उम्र बढ़ने की प्रक्रिया और उम्र से संबंधित न्यूरोडीजेनेरेटिव रोगों पर एक्सोजेनस केटोजेनिक सप्लीमेंट्स के लाभकारी प्रभाव भाग 2

SIRTs और AMPK की भी जीवनकाल के मॉड्यूलेशन में भूमिका होती है। कम ऊर्जा स्तरों द्वारा AMPK-मध्यस्थ मार्गों की सक्रियता ग्लूकोज उत्पादन के अवरोध, बीटा-ऑक्सीकरण (वसा जलने) की गतिविधि में वृद्धि, और माइटोकॉन्ड्रियल कार्यों और माइटोकॉन्ड्रियल बायोजेनेसिस को बढ़ावा देने में भूमिका निभाती है [79,80] (चित्र 1)।

कोशिका के भीतर मुख्य ऊर्जा उत्पादक के रूप में, माइटोकॉन्ड्रिया का प्रभाव इससे कहीं अधिक है। हाल के वर्षों में, अधिक से अधिक अध्ययनों से पता चला है कि माइटोकॉन्ड्रिया का कार्य हमारी संज्ञानात्मक क्षमता और स्मृति से निकटता से जुड़ा हुआ है। यह संबंध संज्ञानात्मक हानि और स्मृति हानि को बेहतर ढंग से समझने और रोकने का एक नया तरीका प्रदान करता है।

माइटोकॉन्ड्रिया की भूमिका प्रजनन और कोशिका कार्य को बनाए रखने से कहीं आगे जाती है। नए शोध से पता चलता है कि माइटोकॉन्ड्रिया कोशिका चयापचय को विनियमित करने, कोशिका क्षति को कम करने और स्वास्थ्य को बनाए रखने में महत्वपूर्ण हैं। स्मृति, संज्ञानात्मक क्षमताओं और बहुत कुछ से उनका संबंध कोशिकाओं के भीतर ऊर्जा आपूर्ति प्रक्रिया में उनकी महत्वपूर्ण भूमिका से उपजा है। मस्तिष्क की कोशिकाएँ उच्च ऊर्जा खपत की स्थिति में होती हैं और सामान्य चयापचय गतिविधियों को बनाए रखने के लिए उन्हें बड़ी मात्रा में ऊर्जा की आवश्यकता होती है। अपर्याप्त ऊर्जा आपूर्ति न्यूरॉन्स के अस्तित्व और कार्य को प्रभावित करेगी, जिससे स्मृति हानि और संज्ञानात्मक हानि जैसी समस्याएं हो सकती हैं।

माइटोकॉन्ड्रिया का कार्य विभिन्न पदार्थों और जीवन गतिविधियों से प्रभावित होता है। उदाहरण के लिए, व्यायाम और वजन कम करना माइटोकॉन्ड्रिया के प्रसार और कुशल संचालन को बढ़ावा देता है। उचित पोषण और एंटीऑक्सीडेंट युक्त खाद्य पदार्थों का अधिक सेवन भी माइटोकॉन्ड्रियल कार्य कुशलता में सुधार कर सकता है और कोशिका क्षति को कम कर सकता है।

हालाँकि माइटोकॉन्ड्रियल फ़ंक्शन हमारी याददाश्त और संज्ञानात्मक क्षमताओं से जुड़ा हुआ है, लेकिन सभी स्थितियाँ माइटोकॉन्ड्रिया को प्रतिकूल रूप से प्रभावित नहीं करती हैं। अत्यधिक तनाव से बचना, वायु प्रदूषण को कम करना और सकारात्मक भावनाओं को नियंत्रित करना सीखना भी माइटोकॉन्ड्रियल स्वास्थ्य से निकटता से संबंधित है।

