्ययनों से पता चला है कि पीडी रोगियों में विशेष रूप से एसएनपीसी [156,159,160] में सीएमए घटकों LAMP2A और HSPA8 को सीमित करने वाले स्तर कम हो गए हैं। दिलचस्प बात यह है कि ऊपर वर्णित ऑक्सीकृत माइटोकॉन्ड्रियल नियामक MEF2D भी HSPA8 से जुड़ता है और अप्रत्यक्ष रूप से CMA [161] में शामिल होता है। छिटपुट पीडी वाले रोगियों के परिधीय ल्यूकोसाइट्स पर किए गए अध्ययन से पता चला है कि स्वस्थ व्यक्तियों [162] में मापे गए स्तरों की तुलना में LAMP2 प्रतिलेख और प्रोटीन का स्तर काफी कम हो जाता है। हालांकि एक ही अध्ययन में, मैक्रोऑटोफैगी (MAP1LC3I विश्लेषण द्वारा मापा गया) प्रेरित प्रतीत होता है, यह निष्कर्ष ऑटोफैजिक फ्लक्स (प्रारंभिक अध्ययन में प्रदर्शन नहीं किया गया) के माप के अतिरिक्त, अधिक पूर्ण स्वतंत्र पुष्टि का गुण होगा।

Cistanche एंटी-एंटींग हो सकता है

सीएमए में शामिल कुछ अन्य ऑटोफैगी-संबंधित जीन और प्रोटीन पीडी से जुड़े रहे हैं। उदाहरण के लिए, पेरोक्सीरेडॉक्सिन जैसा रेडॉक्स सेंसर डीजे -1 SQSTM1 की गतिविधि को नियंत्रित करता है और ट्यूमर नेक्रोसिस फैक्टर लिगैंड सुपरफैमिली, सदस्य 10 (TNFSF10 / TRAIL) के कारण ऑक्सीडेटिव तनाव के तहत मैक्रोऑटोफैगी के लिए सर्वव्यापी-संयुग्मित प्रोटीन को लक्षित करता है। [163 ]. उत्परिवर्तित डी -1 (PARK7) का निहितार्थ प्रारंभिक शुरुआत पारिवारिक पीडीआईएस में अच्छी तरह से जाना जाता है (तालिका 2)। डीजे -1 कई प्रकार के सेलुलर कार्यों में शामिल है, जिसमें एक एंटीऑक्सिडेंट, चैपरोन फ़ंक्शन, ट्रांसक्रिप्शनल रेगुलेशन और माइटोकॉन्ड्रियल सीए ट्रांज़ेंट्स के नियंत्रण के रूप में एक भूमिका शामिल है। यह प्रोटीन पी 53- प्रेरित माइटोकॉन्ड्रियल डिसफंक्शन को नियंत्रित करता है, माइटोकॉन्ड्रिया से जुड़े ईआर झिल्ली को स्थिर करता है, और एपोप्टोटिक विरोधी प्रोटीन के साथ बातचीत करता है [164]। माइटोफैगी और लाइसोसोमल मैक्रोऑटोफैगी पर इसके प्रभावों के अलावा, डीजे -1 LAMP2A और लाइसोसोमल HSPA8 [165] के साथ अपनी बातचीत के माध्यम से CMA को भी संशोधित करता है। विशेष रूप से, यह CMA द्वारा गिरावट के लिए वाइल्ड-टाइप -सिन को एस्कॉर्ट करता है। डीजे की कमी -1 जीन इन विट्रो और विवो दोनों में सीएमए गतिविधि और -सिन गिरावट को रोकता है [165]। इसके विपरीत, डीजे -1 को सीएमए-मध्यस्थता प्रक्रिया द्वारा कॉर्टिकल न्यूरॉन्स में स्थिर किया जाता है जिसमें LAMP2A शामिल होता है। [166]। दिलचस्प बात यह है कि उत्परिवर्तित-सिन प्रोटीन सीएमए-मध्यस्थता गिरावट से बच सकते हैं, जो एक बार फिर सीएमए चयनात्मक ऑटोफैगी प्रक्रिया का समर्थन करता है।

