मस्तिष्क संरचनाएं और नेटवर्क जो उत्तेजना-प्रेरित मेमोरी फ्लैशबैक के लिए जिम्मेदार हैं, अल्जाइमर रोग के लिए Forniceal डीप ब्रेन स्टिमुलेशन के दौरान

संपर्क: ऑड्रे हू Whatsapp/hp: 0086 13880143964 ईमेल:audrey.hu@wecistanche.com

Jürgen Germann1,# Gavin JB Elias1,# Alexandre Boutet1,2 Keshav Narang1 Clemens Neudorfer1 Andreas Horn3

आरोन लोह1 विसम डीब4 ब्रायन सल्वाटो5 लियोनार्डो अल्मेडा4 केली डी. फूटे4 पॉल बी. रोसेनबर्ग6 डेविड एफ. टैंग-वाई7 डेविड ए. वोक8 अन्ना डी. बर्क9

स्टीफेन सल्लोवे10 मारवान एन. सबबाग11 एम. मल्लार चक्रवर्ती12 ग्वेन एस. स्मिथ6 कॉन्सटेंटाइन जी. लिकेट्सोस6 माइकल एस. ओकुन4 एंड्रेस एम. लोज़ानो1

1 न्यूरोसर्जरी विभाग, टोरंटो वेस्टर्न हॉस्पिटल, यूनिवर्सिटी हेल्थ नेटवर्क यूनिवर्सिटी ऑफ़ टोरंटो, टोरंटो, कनाडा

2 संयुक्त चिकित्सा इमेजिंग विभाग, टोरंटो विश्वविद्यालय, टोरंटो, कनाडा

3 आंदोलन विकार और न्यूरोमॉड्यूलेशन यूनिट, न्यूरोलॉजी विभाग, चैरिटी - यूनिवर्सिटी मेडिसिन बर्लिन, बर्लिन, जर्मनी

4 नॉर्मन फिक्सेल इंस्टीट्यूट फॉर न्यूरोलॉजिकल डिजीज, डिपार्टमेंट ऑफ न्यूरोलॉजी एंड न्यूरोसर्जरी, यूनिवर्सिटी ऑफ फ्लोरिडा हेल्थ, यूएसए

5 फ्लोरिडा स्टेट यूनिवर्सिटी, यूएसए

6 मनश्चिकित्सा और व्यवहार विज्ञान विभाग, जॉन्स हॉपकिन्स यूनिवर्सिटी स्कूल ऑफ मेडिसिन, यूएसए

7 न्यूरोलॉजी विभाग, टोरंटो वेस्टर्न हॉस्पिटल, यूनिवर्सिटी हेल्थ नेटवर्क यूनिवर्सिटी ऑफ़ टोरंटो, कनाडा

8 पेन्सिलवेनिया विश्वविद्यालय, यूएसए

9 न्यूरोलॉजी विभाग, बैरो न्यूरोलॉजिकल इंस्टीट्यूट, फीनिक्स, यूएसए

10 मनश्चिकित्सा और मानव व्यवहार और तंत्रिका विज्ञान विभाग, ब्राउन यूनिवर्सिटी, यूएसए के अल्परट मेडिकल स्कूल

11 क्लीवलैंड क्लिनिक लो रुवो सेंटर फॉर ब्रेन हेल्थ, यूएसए

12 डगलस मानसिक स्वास्थ्य विश्वविद्यालय अनुसंधान संस्थान, कनाडा

सार

परिचय: Fornix डीप ब्रेन स्टिमुलेशन (fx-DBS) की जांच चल रही हैअल्जाइमर रोग का उपचार(एडी)। हमने फ्लैशबैक घटना के शारीरिक संबंधों की जांच की, जो पहले तीव्र डाइसेफेलिक उत्तेजना के दौरान रिपोर्ट किए गए थे। तरीके: हल्के एडी वाले उनतीस रोगियों का अध्ययन किया गया जिन्होंने पूर्व एफएक्स-डीबीएस परीक्षण (एनसीटीओ1608061) में भाग लिया था। मरीजों के प्रत्यारोपित इलेक्ट्रोड को स्थानीयकृत करने और व्यवस्थित उत्तेजना परीक्षण के दौरान डीबीएस द्वारा सक्रिय ऊतक (वीटीए) की मात्रा को मॉडलिंग करने के बाद, हमने फ्लैशबैक से जुड़े क्षेत्रों की पहचान करने के लिए (1) स्वर-वार वीटीए मैपिंग का प्रदर्शन किया; (2) फ्लैशबैक की मशीन लर्निंग-आधारित भविष्यवाणी विशिष्ट संरचनाओं के साथ वीटीए ओवर-लैप दी गई घटना; (3) फ्लैश बैक से जुड़े मस्तिष्क-व्यापी नेटवर्क को परिभाषित करने के लिए मानक कार्यात्मक कनेक्टोमिक्स। परिणाम: एक विशिष्ट डाइएन्सेफेलिक क्षेत्र अधिक फ्लैशबैक संभावना से जुड़ा था। फोर्निक्स, स्ट्रा टर्मिनलों के बेड न्यूक्लियस, और पूर्वकाल कमिसर भागीदारी ने 72 प्रतिशत सटीकता के साथ स्मृति घटनाओं की भविष्यवाणी की। फ्लैशबैक-प्रेरक उत्तेजना ने नेटवर्क के लिए अधिक कार्यात्मक कनेक्टिविटी प्रदर्शित कीस्मरण शक्ति बढ़ाने वालाऔर आत्मकथात्मक स्मृति से संबंधित साइटें। चर्चा: ये परिणाम उत्तेजना पैदा करने वाले फ्लैशबैक के न्यूरोएनाटोमिकल सबस्ट्रेट्स को स्पष्ट करते हैं।

कीवर्ड:अल्जाइमर रोग, ब्रेन कनेक्टिविटी, डीप ब्रेन स्टिमुलेशन, फोरनिक्स, मैग्नेटिक रेजोनेंस इमेजिंग,स्मृति