संक्षेप में, माइटोकॉन्ड्रिया हमारी याददाश्त और संज्ञानात्मक क्षमताओं से अभिन्न रूप से जुड़े हुए हैं। अच्छी जीवनशैली की आदतें बनाए रखना और अपने शरीर और स्वास्थ्य की देखभाल करना माइटोकॉन्ड्रियल स्वास्थ्य को बनाए रखने और मानसिक स्वास्थ्य की ओर बढ़ने में मदद करेगा। यह देखा जा सकता है कि हमें याददाश्त में सुधार करने की आवश्यकता है, और सिस्टेन्चे डेज़र्टिकोला याददाश्त में काफी सुधार कर सकता है, क्योंकि सिस्टेन्चे डेज़र्टिकोला में एंटीऑक्सिडेंट, एंटी-इंफ्लेमेटरी और एंटी-एजिंग प्रभाव होते हैं, जो मस्तिष्क में ऑक्सीकरण और भड़काऊ प्रतिक्रियाओं को कम करने में मदद कर सकते हैं, जिससे तंत्रिका तंत्र के स्वास्थ्य की रक्षा होती है। इसके अलावा, सिस्टेन्चे डेज़र्टिकोला तंत्रिका कोशिकाओं की वृद्धि और मरम्मत को भी बढ़ावा दे सकता है, जिससे तंत्रिका नेटवर्क की कनेक्टिविटी और कार्य में वृद्धि होती है। ये प्रभाव याददाश्त, सीखने और सोचने की गति को बेहतर बनाने में मदद कर सकते हैं, और संज्ञानात्मक शिथिलता और न्यूरोडीजेनेरेटिव रोगों के विकास को भी रोक सकते हैं।

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एएमपीके, उदाहरण के लिए, (i) एसीसी (एसिटाइल-सीओए कार्बोक्सिलेस) जैसे एसीसी1 के फॉस्फोरिलीकरण द्वारा ऊर्जा चयापचय पर अपना प्रभाव डालता है, जिसके एसीसी1 अवरोध के कारण फैटी एसिड ऑक्सीकरण/माइटोकॉन्ड्रियल ऑक्सीकरण में वृद्धि होती है और लिपोजेनेसिस का दमन होता है; और (ii) प्रतिलेखन कारक एसआरईबीपी1 (स्टेरोल विनियामक तत्व-बंधन प्रोटीन 1)।

एएमपीके के निरोधात्मक प्रभाव के परिणामस्वरूप फैटी एसिड संश्लेषण कम हो जाता है [80]। यह सुझाव दिया गया था कि एएमपीके सक्रियण एक आशाजनक एंटी-एजिंग चिकित्सीय लक्ष्य हो सकता है, उदाहरण के लिए, माइटोकॉन्ड्रियल डिसफंक्शन में सुधार करके। एएमपीके सक्रियण न केवल एनाबॉलिक मार्गों की गतिविधि को कम करता है और कैटाबोलिक मार्गों की गतिविधि को बढ़ाता है जिससे ऊर्जा (एटीपी)-उत्पादक मार्गों की गतिविधि में वृद्धि होती है और ऊर्जा (एटीपी)-उपभोग प्रक्रियाओं में कमी आती है, बल्कि मधुमेह रोगियों में जीवनकाल भी बढ़ता है [79,80]।

इसके अलावा, एएमपीके गतिविधि में वृद्धि से प्रोइंफ्लेमेटरी साइटोकिन्स की अभिव्यक्ति कम हो जाती है, इसलिए उन्नत-ग्लाइकेशन अंत उत्पादों (एजीई) के निषेध द्वारा अंतरकोशिकीय संचार (चित्र 1) को संशोधित किया जाता है - जिससे प्रतिलेखन कारक एनएफ-κबी (सक्रिय बी कोशिकाओं के परमाणु कारक कप्पा-प्रकाश-श्रृंखला-वर्धक) एमआरएनए और प्रोटीन के स्तर में वृद्धि होती है [81]।