पारिवारिक पीडी में सीएमए से संबंधित जीनों के कारण बिगड़ा हुआ स्वरभंग के अलावा, सीएमए में परिवर्तन को छिटपुट पीडी में भी फंसाया गया है, जो पीडी के अधिकांश मामलों के लिए जिम्मेदार है। इस सेटिंग में परिभाषित करने के लिए एटियलजि अधिक जटिल है और विभिन्न कारकों से संबंधित हो सकता है - जिसमें पर्यावरण (जैसे, कीटनाशक) और सेलुलर (जैसे, ऑक्सीडेटिव तनाव; ऊपर देखें) तनाव शामिल हैं। पीडी रोगजनन में सीएमए की खराबी की प्रस्तावित भागीदारी को आगे LAMP2A प्रोटीन में उम्र से संबंधित परिवर्तनों द्वारा समर्थित किया जाता है, जिससे सीएमए में धीरे-धीरे कमी आती है और बाद में पुराने रोगियों में रोग का त्वरण होता है [154,156,157,167,168]।

हाल ही में, कई उल्लेखनीय आंकड़ों ने अंतर्निहित विभिन्न प्रतिरक्षा परिवर्तनों पर प्रकाश डाला है कि पीडी ऑटोइम्यून सुविधाओं से जुड़ा है और इसे एक ऑटोइम्यून बीमारी माना जा सकता है [87]। LAMP2A के साथ प्रतिक्रिया करने वाले सीरम ऑटोएंटिबॉडी की उपस्थिति की अभी तक पीडी में जांच नहीं की गई है।सिस्टैंच डेजर्टिकोला साइड इफेक्टइन ऑटोरिएक्टिव एंटीबॉडी का वर्णन हाल ही में ल्यूपस और निकट संबंधी प्रणालीगत ऑटोइम्यून बीमारियों के साथ ऑटोइम्यून रोगियों के सीरम में किया गया है [169]।

3.4.4.पीडी . में लाइसोसोम की भूमिका

पीडी (मैक्रोऑटोफैगी, सीएमए, और यहां तक ​​​​कि कुछ प्रकार के स्रावी ऑटोफैगी [170]) में विभिन्न प्रकार के ऑटोफैगी द्वारा निभाई गई भूमिकाओं के बावजूद, लाइसोसोम -सिन डिग्रेडेशन में एक केंद्रीय भूमिका निभाते हैं। लाइसोसोमल एंजाइम सामग्री (विशेष रूप से हाइड्रो-लेस) में परिवर्तन गिरावट प्रक्रिया को प्रभावित करते हैं, जिससे प्रोटीन समुच्चय का संचय होता है जो न्यूरोनल क्षति का कारण बनता है [48]। अध्ययनों ने FD के रोगियों से मस्तिष्कमेरु द्रव (CSF) में o-mannosidase, -mannosidase, और -glucocerebrosidase (GBA) जैसे लाइसोसोमल हाइड्रॉलिस के स्तर में कमी की सूचना दी है।सिस्टैंच खुराक redditइसके विपरीत, एक ही रोगी के सीरम में, इन हाइड्रॉलिस की गतिविधि में महत्वपूर्ण रूप से बदलाव नहीं किया गया था [171]। CSF में हाइड्रोलिसिस के स्तर में अंतर का उपयोग अब नैदानिक ​​उद्देश्यों [171] के लिए किया जा रहा है। इसके विपरीत, पीडी रोगियों से सीएसएफ में ओ-सिन का स्तर बहुत कम पाया गया [172]। ये घटे हुए स्तर संभवत: एलबी [172] में ए-सिन संचय के कारण हैं। पीडी से जुड़े कई जीन भी सीधे लाइसोसोमल कार्यों से जुड़े होते हैं। जैसा कि ऊपर उल्लेख किया गया है, सभी ऑटोफैगी मार्गों में किसी न किसी बिंदु पर लाइसोसोम शामिल होते हैं, जिस बिंदु पर विभिन्न एंजाइमों द्वारा प्रसंस्करण के लिए सामग्री वितरित की जाती है [48]। इन प्रक्रियाओं में शामिल एंजाइमों में कैथेप्सिन डी -सिन डिग्रेडेशन से जुड़ा है। ड्रोसोफिला पर किए गए अध्ययनों से पता चला है कि कैथेप्सिन डी की कमी से लाइसोसोम और लेट एंडोसोम में असंसाधित सब्सट्रेट का संचय होता है [10,148]।