1 परिचय

फ़ोरनिक्स क्षेत्र (fx-DBS) को लक्षित करने वाले डीप ब्रेन स्टिमुलेशन की वर्तमान में जांच की जा रही हैअल्जाइमर रोग का उपचार(एडी)। 1-4 तीव्र फ्लैशबैक जैसी घटनाओं पर रिपोर्ट किया गया एक हालिया पेपर- पूर्व लेखकों द्वारा वर्णित आत्मकथात्मक यादों की अनैच्छिक यादों को "स्मृति" 5,6-जो प्रारंभिक पोस्टऑपरेटिव एफएक्स के दौरान एडी रोगियों के एक सबसेट द्वारा अनुभव किया गया था- डीबीएस प्रोग्रामिंग; ये विशिष्ट उत्तेजना सेटिंग्स से जुड़े थे और आंतरिक पूरे मस्तिष्क या हिप्पोकैम्पस वॉल्यूम से असंबंधित प्रतीत होते थे। 19 वीं और 20 वीं शताब्दी के अग्रणी प्रयोगों में उजागर प्रांतस्था के अंतःक्रियात्मक प्रत्यक्ष विद्युत उत्तेजना शामिल थे8-12 ने कॉर्टिकल क्षेत्रों के बीच कारण संबंधों में जबरदस्त अंतर्दृष्टि प्रदान की और यादें, और ये अंतर्दृष्टि अभी भी खड़ी हैं। 5,6 हालांकि, इन स्मृति घटनाओं और गहरी मस्तिष्क संरचनाओं के बीच संबंधों की व्यवस्थित रूप से जांच नहीं की गई है और यह अज्ञात रहता है कि कौन सी विशिष्ट संरचनाएं उपरोक्त fx-DBS आबादी में रिपोर्ट किए गए फ्लैशबैक को जन्म देती हैं। यद्यपि फोर्निक्स चिकित्सीय न्यूरोमॉड्यूलेशन के लिए निर्दिष्ट लक्ष्य है और मस्तिष्क के मेमोरी सर्किट के एक महत्वपूर्ण घटक के रूप में जाना जाता है, 13-15 उत्तेजित क्षेत्र में कई अन्य श्वेत पदार्थ पथ और नाभिक शामिल होते हैं जो गर्भ धारण करने में भी भूमिका निभा सकते हैं। इनमें पूर्वकाल कमिसर, 14,16 सेप्टल नाभिक, 17 और स्ट्रा टर्मिनलों के बेड न्यूक्लियस शामिल हैं, जिनमें से प्रत्येक को शामिल किया गया हैस्मृति समारोहऔर - फोरनिक्स की तरह - हिप्पोकैम्पस और एंटोरहिनल/पेरिरहिनल कॉर्टेक्स जैसी औसत दर्जे की टेम्पोरल लोब संरचनाओं से घनिष्ठ रूप से जुड़ा हुआ है।19-21

इस प्रश्न को संबोधित करने और मानव स्मृति अनुभव की वास्तुकला को और स्पष्ट करने के लिए, हमने हल्के एडी वाले रोगियों में उत्तेजना-प्रेरित फ्लैशबैक के न्यूरोएनाटोमिकल सब्सट्रेट की जांच की, जो द्विपक्षीय एफएक्स-डीबीएस से गुजर रहे थे। हमने अनुमान लगाया कि इस घटना में फोरनिक्स का ही महत्वपूर्ण योगदान होगा। हालाँकि, यह देखते हुए कि फ़ोरनिक्स संभवतः एफएक्स-डीबीएस के अधिकांश मामलों में लगा हुआ है और फिर भी सभी रोगियों को फ्लैशबैक का अनुभव नहीं होता है, हमें उम्मीद थी कि आस-पास की संरचनाएं भी आवश्यक सब्सट्रेट हो सकती हैं। इस जांच को सुविधाजनक बनाने के लिए, हमने (1) ऊतक सक्रिय मॉडलिंग की मात्रा और उत्तेजना के स्वर-वार रैखिक मॉडलिंग का प्रदर्शन किया, जिसके परिणामस्वरूप घटनाओं के बिना उत्तेजना की तुलना में स्मृति घटनाएं हुईं; (2) विशिष्ट मस्तिष्क संरचनाओं की भागीदारी को देखते हुए फ्लैशबैक घटना की मशीन लर्निंग-आधारित भविष्यवाणी; (3) मानक आराम-राज्य कार्यात्मक चुंबकीय अनुनाद इमेजिंग (rsfMRI) संयोजकता जिसमें पूर्वोक्त उत्तेजना मात्रा शामिल है; और (4) विद्युत रूप से उत्तेजित होने पर और साथ ही आत्मकथात्मक स्मृति में भारी रूप से फंसे क्षेत्रों और नेटवर्क के साथ, दोनों मस्तिष्क क्षेत्रों के साथ तुलना करके मानक कनेक्टिविटी परिणामों की मान्यता।स्मृति पुनर्प्राप्ति.