हालांकि, एएमपीके सक्रियण सूजन प्रतिक्रिया प्रेरक एनएफ-κबी के माध्यम से अन्य मार्गों से सूजन को दबा सकता है, उदाहरण के लिए, एनएफ-κबी-सिग्नलिंग पर एसआईआरटी1, पीजीसी-1 (पेरोक्सिसोम प्रोलिफ़रेटर-सक्रिय रिसेप्टर / पीपीएआर कोएक्टिवेटर 1), फॉक्सओ और पी53 (ट्रांसक्रिप्शन फ़ैक्टर ट्यूमर सप्रेसर प्रोटीन 53) की निरोधात्मक गतिविधि को ट्रिगर करके या एनएफ-κबी एक्टिवेटर ईआर (एंडोप्लाज़मिक रेटिकुलम) तनाव और ऑक्सीडेटिव तनाव के अवरोध के माध्यम से [82]। इसके अलावा, एएमपीके पीजीसी-1 गतिविधि को न केवल सीधे (फॉस्फोराइलेशन द्वारा, एसआईआरटी1 द्वारा पीजीसी1- के बाद के डीएसिटिलेशन से पहले) बढ़ा सकता है [83] बल्कि एमटीओआरसी1 के पीजीसी-1 निरोधात्मक प्रभाव की गिरफ्तारी के माध्यम से भी [66] (चित्र 1)।

यह भी प्रदर्शित किया गया है कि कैलोरी प्रतिबंध SIRTs [84] के माध्यम से जीवनकाल पर अपना प्रभाव डाल सकता है, इस प्रकार SIRTs को संभावित एंटी-एजिंग कारक माना जाता है। SIRTs, जैसे SIRT1 और SIRT3 उच्च NAD+ स्तरों का पता लगाने के माध्यम से कम ऊर्जा स्तरों को समझ सकते हैं। SIRTs क्लास III HDACs हिस्टोन डीएसेटाइलेस हैं, जो एंजाइम प्रोटीन के एसाइल समूहों को हटाने के लिए कोएंजाइम NAD+ का उपयोग करते हैं, जैसे कि हिस्टोन और गैर-हिस्टोन के एसिटाइल-लाइसिन अवशेष, जैसे कि PGC-1, FOXOs, p53 और NF-κB [69,85]।

पोषक तत्वों की कमी (कैलोरी प्रतिबंध) के तहत, पोषक तत्व-संवेदी डीएसिटाइलेज SIRT1 का स्तर बढ़ जाता है (जो, उदाहरण के लिए, PGC के माध्यम से यकृत ग्लूकोज उत्पादन को बढ़ाता है), लेकिन अधिक भोजन से इसका स्तर कम हो जाता है [86,87]। यह प्रदर्शित किया गया है कि SIRT1 की सक्रियता (अति अभिव्यक्ति) जीवनकाल को बढ़ा सकती है और सभी आयु-संबंधी प्रक्रियाओं (हॉलमार्क) (चित्र 1) और कई बीमारियों, जैसे कि न्यूरोडीजेनेरेटिव बीमारियों [88-90] में एक राहत देने वाली भूमिका निभा सकती है। वास्तव में, SIRT1 अभिव्यक्ति उम्र के साथ कम होती पाई गई, उदाहरण के लिए मस्तिष्क में [91]।

इसके अलावा, यह भी प्रदर्शित किया गया कि माइक्रोग्लिया में SIRT1 का कम स्तर IL-1 (इंटरल्यूकिन-1) के अपरेगुलेशन द्वारा उम्र बढ़ने और न्यूरोडीजेनेरेशन में संज्ञानात्मक गिरावट (ताऊ-मध्यस्थ स्मृति घाटा) का कारण बन सकता है [91]। यह भी प्रदर्शित किया गया कि कैलोरी प्रतिबंध अल्जाइमर रोग की प्रगति को कम कर सकता है, उदाहरण के लिए, ए पट्टिका के संचय को कम करके [92] और दीर्घायु और स्वस्थ उम्र बढ़ने को बढ़ावा देकर [93] संभवतः SIRT1 सक्रियण के माध्यम से [93-95], जबकि उच्च कैलोरी सेवन अल्जाइमर रोग के विकास के जोखिम को बढ़ा सकता है [96]।