जीबीए, जीबीएएल द्वारा एन्कोडेड, एक अन्य लाइसोसोमल एंजाइम है जो ए-सिन डिग्रेडेशन में शामिल है। जीबीए फ़ंक्शन की कमी या मानव मस्तिष्क में जीबीए का निम्न स्तर ओ-सिन [173-175] के एक ओलिगोमेरिक रूप के संचय को प्रेरित करता है, जो बदले में जीबीए [173] की परिपक्वता में हस्तक्षेप करता है, जिससे एक दुष्चक्र होता है। . ATP10B में विषमयुग्मजी उत्परिवर्तन, जो ATP10B (तालिका 2) को एन्कोड करता है, एक देर से एंडो-लाइसोसोमल लिपिड फ़्लिपेज़ जो कि साइटोसोलिक झिल्ली पत्रक की ओर लिपिड ग्लूकोसिलेरामाइड और फॉस्फेटिडिलकोलाइन का अनुवाद करता है, को PD [13] में फंसाया गया है। ये उत्परिवर्तन ATP10B के स्थानान्तरण कार्यों को बदल देते हैं, जिससे ग्लूकोसाइलसेरामाइड का संचय होता है जो लाइसोसोमल डिसफंक्शन को चला सकता है [13]। ATP13A2 (PARK9) (तालिका 2) एक अन्य लाइसोसोमल प्रोटीन है जो पीडी में महत्वपूर्ण है। यह लाइसोसोम जैसे पुटिकाओं में धनायन परिवहन के लिए जिम्मेदार है। ATP13A2 में उत्परिवर्तन प्रारंभिक-शुरुआत पीडी [12] में देखे गए हैं। विट्रो में, अध्ययनों ने पुष्टि की कि एटीपी13ए2 प्रोटीन के स्तर में वृद्धि -सिन-प्रेरित विषाक्तता को कम करती है [176,177]। इसी तरह, पीडी रोगियों [178] के परिधीय रक्त मोनोन्यूक्लियर कोशिकाओं में -galactosidase A प्रतिलेख और प्रोटीन के स्तर में कमी देखी गई। इसके अलावा, पीडी रोगियों के मस्तिष्क पर किए गए अध्ययनों से पता चला है कि डीए न्यूरॉन्स में कई लाइसोसोम-जैसे वेसिकल्स और ग्रेन्यूल्स होते हैं, जो यह सुझाव देते हैं कि बीमारी के अंतिम चरण में भी, ये न्यूरॉन्स सक्रिय एपोप्टोसिस से गुजरते हैं और ऑटोफैगी प्रक्रियाओं में संलग्न होते हैं [179]।

मानव ट्रांसमेम्ब्रेन प्रोटीन 175 (TMEM175), अत्यधिक व्यक्त जीनों में से एक है जो लाइसोसोम-बाउंड K प्लस चैनलों को कूटबद्ध करता है, इसे PD रोगजनन से भी जोड़ा गया है। न्यूरॉन्स पर इन विट्रो और विवो दोनों अध्ययनों ने पुष्टि की है कि TMEM175 की कमी मैक्रोऑटोफैगी, लाइसोसोमल डिग्रेडेशन और माइटोकॉन्ड्रियल श्वसन प्रक्रियाओं में दोषों के साथ ऑक्स-सिन संचय को उत्तेजित करती है [117]।

पीडी के लिए महत्वपूर्ण लिंक के साथ एक और लाइसोसोमल प्रोटीन प्रतिलेखन कारक ईबी (टीएफईबी) है, जो लाइसोसोमल हाइड्रॉलिसिस, झिल्ली प्रोटीन और ऑटोफैगी में शामिल जीन की अभिव्यक्ति का समन्वय करता है। लाइसोसोम बायोजेनेसिस के इस मास्टर रेगुलेटर को विशिष्ट सेरीन अवशेषों [180] के फॉस्फोराइलेशन के माध्यम से रैपामाइसिन (एमटीओआर) सी 1 के स्तनधारी लक्ष्य द्वारा नियंत्रित किया जाता है। ओ-सिन-प्रेरित विषाक्तता के एक कृंतक मॉडल पर आधारित एक अध्ययन ने पुष्टि की कि ऑटोफैगी-लाइसोसोमल मार्ग बिगड़ा हुआ है, टीएफईबी साइटोसोल में बरकरार है। इसलिए, टीएफईबी विनियमन के माध्यम से एसएनसीए की बढ़ती ऑटोफैगी-मध्यस्थता गिरावट पीडी की रोकथाम और उपचार के लिए एक आशाजनक रणनीति हो सकती है [180-183]। कई प्रत्यक्ष और अप्रत्यक्ष TFEB एगोनिस्ट को पूर्व-नैदानिक ​​​​और नैदानिक ​​​​परीक्षणों [183] ​​में शक्तिशाली नियामकों के रूप में वर्णित किया गया है।

एक साथ लिया गया, ये अवलोकन हमें यह निष्कर्ष निकालने के लिए प्रेरित करते हैं कि लाइसोसोम के कार्यात्मक गुणों को बढ़ाने वाली किसी भी दवा का पीडी की प्रगति को रोकते हुए एक शक्तिशाली प्रभाव होना चाहिए।

3.5.क्या पीडी में चयनात्मक हस्तक्षेप के लिए ऑटोफैगी मशीनरी एक संभावित लक्ष्य है?