2। सामग्री और प्रणालियां

विश्लेषण में हल्के एडी (तालिका 1) वाले 39 रोगियों के व्यवहार संबंधी अवलोकन और प्री-और पोस्ट-ऑपरेटिव संरचनात्मक एमआरआई डेटा शामिल थे, जिन्हें पहले वर्णित, 42- रोगी, बहुकेंद्रीय नैदानिक ​​​​परीक्षण के हिस्से के रूप में द्विपक्षीय एफएक्स-डीबीएस के साथ इलाज किया गया था। (ClinicalTrials.gov number: NCT01608061).3 ***इस परीक्षण में नामांकित प्रत्येक रोगी, जिसे प्रत्येक प्रतिभागी साइट पर स्वतंत्र अनुसंधान नैतिकता बोर्डों द्वारा अनुमोदित किया गया था, लिखित सूचित सहमति प्रदान करता है। जैसा कि पहले निर्दिष्ट किया गया था, रोगियों का निदान मानकीकृत मानदंड और विशेषज्ञ परीक्षा द्वारा किया गया था, जिसमें हल्के संभावित एडी के मानदंड क्लिनिकल डिमेंशिया रेटिंग स्केल पर 0.5 या 1 के स्कोर और 12-24 के स्कोर थे।अल्जाइमर रोगआकलन पैमाना-11.22 नामांकन के लिए अतिरिक्त समावेशन और बहिष्करण मानदंड तालिका S1 में उल्लिखित हैं। सभी रोगियों को द्विपक्षीय चतुर्भुज (चार संपर्क प्रत्येक) डीबीएस इलेक्ट्रोड (मॉडल 3387, मेडट्रॉनिक, मिनियापोलिस, एमएन) के साथ प्रत्यारोपित किया गया था और एक इम्प्लांटेबल पल्स जनरेटर 23 (टेबल एस 2) से जुड़ा था। नैदानिक ​​परीक्षण में नामांकित 42 रोगियों में से 3 को अपर्याप्त छवि गुणवत्ता के कारण बाहर रखा गया था, जो सटीक इलेक्ट्रोड स्थानीयकरण को रोकता था।

डिवाइस के प्रारंभिक पोस्टऑपरेटिव प्रोग्रामिंग के दौरान, प्रत्येक इलेक्ट्रोड संपर्क (चार प्रति लीड) को उच्च आवृत्ति (13 0 हर्ट्ज, 90 μs) उत्तेजना के साथ कम वोल्टेज (∼1 वोल्ट) से शुरू किया गया था और {{ में बढ़ रहा था। 4}}वोल्ट की वृद्धि अधिकतम सहनशील वोल्टेज (अधिकतम=10 वोल्ट) तक। प्रत्येक संपर्क (आठ प्रति रोगी) के लिए, यदि कोई सेटिंग फ्लैशबैक को प्रेरित करती है, तो सबसे कम फ्लैशबैक-प्रेरक वोल्टेज सेटिंग का नमूना लिया गया था, साथ ही नीचे वोल्टेज सेटिंग (ओं) के साथ-साथ - यदि मौजूद है - तो फ्लैशबैक को प्रेरित नहीं किया। प्रेरित स्मृति घटनाओं के बिना सभी संपर्कों के लिए, परीक्षण की गई सबसे बड़ी वोल्टेज सेटिंग का उपयोग किया गया था। इस रूढ़िवादी चयन पद्धति को झूठे-सकारात्मक परिणामों से बचने के लिए डिज़ाइन किया गया था। स्मृति घटनाओं का वर्गीकरण TEMPau (टेस्ट एपिसोडिक डे मेमोयर डू पासे ऑटोबायोग्राफ़िक) स्केल का उपयोग करके निर्धारित किया गया था। 24 हालांकि विद्युत उत्तेजना द्वारा प्राप्त यादों की गुणवत्ता भिन्न होती है, 5 इस पेपर का प्राथमिक उद्देश्य सामान्य रूप से फ्लैशबैक घटना के तंत्रिका संबंधी संबंधों को स्पष्ट करना था। स्मृति गुणवत्ता में अंतर्निहित सूक्ष्म भिन्नता; जैसे, विश्लेषण के लिए केवल उपस्थिति (TEMPau स्कोर 1-4; "स्मृति-हाँ") या स्मृति घटनाओं की अनुपस्थिति (TEMPau स्कोर 0; "स्मृति-नहीं") पर विचार किया गया।

2.1 ऊतक सक्रिय मॉडलिंग का आयतन

सबसे पहले, हमने प्रत्येक अवलोकन के दौरान डीबीएस द्वारा सीधे संशोधित ऊतक की सीमा का अनुमान लगाने के लिए रोगी-विशिष्ट शारीरिक एमआरआई, उत्तेजना सेटिंग्स, और ऊतक सक्रिय (वीटीए) मॉडलिंग तकनीकों की मात्रा का उपयोग किया। सभी एमआर छवियों के गैर-एकरूपता सुधार के बाद, एक अच्छी तरह से वर्णित पाइपलाइन का उपयोग करके वीटीए मॉडलिंग आयोजित की गई थी। इसमें दो अनुभवी उपयोगकर्ताओं (एएच और जीजेबीई) द्वारा पोस्टऑपरेटिव एमआरआई अधिग्रहण पर इलेक्ट्रोड संपर्कों का स्थानीयकरण शामिल है, एमएनआई 152 मानक स्थान के लिए गैर-रेखीय सामान्यीकरण (आवश्यक होने पर अतिरिक्त उप-कॉर्टिकल एफ़िन परिवर्तन के साथ "कम विचरण" एएनटीएस का उपयोग करके) कोरगिस्टर्ड प्री-ऑपरेटिव छवियों के माध्यम से , और 0.2 वी/मिमी ग्रेडिएंट थ्रेशोल्डिंग के साथ परिमित तत्व विधि मॉडलिंग का उपयोग करके विद्युत क्षेत्र के आकार/सीमा का अनुमान। 25,26 नमूना "मेमोरी-हां" और "में से प्रत्येक के लिए एक वीटीए का अनुमान लगाया गया था। स्मृति-नहीं" मानक अंतरिक्ष ऊतक पुजारियों से प्राप्त संबंधित उत्तेजना सेटिंग (संपर्क और वोल्टेज) और पेरी-इलेक्ट्रोड चालकता अनुमानों का उपयोग करके अवलोकन। समूह-स्तरीय विश्लेषण की सुविधा के लिए बाएं तरफा वीटीए को धनु विमान में फ़्लिप किया गया था। चित्र 1 इस पत्र में प्रयुक्त प्रमुख न्यूरोइमेजिंग प्रसंस्करण चरणों का एक दृश्य सारांश प्रदान करता है।