अल्जाइमर रोग वाले रोगियों में पार्श्विका प्रांतस्था में SIRT1 के स्तर में कमी भी प्रदर्शित की गई थी, जो ए और टाऊ के संचय से जुड़ी थी [97], जबकि SIRT1 की सक्रियता -सिन्यूक्लिन एकत्रीकरण को दबा सकती है [98]। यह प्रदर्शित किया गया है कि SIRT1- से प्रेरित न्यूरोप्रोटेक्शन न केवल एक्साइटोटॉक्सिसिटी और न्यूरोडीजेनेरेशन में कमी ला सकता है [99,100] बल्कि PGC-1 (माइटोकॉन्ड्रियल बायोजेनेसिस का विनियमन) (चित्र 1) और FOXOs (ऑटोफैगी के माध्यम से तनाव प्रतिक्रिया को बढ़ाना, ऑक्सीडेटिव तनाव और डीएनए क्षति के लिए प्रतिरोध और सेल चक्र गिरफ्तारी को प्रेरित करने की FOXO30 की क्षमता) के सक्रियण के माध्यम से स्वास्थ्य अवधि में सुधार और जीवनकाल को भी बढ़ा सकता है, साथ ही p53 (एपोप्टोसिस और सेल चक्र का विनियमन) और SREBP1 (लिपिड चयापचय का विनियमन) सक्रियण का निषेध [6,88,101,102]।

ये रास्ते न्यूरोडीजेनेरेटिव रोगों, जैसे अल्जाइमर रोग और एमियोट्रोफिक लेटरल स्क्लेरोसिस में प्रभाव को कम करने का कारण बन सकते हैं, उदाहरण के लिए, SIRT1- द्वारा उत्पन्न पीजीसी-1 का डीएसिटिलेशन (और सक्रियण) [94]।

यह प्रदर्शित किया गया है कि SIRT1 p53 के माध्यम से सेल एजिंग को रोक सकता है (डीएसिटिलेशन जिससे p53 और इसकी प्रोपोपोटिक गतिविधि दोनों बाधित होती है) [103] और तंत्रिका जनक कोशिकाओं के विकास (भाग्य) को नियंत्रित कर सकता है [104]। यह भी प्रदर्शित किया गया कि सेलुलर NAD+ स्तर उम्र के साथ कम हो गया (उदाहरण के लिए, उम्र बढ़ने के दौरान संचित डीएनए क्षति से प्रेरित) जिससे SIRT गतिविधि में कमी, माइटोकॉन्ड्रियल डिसफंक्शन [88,105], और उम्र से संबंधित बीमारियों का विकास होता है, जैसे कि न्यूरोडीजेनेरेटिव रोग [106]। नतीजतन, चिकित्सीय उपकरण, जैसे कि विभिन्न दवाओं और चयापचय उपचारों का प्रशासन, जो NAD+ स्तरों को बढ़ाता है, उम्र बढ़ने से संबंधित प्रक्रियाओं और बीमारियों पर राहत देने वाले प्रभाव पैदा कर सकता है, साथ ही दीर्घायु को बढ़ावा दे सकता है [6,106] (चित्र 1)।

यह भी प्रदर्शित किया गया कि इंसुलिन/आईजीएफ-1 रिसेप्टर के उत्परिवर्तन, कमी, आनुवंशिक भिन्नता या निष्क्रियता, साथ ही कैलोरी प्रतिबंध (इंसुलिन/आईजीएफ-1 संकेतन को बाधित करना) (चित्र 1), न केवल विभिन्न जानवरों जैसे कि चूहों में बल्कि अमानवीय [6,107,108] में भी पीआई3के (फॉस्फेटिडिल इनोसिटोल-3-किनेस)/एक्ट/फॉक्सोस मार्ग के माध्यम से तनाव रक्षा को बढ़ावा देने के माध्यम से जीवनकाल बढ़ाता है।

इन परिस्थितियों में (जैसे, कैलोरी प्रतिबंध के कारण इंसुलिन के स्तर में कमी) अनफॉस्फोराइलेटेड FOXOs को कई जीनों के प्रतिलेखन को बढ़ावा देने के लिए नाभिक में ले जाया जा सकता है (अर्थात्, उनका फॉस्फोराइलेशन नाभिक में उनके स्थानांतरण को बाधित करता है) जिससे तनाव प्रतिरोध, कोशिका चक्र गिरफ्तारी, क्षति की मरम्मत और दीर्घायु (जीवनकाल) में वृद्धि होती है [72,109]।