पीडी और ऑटोफैगी डिसफंक्शन के बीच की कड़ी अभी भी काफी हद तक अज्ञात है। इस प्रकार, इस सवाल का जवाब देने के लिए अपर्याप्त जानकारी है कि क्या पीडी के साथ सभी रोगियों में ऑटोफैगी परिवर्तन होता है, और यह केवल पीडी जोखिम जीन से जुड़ा नहीं है। इस संदर्भ में, ऑटोफैगी-लिंक्ड जीन में उत्परिवर्तन के साथ और बिना रोगियों में सेलुलर स्तर पर ऑटोफैजिक गतिविधि की जांच करना बहुत रुचि का होगा। पीडी में ऑटोफैगी दोषों की जटिलता के बावजूद, यह महत्वपूर्ण सेलुलर प्रणाली रोग के उपचार के लिए काफी रुचि के लक्ष्य का प्रतिनिधित्व कर सकती है। दरअसल, आज तक, हालांकि पीडी के आणविक आधारों और इसके निदान [184,185] के बारे में हमारी समझ में सुधार हो रहा है, पीडी के चिकित्सीय पहलू कुशल और विशिष्ट दवाओं के सीमित शस्त्रागार के साथ अपेक्षाओं से कम हैं। इस प्रकार, वर्तमान उपचार अनिवार्य रूप से रोगसूचक हैं, जिसका उद्देश्य मोनोमाइन ऑक्सीडेज बी इनहिबिटर का उपयोग करके डोपामाइन के स्तर को आंशिक रूप से बनाए रखना है, लेवोडोपा का उपयोग करके डोपामाइन अग्रदूतों की आपूर्ति करना [186], या डोपामाइन एगोनिस्ट जैसे रोपिनरोले, प्रामिपेक्सोल, या रोटिगोटीन [187] (चित्र 4) ) आज, पुनर्योजी चिकित्सा-आधारित समाधानों सहित कई रणनीतियाँ- जैसे सेल-आधारित प्रत्यारोपण, भ्रूण ग्राफ्ट, रोगी-विशिष्ट ऊतक-इंजीनियर निर्माण- और कुछ अत्याधुनिक तकनीकी दृष्टिकोण जिनमें निकट-अवरक्त प्रकाश को सीधे एसएन में वितरित करना शामिल है। पीडी रोगियों के मस्तिष्क का उपयोग किया गया है या उन पर शोध किया जा रहा है [188,189]। बायोलॉजिक्स, जैसे कि एंटी-बॉडीज़ टू ए-सिन (रोश और प्रोथेना द्वारा विकसित प्रासिनज़ुमैब) का मूल्यांकन किया गया है, लेकिन दुर्भाग्य से पहले चरण II नैदानिक ​​​​परीक्षण में सीमित सफलता का प्रदर्शन किया गया है। अन्य कंपनियां भी मोनोक्लोनल एंटीबॉडी के साथ -syn [190] के साथ संभावित हस्तक्षेप की एक ही पंक्ति की खोज कर रही हैं।सिस्टैंच का अर्क लाभहालांकि, उपचार की यह रेखा अनिश्चित बनी हुई है; फरवरी 2021 में, बायोजेन के इपेनेमा की विफलता की घोषणा की गई थी - इस मोनोक्लोनल एंटीबॉडी में रोश के प्रैसिनज़ुमैब के समान कार्रवाई का एक तरीका है। समानांतर में, नैदानिक ​​​​परीक्षणों में उपन्यास औषधीय हस्तक्षेपों का मूल्यांकन किया जा रहा है। इनमें से कुछ भी लक्ष्य -syn[191] जबकि अन्य TNF, प्रतिलेखन कारक, परमाणु कारक एरिथ्रोइड 2-संबंधित कारक 2 (NRF2), और PPARy, G प्रोटीन-युग्मित रिसेप्टर्स, ग्लूकोकार्टिकोइड रिसेप्टर्स, ग्लूकागन-जैसे पेप्टाइड 1 को लक्षित करते हैं। (GLP1), और इन्फ्लामेसोम/NLR परिवार पाइरिन डोमेन-युक्त 3(NLRP3)(देखें[187,192-194])। Microglial NLRP3 निरंतर न्यूरोइन्फ्लेमेशन का एक स्रोत है जो प्रगतिशील DA न्यूरॉन हानि [195] में योगदान कर सकता है। बी और टी लिम्फोसाइटों को लक्षित करने वाले अणु और जीवविज्ञान की भी जांच की जा रही है। इस संदर्भ में, पीडी के लिए अभिनव उपचार के विकास के लिए ऑटोफैगी को लक्षित करने वाले यौगिक एक अस्पष्टीकृत मार्ग बने हुए हैं।