2.2 फ्लैशबैक-उत्प्रेरण वीटीए का संपूर्ण-मस्तिष्क स्वर-वार विश्लेषण

इसके बाद, "स्मृति-हां" और "स्मृति-नहीं" वीटीए को संपर्क और उत्तेजना वोल्टेज द्वारा स्तरीकृत किया गया ताकि वीटीए स्थान से स्वतंत्र इन कारकों के संभावित प्रभावों की जांच की जा सके। संपर्क और वोल्टेज के बीच और वोल्टेज और स्मृति घटनाओं के बीच संबंधों का आकलन करने के लिए सरल रैखिक मॉडल का अनुमान लगाया गया था। इसके बाद, उत्तेजना वोल्टेज को नियंत्रित करते हुए फ्लैशबैक से जुड़े मस्तिष्क क्षेत्रों की पहचान करने के लिए "मेमोरी-यस" और "मेमोरी-नो" वीटीए की तुलना में पूरे मस्तिष्क स्वर-वार लॉजिस्टिक रिग्रेशन का आयोजन किया गया।

2.3 सपोर्ट-वेक्टर मशीन वर्गीकरण

सपोर्ट-वेक्टर मशीन (एसवीएम) लर्निंग का उपयोग तब फ्लैशबैक चलाने वाली मस्तिष्क संरचनाओं से पूछताछ करने के लिए किया गया था और यह निर्धारित किया गया था कि उनकी भागीदारी किस हद तक स्मृति घटनाओं की भविष्यवाणी कर सकती है। विशेष रूप से, स्मृति से जुड़े क्षेत्रों के भीतर वीटीए और संरचनाओं के बीच ओवरलैप की उपस्थिति और सीमा (मिमी3 में) (जैसा कि मैन्युअल रूप से खंडित उच्च-निष्ठा डाइएनसेफेलिक एटलस का उपयोग करके परिभाषित किया गया है) 27 की गणना की गई और वीटीए को "मेमोरी-हां" या " स्मृति-नहीं"। "स्मृति-हाँ" और "स्मृति-नहीं" दोनों समूहों के लिए 343 अवलोकनों के संतुलित डेटा सेट के साथ मॉडलिंग की गई; "स्मृति-हाँ" कोहोर्ट के लिए अतिरिक्त अवलोकन प्रतिस्थापन के साथ यादृच्छिक नमूने द्वारा बनाए गए थे। इन प्रेक्षणों को सर्वोत्तम रूप से वर्गीकृत करने वाले सबसे उदार मॉडल को 10- गुना (10 संतुलित ("स्मृति-हां" बनाम "स्मृति-नहीं") समूहों में यादृच्छिक विभाजन, 3 प्रति समूह 35 सदस्यों के साथ और 7 का उपयोग करके पहचाना और मान्य किया गया था। 34 के साथ) क्रॉस-सत्यापन दृष्टिकोण। इसके अलावा, तुलनात्मक उद्देश्यों के लिए अकेले वोल्टेज और इलेक्ट्रोड संपर्क के आधार पर स्मृति घटनाओं को वर्गीकृत करने वाला एक वैकल्पिक मॉडल बनाया गया था।

2.4 फ्लैशबैक-प्रेरक वीटीए की कनेक्टोमिक मैपिंग

फ्लैशबैक-उत्प्रेरण उत्तेजना से जुड़े व्यापक मस्तिष्क नेटवर्क की जांच करने के लिए, प्रत्येक वीटीए के लिए पूरे मस्तिष्क कनेक्टिविटी मानचित्रों को उच्च गुणवत्ता वाले मानक 3 टेस्ला आरएसएफएमआरआई डेटा सेट का उपयोग करके प्राप्त किया गया था जैसा कि पहले वर्णित है। प्राथमिक विश्लेषण के लिए सामान्य डेटा का उपयोग किया गया था। रोगी-व्युत्पन्न rsfMRI छवियों के बजाय क्योंकि बाद वाले अधिकांश रोगियों में अधिग्रहित नहीं किए गए थे और मौजूद होने पर कम निष्ठा (जैसे, 1.5 टेस्ला) के थे। इस कनेक्टोमिक विधि के अनुसार, 1000 स्वस्थ विषयों (आयु सीमा) में कम आवृत्ति वाले रक्त ऑक्सीजन स्तर-निर्भर (बोल्ड) सिग्नल में उतार-चढ़ाव के समय के आधार पर मस्तिष्क में प्रत्येक स्वर के लिए बीज क्षेत्र (यानी, वीटीए) के साथ सहसंबंध प्राप्त किए गए थे। : 18- 35 वर्ष; 57 प्रतिशत महिला) (इन-हाउस MATLAB स्क्रिप्ट, द मैथवर्क्स, इंक।, संस्करण R2018a। Natick, MA)। मस्तिष्क के उन क्षेत्रों की पहचान करने के लिए पूरे मस्तिष्क स्वर-वार लॉजिस्टिक रिग्रेशन का आयोजन किया गया था, जिनकी जुड़ाव स्मृति घटनाओं की घटनाओं से जुड़ी थी। अंत में, इन मानक परिणामों को मान्य करने के लिए, उपलब्ध प्रीऑपरेटिव rsfMRI इमेजिंग के साथ 12 AD DBS रोगियों से इकट्ठे किए गए रोग-विशिष्ट संयोजी का उपयोग करके एक पूरक कनेक्टिविटी विश्लेषण किया गया था।