2.2. टेलोमियर का छोटा होना और जीनोम अस्थिरता

कोशिका विभाजन के दौरान यूकेरियोटिक गुणसूत्रों (टेलोमेयर) के दूरस्थ सिरों पर दोहरावदार राइबोन्यूक्लियोप्रोटीन अनुक्रमों की कम लंबाई स्तनधारियों की शारीरिक ("प्राकृतिक") उम्र बढ़ने के दौरान प्रदर्शित की गई थी [110]।

हालांकि, अगर टेलोमेरेस की लंबाई बहुत कम है तो यह डीएनए अणुओं को नुकसान पहुंचा सकता है, सेलुलर सेनेसेंस, माइटोकॉन्ड्रियल डिसफंक्शन (माइटोकॉन्ड्रियल बायोजेनेसिस और कार्यों में कमी, साथ ही पीजीसी के दमन के माध्यम से आरओएस/प्रतिक्रियाशील ऑक्सीजन प्रजातियों के स्तर में वृद्धि) और सूजन के कारण उम्र बढ़ने का कारण बन सकता है [110-112]। यह भी सुझाव दिया गया था कि टेलोमेरेज़ गतिविधि की सक्रियता न केवल जीवित रहने के समय को बढ़ाती है और स्तनधारियों के जीवनकाल को बढ़ाती है [3,113] बल्कि कैंसर कोशिका विकास (सेनेसेंस और अमरता में कमी के द्वारा) के लिए भी अनुकूल हो सकती है [2,114]।

इस प्रकार, छोटे टेलोमेरेस- और कम (यदि कोई हो) टेलोमेरेज़ गतिविधि-उत्पन्न होने वाली वृद्धावस्था कम से कम लंबे जीवनकाल वाले जानवरों में ट्यूमरजनन को रोक सकती है [2]। यह भी सुझाव दिया गया था कि टेलोमेरेट्रिशन की उम्र से संबंधित न्यूरोडीजेनेरेटिव बीमारियों, जैसे अल्जाइमर रोग [111] के विकास में भूमिका हो सकती है। एएमपीके और एसआईआरटी1 पीजीसी-1 (चित्र 1) के माध्यम से उम्र से संबंधित टेलोमेरेस को छोटा करने में कमी ला सकते हैं, जो न्यूरोडीजेनेरेटिव बीमारियों पर एएमपीके/एसआईआरटी1 सक्रियण की लाभकारी भूमिका का सुझाव देता है [115]।

न केवल टेलोमेयर छोटा होना, बल्कि क्रोमोसोमल एन्यूप्लोइडी, दैहिक उत्परिवर्तन और कॉपी म्यूटेशन भी डीएनए क्षति में भूमिका निभा सकते हैं [116]। इसके अलावा, डीएनए मरम्मत तंत्र (जैसे बेस एक्सिशन रिपेयर), माइटोकॉन्ड्रियल डीएनए उत्परिवर्तन और परमाणु लेमिना की गड़बड़ी के दोष भी जीनोम अस्थिरता (आनुवांशिक क्षति का संचय), सेल डिसफंक्शन और सेनेसेंस के माध्यम से उम्र बढ़ने को उत्पन्न कर सकते हैं [63,117–119], जो प्रक्रियाएं उम्र से संबंधित बीमारियों को जन्म दे सकती हैं (या इसमें भूमिका निभा सकती हैं) [78]।

वास्तव में, डीएनए क्षति न्यूरोडीजेनेरेटिव बीमारियों की शुरुआत को ट्रिगर कर सकती है, जैसे कि पार्किंसंस रोग और एमियोट्रोफिक लेटरल स्क्लेरोसिस [120]। डीएनए की अखंडता और स्थिरता में परिवर्तन दोनों बहिर्जात प्रभावों (जैसे, रासायनिक, भौतिक और जैविक एजेंटों द्वारा) और अंतर्जात प्रभावों (जैसे, आरओएस स्तर और डीएनए प्रतिकृति त्रुटियों में वृद्धि) के माध्यम से उत्पन्न हो सकते हैं [118]।