आमतौर पर आनुवंशिक रूप से कमी वाले पशु मॉडल में कोशिकाओं और विवो में इन विट्रो में ऑटोफैगी को लक्षित करने वाले यौगिकों के साथ कई प्रूफ-ऑफ-कॉन्सेप्ट अध्ययन किए गए हैं। परीक्षण किए गए अणुओं को माइटोफैगी, मैक्रोऑटोफैगी, सीएमए, या लाइसोसोम (तालिका 3 [196]) को लक्षित करने के लिए डिज़ाइन किया गया था। माइटोफैगी के संदर्भ में, चूंकि ऑक्सीडेटिव तनाव माइटोकॉन्ड्रियल डिसफंक्शन के प्रमुख कारणों में से एक है, एजेंटों का मूल्यांकन मुख्य रूप से मुक्त कणों के उत्पादन, या बेअसर करने के लिए किया जाता है। इसके अलावा, माइटोकॉन्ड्रियल बायोजेनेसिस को लक्षित करने वाले एजेंटों, जैसे कि परमाणु श्वसन कारक 1 और 2 (NRF1, NRF2), TFAM, और PGC 1- (ऊपर वर्णित) की जांच की गई है (तालिका 3)। इस प्रक्रिया को इसके कुछ महत्वपूर्ण अंतःक्रियाओं को समायोजित करके भी नियंत्रित किया जा सकता है। उदाहरण के लिए, ट्यूमर शमन प्रोटीन p53 एक प्रासंगिक लक्ष्य है क्योंकि यह PRKN के साथ इंटरैक्ट करता है, साइटोसोल में इसके अनुवाद को रोकता है। स्वस्थ नियंत्रण की तुलना में, पीडी रोगियों [197] में कॉडेट न्यूक्लियस में पी 53 प्रोटीन के उच्च स्तर को मापा गया है। पीडी मॉडल में प्रयोगों ने प्रभावी ढंग से दिखाया कि इस बातचीत का निषेध पीआरकेएन-आश्रित माइटोफैगी को सक्रिय करता है और पीडी के लक्षणों को कम करता है [197]। माइटोफैगी मार्ग से जुड़े कई अन्य लक्ष्य पीडी [197-199] के संबंध में खोजे गए हैं, या वर्तमान में खोजे जा रहे हैं। उभरते होनहार अणुओं में माइटोकॉन्ड्रियल ड्युबिकिटिनेज, यूएसपी 30 के चयनात्मक अवरोधक शामिल हैं जो पीआरकेएन-मध्यस्थता माइटोफैगी को नकारात्मक रूप से नियंत्रित करते हैं [132,200]। इसके अलावा, एजेंट जो माइटोफैगी प्रति से के बजाय माइटोकॉन्ड्रियल डिसफंक्शन को लक्षित करते हैं (उदाहरण के लिए, निमोडाइपिन या टेट्राहाइड्रोइसोक्विनोलिन; तालिका 3) पीडी [201,202] के खिलाफ सुरक्षात्मक प्रभाव पाए गए थे।

पशु मॉडल पर स्वतंत्र अध्ययन ने यह भी प्रदर्शित किया है कि TFEB या BECN1 पर अभिनय करके मैक्रोऑटोफैगी को बढ़ाने से न्यूरॉन्स को -सिन-प्रेरित विषाक्तता [180,275] से बचाया जा सकता है। निकोलिनी, एम्ब्रोक्सोल, करक्यूमिन, स्पर्मिडाइन, टोरिन1, 2-हाइड्रॉक्सीप्रोपाइल- -साइक्लोडेक्सट्रिन (2-एचपी सीडी), या जाने-माने एक्सीसिएंट ट्रेहलोज सभी इस औषधीय वर्ग के प्रतिनिधि हैं (टेबल्स3 और 4 ) [196,276]। यहां उल्लेख करने के लिए एक महत्वपूर्ण अणु है टाट-बीक्लिन -1 पेप्टाइड, एक सेल-पारगम्य पेप्टाइड जिसमें बीईसीएन 1 (अवशेष 267-284) एचआईवी से संयुग्मित -1 टाट प्रोटीन होता है। यह पेप्टाइड निर्माण ऑटोफैगी इनहिबिटर गोल्गी-एसोसिएटेड प्लांट पैथोजेनेसिस-रिलेटेड प्रोटीन 1(जीएपीआर-1/जीएलआईपीआर2) के साथ इंटरैक्ट करके ऑटोफैगी दीक्षा को बढ़ाता है। यह अंतःक्रिया पूरे साइटोसोल में BECN1 वितरण की ओर ले जाती है जबकि न्यूरॉन्स में ऑटोफैगोसोम गठन को भी बढ़ाती है। इस पेप्टाइड के एनालॉग्स को वर्तमान में नैदानिक ​​​​परीक्षणों में खोजा जा रहा है।