2.5 विहित स्मृति नेटवर्क के साथ कनेक्टोमिक ओवरलैप

प्रासंगिक मानव साहित्य से संबंधित इन निष्कर्षों का पता लगाने के लिए, हमने अपने डीबीएस-प्रेरित फ्लैशबैक कार्यात्मक कनेक्टिविटी नेटवर्क और (1) मस्तिष्क संरचनाओं के बीच स्थानिक ओवरलैप का विश्लेषण किया, जो मेटा-विश्लेषण के माध्यम से पहचाने जाने पर स्मृति घटनाओं को उत्तेजित करते हैं; और (2) मस्तिष्क क्षेत्र जिनकी बोल्ड प्रतिक्रिया प्रकाशित कार्य-आधारित fMRI अध्ययनों के न्यूरोसिंथ मेटा-विश्लेषण के अनुसार स्मृति के साथ जुड़ी हुई है। 32 पूर्व के लिए, हमने एक मानकीकृत एटलस (हार्वर्ड) का उपयोग करके द्विपक्षीय संभाव्य क्षेत्रों (आरओआई) का चयन किया। ऑक्सफोर्ड कॉर्टिकल-सबकॉर्टिकल एटलस) एमएनआई स्पेस में (चित्र 4ए)।33 बाद के लिए, हमने क्रमशः 84 और 228 पूर्व-मौजूदा एफएमआरआई अध्ययनों में आत्मकथात्मक स्मृति और स्मृति पुनर्प्राप्ति से जुड़े स्वरों के मेटा-एनालिटिकल एसोसिएशन मैप्स का उपयोग किया। इन संस्थाओं के साथ ओवरलैप गैर-यादृच्छिक था या नहीं, इसका आकलन करने के लिए, हमने 1000 बार डीबीएस-प्रेरित फ्लैशबैक कनेक्टिविटी नेटवर्क में स्वरों की अनुमति दी और उपरोक्त आरओआई और मेटा-एनालिटिक एसोसिएशन मैप्स के साथ प्रत्येक क्रमपरिवर्तन के ओवरलैप की सीमा निर्धारित की। एक अतिरिक्त सत्यापन के रूप में, हमने व्यवहारिक कार्यात्मक नेटवर्क की पहचान करने के लिए न्यूरोसिंथ "डिकोडर" का उपयोग किया - सभी उपलब्ध एफएमआरआई मेटा-विश्लेषणों से प्राप्त - फ्लैशबैक नेटवर्क के लिए सबसे बड़ी स्थानिक समानता के साथ। 32,34

2.6 सांख्यिकी

सभी सांख्यिकीय विश्लेषण R और RMNC का उपयोग करके किए गए थे। पीआरओसी (संस्करण 1.16.2) पैकेज का उपयोग रिसीवर-ऑपरेटिंग विशेषता (आरओसी) वक्र की गणना के लिए किया गया था और ई 1 0 71 (संस्करण 1.7-3) पैकेज का उपयोग समर्थन वेक्टर मशीन के लिए किया गया था ( या एसवीएम) विश्लेषण। झूठी खोज दर (एफडीआर; पीएफडीआर की स्वर-वार सीमा <0.05) का="" उपयोग="" करके="" कई="" तुलनाओं="" के="" लिए="" पूरे="" मस्तिष्क="" में="" सुधार="" किया="" गया="" था।="" किसी="" भी="" स्वर-वार="" वीटीए="" मैपिंग="" परिणामों="" को="" मजबूत="" करने="" और="" हमारे="" डेटा="" में="" गैर-स्वतंत्र="" अवलोकनों="" की="" उपस्थिति="" को="" संबोधित="" करने="" के="" लिए,="" हमने="" क्लस्टर="" स्तर="" पर="" एक="" गैर-पैरामीट्रिक="" क्रमपरिवर्तन="" विश्लेषण="" भी="" किया।="" पहले="" वर्णित="" दृष्टिकोण="" के="" बाद,="" प्रत्येक="" वीटीए="" से="" जुड़े="" नैदानिक="" ​​​​स्कोर="" को="" सभी="" लीड-संपर्क="" संयोजनों="" में="" बेतरतीब="" ढंग="" से="" फेरबदल="" किया="" गया,="" जिससे="" 10,="" 000="" नए="" अनुमत="" डेटा="" सेट="" बनाए="" गए।="" सारांश="" क्यू="" आँकड़े="" प्रत्येक="" डेटा="" सेट="" के="" लिए="" प्राप्त="" किए="" गए="" थे="" और="" वास्तविक="" स्वर-वार="" मानचित्र="" और="" अनुमत="" मानचित्रों="" के="" सारांश="" सांख्यिकीय="" परिमाणों="" की="" तुलना="" देखे="" गए="" परिणामों="" की="" वैधता="" को="" समझने="" के="" लिए="" की="" गई="" थी।="">