SIRT1 का डीएनए मरम्मत पर सकारात्मक प्रभाव पड़ता है जिससे जीनोमिक अस्थिरता होती है (चित्र 1), न्यूरोडीजेनेरेटिव रोगों पर SIRT1 सक्रियण के प्रभाव को कम करने का सुझाव देता है [115]।

2.3. एपिजेनेटिक परिवर्तन

एपिजीनोम में आणविक स्विच होते हैं जिनके द्वारा जीन को पूरे जीवनकाल के दौरान सक्रिय या बाधित किया जा सकता है [121]। यह प्रदर्शित किया गया कि एपिजेनेटिक परिवर्तन, जैसे डीएनए मिथाइलेशन पैटर्न में परिवर्तन (जो मिथाइलेशन जीन सक्रियण के विपरीत आनुपातिक है), क्रोमेटिन रीमॉडलिंग, गैर-कोडिंग आरएनए की अभिव्यक्ति और पोस्टट्रांसलेशनल हिस्टोन संशोधन भी उम्र बढ़ने की प्रक्रियाओं को बढ़ावा दे सकते हैं [78,122]।

उदाहरण के लिए, यह प्रदर्शित किया गया है कि जीन के प्रमोटर अनुक्रमों (और सामान्य रूप से डीएनए पर) के (हाइपर) मिथाइलेशन से संबंधित जीन की साइलेंसिंग हो सकती है, उदाहरण के लिए, एपोप्टोसिस [123], जबकि डीएनए हाइपोमेथिलेशन जीन सक्रियण को बढ़ावा देता है [124,125]। यह भी प्रदर्शित किया गया कि उम्र के अनुसार डीएनए मिथाइलेशन (हाइपरमेथिलेशन या हाइपोमेथिलेशन) के पैटर्न में परिवर्तन उम्र बढ़ने के तंत्र में महत्वपूर्ण हो सकता है [126] और उम्र बढ़ने की घड़ी के रूप में उपयोग किया जाता है (उदाहरण के लिए, मिथाइलसाइटोसिन/डीएनए मिथाइलेशन और उम्र के बीच एक लिंक प्रदर्शित किया गया) [125,127]।

डीएनए मिथाइलेशन की वैश्विक कमी (जो हाइपोमेथिलेशन उम्र से जुड़ी जीनोमिक अस्थिरता और टेलोमेर अखंडता के नुकसान को प्रेरित कर सकती है) और प्रमोटर अनुक्रमों के साइट-विशिष्ट हाइपरमेथिलेशन दोनों को उम्र के हिसाब से देखा गया [122-124,128]। पिछले अध्ययन से पता चला है कि उम्र से प्रेरित हाइपोमेथिलेशन को कैलोरी प्रतिबंध द्वारा ठीक किया गया था [129]।

यह सुझाव दिया गया है कि कैलोरी प्रतिबंध SIRT1 प्रतिलेखन को बढ़ा सकता है जिससे डीएनए के हिस्टोन डीएसेटिलेशन और मिथाइलेशन में वृद्धि हो सकती है, जो प्रभाव SIRT1 गतिविधि और डीएनए मिथाइलेशन दोनों में कमी के साथ-साथ उम्र के अनुसार हिस्टोन एसिटिलेशन में वृद्धि और जीवनकाल में वृद्धि (उदाहरण के लिए, पर्याप्त डीएनए मिथाइलेशन पैटर्न और जीनोमिक स्थिरता के रखरखाव द्वारा) की भरपाई कर सकता है [90,130] (चित्र 1)।