सीएमए को लक्षित करने वाले अणु भी अत्यधिक प्रासंगिक हैं। O-syn अवक्रमण में LAMP2A की निर्णायक भूमिका स्पष्ट रूप से प्रदर्शित की गई है (ऊपर देखें)। सेल और ड्रोसोफिला ओवर-एक्सप्रेसिंग LAMP2A एक-सिन-प्रेरित न्यूरोटॉक्सिसिटी या न्यूरोनल डिजनरेशन और पीडी-संबंधित सुविधाओं का विरोध करने की क्षमता प्रदर्शित करते हैं [293,294]। ऊपर प्रस्तुत आंकड़ों के साथ ये आंकड़े निस्संदेह संकेत करते हैं कि CMA नियामक LAMP2A और HSPA8 पीडी उपचारों के लिए पसंद के लक्ष्यों का प्रतिनिधित्व करते हैं [192,295]। Geranylgeranylacetone, एक नॉनटॉक्सिक एसाइक्लिक आइसोप्रेनॉइड यौगिक जिसे एशियाई देशों में चिकित्सकीय रूप से एक एंटीअल्सर दवा के रूप में लागू किया गया है, और एचएसपी का एक ज्ञात संकेतक है जो हीट शॉक ट्रांसक्रिप्शन फैक्टर -1, फोर्बोल 12- मिरिस्टेट { {15}}एसीटेट और अन्य, सीएमए मार्ग [296] के मॉड्यूलेशन के माध्यम से पीडी के इलाज के लिए खोजपूर्ण अणुओं का प्रतिनिधित्व कर सकते हैं। जैसा कि ऊपर बताया गया है, कई अणु जो माइटोफैगी या लाइसोसोमल ऑटोफैगी मार्ग को लक्षित करते हैं, उनकी प्रीक्लिनिकल या क्लिनिकल स्टडीज (टेबल्स 3 और 4) में जांच की जा रही है। हमारी जानकारी के अनुसार, हालांकि, उनमें से किसी को भी अभी तक अनुमोदित नहीं किया गया है और/या पहले से ही पीडी के उपचार में लागू किया गया है।

4. संतोषजनक उत्तर की प्रतीक्षा-भविष्य के अनुसंधान

नई शोध लाइनों की एक महत्वपूर्ण संख्या ऑटोफैगी पर केंद्रित जांच के नए रास्ते सुझाती है। पीडी के विशिष्ट संदर्भ में, हमने कुछ प्रमुख परिणामों की समीक्षा की, जो यह दर्शाता है कि माइटोफैगी और सीएमए मार्गों को लक्षित करना -सिन-संबंधित विषाक्तता से बचाने का एक साधन हो सकता है (परिशिष्ट बी एक सामान्य महत्व विवरण प्रदान करता है)। हालांकि, कुशल औषधीय अणुओं के विकास, उनके प्रशासन और कुछ सैद्धांतिक विचारों से संबंधित कुछ सीमाएं बनी हुई हैं।