3। परिणाम

विश्लेषण के लिए शामिल 39 रोगियों में से, 18 (46 प्रतिशत) रोगियों ने कम से कम एक बार फ्लैशबैक घटना का अनुभव किया, जबकि 21 रोगियों (54 प्रतिशत) ने कभी भी फ्लैशबैक का अनुभव नहीं किया। रोगियों के इन दो समूहों (तालिका 1) के बीच आधारभूत जनसांख्यिकीय विशेषताएं समान थीं। कुल मिलाकर, 43 "स्मृति-हां" और 343 "स्मृति-नहीं" अवलोकनों का नमूना लिया गया था, और प्रत्येक अवलोकन के लिए एक अलग वीटीए बनाया गया था। संपर्क और उत्तेजना वोल्टेज द्वारा "मेमोरी-यस" और "मेमोरी-नो" वीटीए के स्तरीकरण से पता चला है कि अधिक पृष्ठीय तीन संपर्कों (संपर्क "1-3") से उत्पन्न उत्तेजना ने तीव्र स्मृति घटनाओं का उत्पादन किया, जबकि उत्तेजना उदर-सबसे संपर्क (संपर्क "0") ने कभी नहीं किया (चित्र 2क)। वोल्टेज पर संपर्क का एक महत्वपूर्ण प्रभाव था, औसत वोल्टेज में वृद्धि के साथ-साथ उत्तेजना पृष्ठीय रूप से बढ़ी (पी <0।001, संपर्कों="" पर="" वोल्टेज="" 0-3="" [="" उदर="" से="" पृष्ठीय,="" माध्य="" ±="" मानक="" विचलन]:="" संपर्क="" 0:="" 5.16="" ±="" 1.22="" वोल्ट,="" संपर्क="" 1:="" 5.66="" ±="" 1.61="" वोल्ट;="" संपर्क="" 2:="" 6.36="" ±="" 1.99="" वोल्ट;="" संपर्क="" 3:="" 7.57="" ±="" 2.26="" वोल्ट)।="" यह="" संभवतः="" उदर="" संपर्कों="" पर="" अप्रिय="" स्वायत्त="" दुष्प्रभावों="" को="" उत्पन्न="" करने="" के="" लिए="" उत्तेजना="" के="" लिए="" एक="" बड़ी="" प्रवृत्ति="" को="" दर्शाता="" है="" (इस="" प्रकार="" सहनशील="" वोल्टेज="" को="" सीमित="" करता="" है),="" जो="" हाइपोथैलेमिक="" नाभिक="" के="" निकटता="" में="" थे।="" 7="" "मेमोरी-हां"="" के="" लिए="" वोल्टेज="" "मेमोरी-हां"="" की="" तुलना="" में="" काफी="" कम="" था।="" नहीं"="" वीटीए="" दोनों="" समग्र="" (मतलब="" ±="" मानक="" विचलन,="" "मेमोरी-हां":="" 5.67="" ±="" 2।="" 0="" 1="" वोल्ट;="" "मेमोरी-नो":="" 6.36="" ±="" 2.05="" वोल्ट,="" पी=""><0.01) और="" व्यक्तिगत="" रूप="" से="" संपर्कों="" के="" लिए="" 2="" (="" माध्य="" ±="" मानक="" विचलन,="" "स्मृति-हां":="" 5.63="" ±="" 1.="" 86="" वोल्ट;="" "स्मृति-नहीं":="" 6.54="" ±="" 2.="" 00="" वोल्ट,="" पी=""><0.05) और="" 3="" (माध्य="" ±="" मानक="" विचलन="" ,="" "मेमोरी-यस":="" 6.14="" ±="" 2.29="" वोल्ट;="" "मेमोरी-नो":="" 7.81="" ±="" 2.18="" वोल्ट,="" पी="">< 0.01)="" (चित्र="">

3.1 संपूर्ण मस्तिष्क स्वर-वार वीटीए विश्लेषण

वीटीए स्थान और स्मृति घटनाओं के संबंध की जांच के लिए पूरे मस्तिष्क स्वर-वार लॉजिस्टिक प्रतिगमन का उपयोग करते हुए, हमने दो महत्वपूर्ण समूहों की पहचान की (प्रत्येक स्वर ने पीएफडीआर में एफडीआर सुधार पारित किया <0।{{10}} 5):="" पूर्वकाल="" डाइएनसेफेलॉन="" में="" एक="" पृष्ठीय="" क्लस्टर,="" जो="" फोर्निक्स,="" सेप्टल="" क्षेत्र,="" स्ट्रा="" टर्मिनलों="" के="" बेड="" न्यूक्लियस="" (बीएनएसटी)="" और="" पूर्वकाल="" कमिसर="" के="" स्तंभ="" पर="" स्थित="" होता="" है,="" जो="" स्मृति="" घटनाओं="" की="" अधिक="" संभावना="" से="" जुड़ा="" होता="" है;="" और="" हाइपोथैलेमस="" में="" एक="" केंद्रीय="" क्लस्टर="" स्मृति="" घटनाओं="" की="" कम="" संभावना="" के="" साथ="" जुड़ा="" हुआ="" है="" (चित्रा="" 2सी;="" तालिका="" एस3)।="" यह="" पुष्टि="" करने="" के="" लिए="" कि="" ये="" परिणाम="" उन="" व्यक्तियों="" की="" रोगी-विशिष्ट="" विशेषताओं="" द्वारा="" संचालित="" नहीं="" थे,="" जिन्होंने="" मेमोरी="" फ्लैशबैक="" की="" सूचना="" दी="" थी,="" एक="" यादृच्छिक="" चर="" (दोहराए="" गए="" माप="" डिजाइन)="" के="" रूप="" में="" विषय="" के="" साथ="" एक="" रैखिक="" मिश्रित-प्रभाव="" मॉडल="" विश्लेषण="" किया="" गया="" था,="" केवल="" उन="" रोगियों="" को="" देखते="" हुए="" जिनके="" पास="" कम="" से="" कम="" था="" एक="" यादगार="" घटना।="" इन="" रोगियों="" में,="" हमने="" प्रत्येक="" सेटिंग="" की="" तुलना="" की,="" जो="" एक="" ही="" संपर्क="" में="" एक="" मिलान="" सेट="" के="" साथ="" फ्लैशबैक="" प्राप्त="" करती="" थी,="" वोल्टेज="" में="" ठीक="" नीचे,="" जो="" फ्लैशबैक="" नहीं="" करती="" थी।="" यह="" पूरक="" विश्लेषण,="" जिसमें="" कई="" तुलना="" सुधार="" के="" लिए="" थ्रेशोल्ड-फ्री="" क्लस्टर="" एन्हांसमेंट38="" (tfce;="" pbonferroni="" के="" स्वर="" थ्रेशोल्ड=""><0. 000="" 1)="" का="" उपयोग="" किया="" गया="" था,="" ने="" पूरे="" नमूना="" विश्लेषण="" के="" परिणामों="" की="" पुष्टि="" की,="" जो="" कि="" स्वरों="" के="" लगभग="" समान="" क्लस्टर="" की="" पहचान="" करता="" है।="" मेमोरी="" फ्लैशबैक="" के="" साथ="" महत्वपूर्ण="" रूप="" से="" जुड़ा="" होना="" (चित्र="" s1)।="" केवल="" पृष्ठीय="" क्लस्टर="" एक="" ऐसे="" क्षेत्र="" के="" भीतर="" होता="" है="" जिसे="" गैर-पैरामीट्रिक="" क्रमपरिवर्तन="" परीक्षण="" द्वारा="" गैर-यादृच्छिक="" (ppermutation=""><0.05, n="10,000" क्रमपरिवर्तन)="" के="" रूप="" में="" दिखाया="" गया="">