हिस्टोन एसिटाइलट्रांसफेरेज़ (HAT) हिस्टोन से एसिटाइल समूहों को जोड़ सकते हैं जिससे सकारात्मक चार्ज बढ़ता है, और डीएनए के साथ बातचीत में कमी आती है, और इस तरह डीएनए प्रतिलेखन में वृद्धि होती है। इसके विपरीत, HDAC हिस्टोन से एसिटाइल समूहों को हटा सकते हैं, जिसका प्रभाव हिस्टोन और डीएनए के बीच बातचीत को बढ़ाता है जिसके परिणामस्वरूप प्रतिलेखन में कमी आती है।

परिणामस्वरूप, एचडीएसी के प्रतिपक्षी डीएनए प्रतिलेखन की सुविधा प्रदान कर सकते हैं [131,132]। उपरोक्त परिणामों के आधार पर, जीन की अभिव्यक्ति को न केवल डीएनए के मिथाइलेशन (जैसे, जीन के प्रमोटर अनुक्रमों के मिथाइलेशन) के माध्यम से अवरुद्ध (मौन) किया जा सकता है, बल्कि हिस्टोन के डीएसिटिलेशन के माध्यम से भी, जो जीन की निरंतर मौनता प्रगतिशील उम्र बढ़ने में एक महत्वपूर्ण कारक हो सकता है [123]।

इसके अलावा, हिस्टोन मिथाइलेशन और डीमेथिलेशन (हिस्टोन मिथाइल ट्रांसफ़ेसेस और डीमेथिलैसेस द्वारा) और हिस्टोन एसिटिलेशन और डीएसिटिलेशन (एचएटी और एचडीएसी द्वारा) जीवनकाल, उम्र बढ़ने और उम्र से संबंधित बीमारियों को नियंत्रित कर सकते हैं [124,133,134]। उदाहरण के लिए, SIRT1- द्वारा प्रेरित Nk2 होमोबॉक्स 1 का डीएसिटिलेशन चूहों में जीवनकाल बढ़ा सकता है और उम्र बढ़ने की प्रक्रिया में देरी कर सकता है [133]। ​​यह प्रदर्शित किया गया है कि HDACs (क्लास I, II और IV HDACs) के अवरोधक, जैसे कि ट्राइकोस्टैटिनए, न्यूरोडीजेनेरेटिव रोगों के उपचार और जीवनकाल के विस्तार में प्रभावी हो सकते हैं [135,136]।

इसके अलावा, एचडीएसी अवरोधकों ने मोटर न्यूरॉन्स की मृत्यु को कम किया, मोटर प्रदर्शन को बढ़ाया, जीवित रहने के समय को बढ़ाया, और एमियोट्रोफिक लेटरल स्क्लेरोसिस [137] के चूहों के मॉडल में जीवन विस्तार के परिणामस्वरूप, डर सीखने को बहाल किया, ए संचय को कम किया, और अल्जाइमर रोग के माउस मॉडल में संज्ञानात्मक प्रदर्शन में सुधार किया [138,139] और पार्किंसंस रोग के मॉडल में न्यूरोप्रोटेक्शन उत्पन्न किया [140]।

यह भी सुझाव दिया गया कि miRNAs (माइक्रोआरएनए; छोटे गैर-कोडिंग साइलेंसिंग आरएनए का एक वर्ग, जिसकी mRNA अनुवाद के विनियमन में भूमिका होती है) दीर्घायु को बढ़ावा दे सकते हैं और न्यूरोडीजनरेशन और उम्र से संबंधित न्यूरोडीजेनेरेटिव बीमारियों दोनों में भूमिका निभा सकते हैं [141,142]। उदाहरण के लिए, miR-181 का हिप्पोकैम्पल अपरेगुलेशन और SIRT1 अभिव्यक्ति में संबंधित कमी और, परिणामस्वरूप, सिनैप्टिक प्लास्टिसिटी में कमी अल्जाइमर रोग के एक माउस मॉडल में प्रदर्शित की गई थी [143]।