वास्तव में, बहुत कम अणु एक प्रकार की ऑटोफैगी के लिए चयनात्मक होते हैं, या यहां तक ​​कि ऑटोफैगी अन्य सेलुलर मार्गों से अलग होते हैं, जैसे एपोप्टोसिस [48,271,297-301](चित्र 4)। नतीजतन, अधिकांश अणु अवांछित दुष्प्रभाव प्रदर्शित कर सकते हैं, खासकर जब उन्हें पीडी रोगियों को मध्यम या लंबी अवधि में दैनिक रूप से प्रशासित किया जाता है। एक यौगिक की स्थिरता इसके उपयोग के लिए एक सीमा का भी प्रतिनिधित्व कर सकती है। सामान्य तौर पर, शरीर में आधा जीवन लगभग 10-25 मिनट का होता है, विशेष रूप से यकृत में। हालांकि, यह उल्लेख किया जाना चाहिए कि अधिकांश अंगों और ऊतकों में, ऑटोफैगोसोम गठन का प्रेरण बहुत तेजी से होता है। इसलिए, जब एकत्रित प्रोटीन जमा हो जाते हैं, तो ऑटोफैगी की सक्रियता एक तर्कसंगत लक्ष्य रणनीति बनी रहती है। इसके अलावा, ऑटोफैगोसोम आमतौर पर जल्दी से रीसायकल करते हैं। यह प्रेरित/सक्रिय ऑटोफैगी के परिणामों से जुड़ी संभावित विषाक्त घटनाओं के संबंध में एक लाभ का प्रतिनिधित्व करता है। हालांकि, यह एक सीमा भी हो सकती है, इस अर्थ में कि उपचार की अवधि को बढ़ाना आवश्यक होगा। वास्तव में, न्यूरॉन्स के विशेष मामले में, ऑटोफैगोसोम बायोजेनेसिस अत्यंत जटिल है, और माना जाने वाले न्यूरोनल डिब्बे के आधार पर कुछ विषमता का वर्णन किया गया है। यह पहलू बहस का विषय बना हुआ है। विवो में इसके अलावा परिपक्व प्रणालियों के विकास में ऑटोफैगोसोम गठन और गतिशीलता के बारे में भी जानकारी की आवश्यकता होती है [302]।

ऑटोफैगी एक बहुत ही गतिशील कंपार्टमेंटलाइज्ड प्रक्रिया है; इसे कुछ अंगों और ऊतकों में बढ़ाया जा सकता है लेकिन उसी विषय में अन्य अंगों में कमी आई है। इस विभेदक सक्रियण को पुरानी सूजन और ऑटोइम्यून बीमारियों के कई मॉडलों में वर्णित किया गया है, उदाहरण के लिए Sjogren's syndrome [303] के murine मॉडल में, क्रोनिक इंफ्लेमेटरी डिमाइलेटिंग पोलीन्यूरोपैथी [304], और क्रॉनिक हाउस डस्ट माइट-प्रेरित वायुमार्ग सूजन [305]। न्यूरॉन्स के संबंध में, जैसा कि ऊपर बताया गया है, ऑटोफैगी और भी जटिल है, जिसमें मार्ग के विशिष्ट चरण अलग-अलग उप-कोशिकीय डिब्बों में होते हैं। एक परिणाम के रूप में, किसी व्यक्ति को ऑटोफैगी को प्रेरित या बाधित करने के लिए एक यौगिक के साथ इलाज करने से व्यक्तिगत प्रभाव की एक श्रृंखला हो सकती है। इस तरह के प्रभावों के कारण, एक अवरोधक के साथ एक विषय का इलाज करने से दूसरे ऊतक में ऑटोफैजिक गतिविधि के असामान्य रूप से कमजोर स्तर को बहाल किया जा सकता है, जैसा कि सीएमए-मॉड्यूलेटर पेप्टाइड P140 [303-305] के प्रभाव से दिखाया गया है। P140 जो CMA को लक्षित करता है और शायद अप्रत्यक्ष रूप से मैक्रोऑटोफैगी ने परिवर्तित CMA गतिविधि पर सही प्रभाव दिखाया है, लेकिन बेसल, अच्छी तरह से संतुलित और महत्वपूर्ण ऑटोफैगी प्रक्रिया पर कोई प्रभाव नहीं दिखाता है। इस चिकित्सीय पेप्टाइड का मूल्यांकन वर्तमान में ल्यूपस के लिए चरण III नैदानिक ​​परीक्षणों में किया जाता है।सिस्टैंच कोलेस्ट्रॉलएक अन्य महत्वपूर्ण प्रश्न जो उठता है वह है रोग के पाठ्यक्रम के संबंध में उपचार का समय। प्रभावकारिता देखने के लिए हमें कितनी जल्दी हस्तक्षेप करना चाहिए? यह पहलू वास्तव में हल नहीं हुआ है और ऐसे उपचारों के लाभ-जोखिम के सामान्य प्रश्न को उठाता है। ऑटोफैगी की कार्यक्षमता जो उम्र के साथ घटती जाती है, एक ऐसे पहलू का भी प्रतिनिधित्व करती है जिसे पीडी के किसी भी ऑटोफैगी-आधारित उपचार में ध्यान में रखा जाना चाहिए।

5. सामान्य निष्कर्ष

यद्यपि इस समीक्षा में वर्णित विचार पीडी के इलाज के लिए ऑटोफैगी मॉड्यूलेटर की क्षमता की हमारी समझ और प्रशंसा में कुछ अंतराल को उजागर करते हैं, कई अणु भविष्य के विशिष्ट उपचार के लिए वादा करते हैं। यहां रेखांकित करने का एक महत्वपूर्ण पहलू यह है कि ये अणु एक कोशिकीय तंत्र पर कार्य करते हैं न कि अंतिम रूप से प्रेरित क्षति पर। इसलिए उन्हें प्रारंभिक उपचार में शामिल किया जा सकता है, या यहां तक ​​कि रोग के विकास से बचने या रोकने के लिए निवारक रणनीतियों के हिस्से के रूप में भी शामिल किया जा सकता है।