3.2 समर्थन-वेक्टर मशीन वर्गीकरण

एसवीएम मॉडलिंग ने विद्युत उत्तेजना पर मेमोरी फ्लैशबैक प्राप्त करने में फोरनिक्स, बीएनएसटी, और पूर्वकाल कमिसर की भूमिका को सुदृढ़ किया। उत्तेजना वोल्टेज का उपयोग करने वाला एक मॉडल, बीएनएसटी के साथ वॉल्यूम ओवरलैप (निरंतर), और फोर्निक्स और पूर्वकाल कमिसर पर इंपिंगमेंट (बाइनरी) वीटीए (चित्रा 3) को वर्गीकृत करने में सबसे सफल पाया गया। इस मॉडल ने 72 प्रतिशत सटीकता हासिल की (सच्ची-नकारात्मक दर: 0.68, झूठी-नकारात्मक दर: 0.24, झूठी-सकारात्मक दर: 0.32, सच्ची-सकारात्मक दर : 0.76) और 77 प्रतिशत क्षेत्र रिसीवर-ऑपरेटिंग विशेषता (आरओसी) वक्र (एयूसी) के तहत मौका प्रदर्शन (5{{20}} प्रतिशत) की तुलना में। अन्य घटकों जैसे सेप्टल क्षेत्र, अन्य डाइएनसेफेलिक संरचनाएं, बेसलाइन अल्जाइमर रोग आकलन स्केल-संज्ञानात्मक सबस्केल स्कोर, या जनसांख्यिकीय विशेषताएं (जैसे, आयु या लिंग) ने प्रदर्शन में सुधार नहीं किया। वैकल्पिक मॉडल, जिसने शारीरिक संरचना की भागीदारी की अवहेलना की और केवल वोल्टेज और इलेक्ट्रोड संपर्क का उपयोग किया, ने अधिक खराब प्रदर्शन किया (67 प्रतिशत सटीकता; सही-नकारात्मक दर: 0.46, झूठी-नकारात्मक दर: 0.11 , झूठी-सकारात्मक दर: 0.54, सच्ची-सकारात्मक दर: 0.89; 67 प्रतिशत AUC)। 71 प्रतिशत सटीकता के साथ सर्वश्रेष्ठ मॉडल वर्गीकृत वीटीए का दस गुना क्रॉस-सत्यापन (सच्ची-नकारात्मक दर: 0.64, झूठी-नकारात्मक दर: 0.22, झूठी-सकारात्मक दर: 0.36, सत्य- सकारात्मक दर: 0.78) (चित्र S2)।

3.3 फ्लैशबैक परिघटनाओं का कनेक्टोमिक मानचित्रण

वीटीए-विशिष्ट कनेक्टिविटी मानचित्रों के पूरे-मस्तिष्क स्वर-वार लॉजिस्टिक प्रतिगमन ने मस्तिष्क के कई क्षेत्रों की पहचान की, जिनकी जुड़ाव यादगार घटनाओं से जुड़ी थी। फ्लैशबैक-उत्प्रेरण उत्तेजना महत्वपूर्ण रूप से जुड़ी हुई थी (प्रत्येक स्वर ने पीएफडीआर <0.05 पर="" एफडीआर="" सुधार="" पारित="" किया)="" द्विपक्षीय="" पार्श्व="" और="" औसत="" दर्जे="" का="" अस्थायी="" लोब,="" प्रीफ्रंटल="" क्षेत्रों,="" सिंगुलेट="" प्रांतस्था,="" और="" द्वीपीय="" प्रांतस्था="" (चित्रा="" 4="" ए)="" के="" लिए="" अधिक="" से="" अधिक="" कनेक्टिविटी।="" ये="" वही="" क्षेत्र="" फ्लैशबैक-उत्प्रेरण="" उत्तेजना="" से="" भी="" महत्वपूर्ण="" रूप="" से="" संबंधित="" थे="" जब="" एक="" रोग-विशिष्ट="" संयोजक="" का="" उपयोग="" किया="" गया="" था,="" जो="" हमारे="" मानक="" परिणामों="" (चित्रा="" s3)="" की="" पुष्टि="" करता="">

3.4 विहित स्मृति नेटवर्क के साथ कनेक्टोमिक ओवरलैप

इस डीबीएस-प्रेरित फ्लैशबैक कनेक्टिविटी प्रोफाइल और पहले बताई गई मेमोरी-एलिसिटिंग आरओआई और मेमोरी-संबंधित मेटा-एनालिटिक एसोसिएशन मैप्स के बीच ओवरलैप की सीमा की गणना की गई थी। क्रमपरिवर्तन परीक्षण (n=1000 क्रमपरिवर्तन) द्वारा सत्यापित के रूप में, फ्लैशबैक कनेक्टोम और कई आरओआई (एमिग्डाला, हिप्पोकैम्पस, मिडिल टेम्पोरल गाइरस, पैराहिपोकैम्पल गाइरस, और इंसुलर कॉर्टेक्स) के साथ-साथ दोनों के बीच काफी गैर-यादृच्छिक ओवरलैप देखा गया था। "स्मृति पुनर्प्राप्ति" और "आत्मकथात्मक स्मृति" संघ मानचित्र (चित्र 4ख-डी)। न्यूरोसिंथ "डिकोडर" का उपयोग करते हुए हमने "आत्मकथात्मक" (आर=0.24), "एपिसोडिक" (आर=0.20), "पुनर्प्राप्ति" (आर) होने के लिए शीर्ष पांच सबसे समान व्यवहार नेटवर्क की पहचान की।=0.17), "ऑटोबायोग्राफिकल मेमोरी" (आर=0.17), और "एपिसोडिक मेमोरी" (आर=0.17)।