गंभीर, लगातार डीएनए क्षति (जैसे, ऑक्सीडेटिव तनाव से) की प्रतिक्रिया के रूप में, सक्रिय पॉली (एडीपी-राइबोज)-पॉलीमरेज़ -1 (PARP-1) एडीपी-राइबोज इकाइयों को हिस्टोन में जोड़ता है जिससे क्रोमेटिन विश्राम को बढ़ावा मिलता है [144], डीएनए क्षति (परिवर्तन) के स्थलों पर PARylation (एपीजेनेटिक प्रभाव के रूप में PAR पॉलिमर उत्पन्न करना) को बढ़ाता है [63] और जीन अभिव्यक्ति और माइटोकॉन्ड्रियल डिसफंक्शन के मॉड्यूलेशन के माध्यम से न्यूरोनल सेल मृत्यु को प्रेरित करता है [145]।

इसके अलावा, उम्र बढ़ने और न्यूरोडीजेनेरेटिव बीमारियों में PARP1 की अत्यधिक सक्रियता का प्रदर्शन किया गया, जिसके परिणामस्वरूप माइटोकॉन्ड्रियल डिसफंक्शन, न्यूरोइन्फ्लेमेशन, आयन और ऑटोफैगी (और माइटोफैगी; उदाहरण के लिए, mTOR सक्रियण के माध्यम से) का विनियमन होता है [144,146]। उदाहरण के लिए, PARP1 NF-κB के माध्यम से सूजन को बढ़ाता है, NAD+ स्तर और SIRT1 गतिविधि को कम करता है, और टेलोमेयर को छोटा करने में एक भूमिका निभाता है और, परिणामस्वरूप, जीर्णता को बढ़ाता है, जिससे न्यूरोडीजेनेरेशन और जीवनकाल कम होता है [144,146,147]। जैसे-जैसे उम्र बढ़ती है SIRT1 गतिविधि कम होती जाती है [91], इस स्थिति में, PARP1 का एसिटिलीकरण (सक्रियण) और PAPR1-उत्पन्न न्यूरोइन्फ्लेमेशन दोनों बढ़ सकते हैं। हालांकि, NAD+ स्तरों के संरक्षण के माध्यम से अपने कार्यों को बनाए रखने के लिए, SIRT1 Parp1 को निष्क्रिय (डीएसिटाइलेट) करने में सक्षम है [148]।

इसके अलावा, पार्किंसंस रोग, अल्जाइमर रोग और एमियोट्रोफिक लेटरल स्क्लेरोसिस में PARP1 की बढ़ी हुई अभिव्यक्ति और अत्यधिक सक्रियता प्रदर्शित की गई [145,149,150]। जैसा कि प्रदर्शित किया गया था, A और -सिन्यूक्लिन संचय PAPR1 की सक्रियता उत्पन्न कर सकता है, उदाहरण के लिए, ROS के बढ़े हुए स्तर के माध्यम से; इस प्रकार, PARP1 की बढ़ी हुई गतिविधि क्रमशः A और -सिन्यूक्लिन एकत्रीकरण को बढ़ावा देकर अल्जाइमर रोग और पार्किंसंस रोग के लक्षणों को बढ़ाती है [145,149]।

परिणामस्वरूप, PARP1 अवरोध न्यूरोइन्फ्लेमेशन, ऑटोफैगी और माइटोकॉन्ड्रियल डिसफंक्शन के डिसरेग्यूलेशन को कम कर सकता है, जिससे सूजन (उम्र) से संबंधित न्यूरोडीजेनेरेटिव रोगों के विकास को रोका जा सकता है (या उनके लक्षणों को कम किया जा सकता है), उदाहरण के लिए SIRT1 सक्रियण के माध्यम से [146,151]।

यह भी प्रदर्शित किया गया कि एचबी स्तर में वृद्धि हिस्टोन के -हाइड्रॉक्सीब्यूटिरिलेशन द्वारा एपिजेनेटिक (पोस्टट्रांसलेशनल) जीन विनियमन को उत्पन्न कर सकती है जिसके परिणामस्वरूप जीन अभिव्यक्ति का विनियमन होता है जिससे कोशिकाओं को एक परिवर्तित सेलुलर ऊर्जा स्रोत के अनुकूल बनाया जाता है [152]।

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