दिलचस्प बात यह है कि पीडी के संदर्भ में ऊपर वर्णित अणुओं के अलावा, ऑटोफैगी को लक्षित करने वाले अन्य लोगों ने न्यूरोडीजेनेरेटिव रोगों [306-309] के खिलाफ लाभकारी प्रभाव दिखाया है, और संभवतः उनके संकेतों की समीक्षा के लिए विचार किया जा सकता है। इनमें शामिल हैं, उदाहरण के लिए, संदर्भ, लू AE58054/idalopirdine, SB-742457, latrepirdine, MCI-186/Edaravone, SAGE217, GSK621, AICAR, Propofol, A769662, RSVA314, RSVA405, AUTEN{{9} }, सिस्टैटिन C, MSL, Digoxin, FTY720, कार्बामाज़ेपिन, सिमेटिडाइन, क्लोनिडाइन, वेरापामिल, SMER28, BRD5631, और AUTEN -67, आदि। हालांकि, पीडी के संदर्भ में उनकी चयनात्मकता, प्रभावकारिता और सुरक्षा का प्रदर्शन किया जाना चाहिए। पीडी उपचार [308,310] के लिए शक्तिशाली नए रासायनिक यौगिकों की खोज के लिए व्यापक कार्य किया जा रहा है। उपन्यास लक्ष्य जो ऑटोफैगी पथों से निकटता से जुड़े हुए हैं, वे पीडी में भी प्रासंगिक साबित हो सकते हैं, उदाहरण के लिए, प्रोटीन-ओ-लिंक्ड एन-एसिटाइल- -डी-ग्लूकोसामिनिडेज़ (ओ-ग्ल्कनैकेस)[311,312]।

तकनीकी दृष्टिकोण से, यहां यह याद रखने योग्य है कि इन उपन्यास रणनीतियों की प्रभावकारिता का अध्ययन इन विट्रो और विवो दोनों में कई स्वतंत्र मॉडल में करने की अत्यधिक अनुशंसा की जाती है यदि हम प्रतिलिपि प्रस्तुत करने योग्य परिणाम प्राप्त करने की उम्मीद करते हैं और, ऑटोफैगी के संदर्भ में , कई प्रासंगिक बायोमार्कर [313-315] की निगरानी करने के साथ-साथ ऑटोफैजिक फ्लक्स [79,80] को मापने के लिए।

पीडी किसी भी समय सामान्य जनसंख्या में प्रति 1000 व्यक्तियों पर {{0}} व्यक्तियों को प्रभावित करता है। उम्र के साथ इसकी व्यापकता बढ़ती जाती है। औद्योगिक देशों में, यह अनुमान लगाया गया है कि यह रोग 0.6 प्रतिशत -0.8 प्रतिशत 65-69-वर्ष के व्यक्तियों को और 2.6 प्रतिशत -3 को प्रभावित करता है। 85-89-वर्ष का 5 प्रतिशत- बूढ़ों। वर्तमान में, पीडी के निदान के लिए कोई विशिष्ट परीक्षण मौजूद नहीं है, और इसे ठीक नहीं किया जा सकता है। दवाएं (डोपामिनर्जिक दवाएं), साथ ही केवल शल्य चिकित्सा उपचार, लक्षणों पर कार्य करते हैं। चल रही जांच का अंतिम लक्ष्य, आदर्श रूप से गैर-आक्रामक, उपचार विकसित करना है जो असामान्य रूप से मुड़े हुए या एकत्रित प्रोटीन को साफ करने के लिए जिम्मेदार सेलुलर गिरावट मार्गों को फिर से तैयार कर सकता है जो न्यूरॉन्स के लिए विषाक्त हैं। अन्य महत्वपूर्ण सेलुलर रास्तों को बदले बिना ऑटोफैगी को लक्षित करना एक चुनौती है जो पीडी और अन्य न्यूरोडीजेनेरेटिव रोगों में प्राप्त किया जा सकता है यदि सुरक्षित और चयनात्मक अणुओं को उचित रूप से लागू और वितरित किया जा सकता है।

यह लेख सेल 2021, 10, 3547 से निकाला गया है। https://doi.org/10.3390/cells10123547 https://www.mdpi.com/journal/cells