एंटेरोडोर्सल डाइएनसेफेलॉन का क्षेत्र स्मृति फ्लैशबैक को प्रेरित करने के लिए महत्वपूर्ण के रूप में उभरा; इसके अलावा मशीन लर्निंग से प्राप्त अंतर्दृष्टि ने सुझाव दिया कि बीएनएसटी, 39,40 फोर्निक्स, 15,41,42 और विशेष रूप से पूर्वकाल कमिसर, 43-45 ने इन घटनाओं में योगदान दिया। तथ्य यह है कि इन संरचनाओं के साथ ओवरलैप को शामिल करने वाला एक मॉडल एक वैकल्पिक मॉडल से बेहतर प्रदर्शन करता है जो पूरी तरह से उत्तेजना वोल्टेज और संपर्क पर निर्भर करता है-विशेष रूप से फ्लैशबैक की झूठी-सकारात्मक पहचान से परहेज करता है-इस बात पर जोर देता है कि स्मृति घटनाओं की घटना को उत्तेजना तीव्रता या रिश्तेदार द्वारा पूरी तरह से समझाया नहीं जा सकता है गहराई, विशिष्ट न्यूरानैटोमिकल सबस्ट्रेट्स को "मारने" द्वारा अधिक सटीक भविष्यवाणी किए जाने के बजाय। इन तीनों संरचनाओं को मेमोरी फंक्शन में बड़े पैमाने पर फंसाया गया है। 14,15,19,39-45 रुचि के अनुसार, वीटीए ओवरलैप की मात्रा ग्रे मैटर स्ट्रक्चर (बीएनएसटी) के लिए फ्लैशबैक इंडक्शन के संबंध में एक अंतर बनाती है, लेकिन नहीं दो सफेद पदार्थ संरचनाओं के लिए। यह श्वेत पदार्थ के अक्षतंतु की निरंतर प्रकृति और इस धारणा को प्रतिबिंबित कर सकता है कि किसी दिए गए बंडल के एक परिबद्ध क्रॉस-सेक्शन पर टक्कर इसके विस्तार के साथ फैल जाएगी।

मानक rsfMRI मैपिंग के माध्यम से, हमने पाया कि फ्लैशबैक से जुड़े वीटीए अधिमानतः एक व्यापक मस्तिष्क नेटवर्क से जुड़े थे जिसमें मुख्य रूप से औसत दर्जे का और पार्श्व टेम्पोरल लोब, प्रीफ्रंटल क्षेत्र, द्वीपीय प्रांतस्था और सिंगुलेट क्षेत्र शामिल थे। इन समान क्षेत्रों को पूर्व मस्तिष्क उत्तेजना कार्य5 और कार्यात्मक न्यूरोइमेजिंग अध्ययनों द्वारा आत्मकथात्मक स्मृति स्मरण में फंसाया गया है, साथ ही मस्तिष्क के घावों के हालिया मानक मानचित्रण विश्लेषण में भूलने की बीमारी का कारण बनता है। मेडियल और लेटरल टेम्पोरल लोब के साथ घनिष्ठ रूप से संरचनात्मक रूप से जुड़ा हुआ है। 13,16,18 यह, यहां वर्णित अभिसरण साक्ष्य के साथ, इन संरचनाओं को इस पुटेटिव रिकॉल नेटवर्क के केंद्र में रखता है और सुझाव देता है कि वे आत्मकथात्मक स्मृति धारणाओं को विकसित करने के लिए आदर्श रूप से अनुकूल हो सकते हैं। . मनुष्यों में भविष्य के संभावित अध्ययनों को अनुसंधान की इस पंक्ति का अनुसरण करना चाहिए, प्रत्येक संरचना के लिए अधिक विशिष्ट भूमिकाओं को स्पष्ट करने और फ्लैशबैक के संबंध में उनकी आवश्यकता या पर्याप्तता को स्पष्ट करने के लिए काम करना चाहिए।

इस अध्ययन की कुछ सीमाएँ हैं। एक के लिए, व्यवहारिक फ्लैशबैक डेटा का संग्रह अन्य AD घटनाओं जैसे भ्रम या भटकाव से प्रभावित हो सकता है। अन्य सीमाएं नियोजित न्यूरोइमेजिंग विधियों से संबंधित हैं। डीबीएस द्वारा उत्पन्न विद्युत क्षेत्रों के आकार और आकार का अनुमान लगाने के लिए परिमित तत्व विधि वीटीए मॉडलिंग का उपयोग किया गया था। यद्यपि इस दृष्टिकोण ने विद्युत क्षेत्र की सीमा का अनुमान लगाने के लिए मानक अंतरिक्ष ऊतक विभाजन और चालकता मूल्यों का उपयोग किया, यह उस तरीके का सरलीकरण बना हुआ है जिसमें विद्युत उत्तेजना मस्तिष्क के साथ इंटरफेस करती है। बहरहाल, इस पद्धति का उपयोग कई हालिया प्रकाशनों में किया गया है और आउट-ऑफ-सैंपल डेटा में नैदानिक ​​​​सुधार की भविष्यवाणी करने के लिए दिखाया गया है। इसके अलावा, हमारे कनेक्टोमिक विश्लेषण मुख्य रूप से मानक डेटा का उपयोग करके किया गया था और इस प्रकार कुछ विशिष्टताओं को छोड़ दिया गया हो सकता है रोगी- या पैथोलॉजी-विशिष्ट कार्यात्मक कनेक्टिविटी। हालाँकि, यह नुकसान मानक डेटा के कई स्पष्ट लाभों से आंशिक रूप से ऑफसेट है। रोगियों में प्राप्त इमेजिंग के विपरीत, जो अक्सर उप-अनुकूल गुणवत्ता वाला होता है, ब्रेन जीनोमिक्स सुपरस्ट्रक्चर प्रोजेक्ट जैसी पहलों के माध्यम से एकत्र किए गए मानक डेटा बेहतर स्थानिक रिज़ॉल्यूशन और सिग्नल-टू-शोर अनुपात प्रदान करते हैं। इसके अलावा, हम अपने को दोहराने में सक्षम थे। हमारे AD-DBS रोगियों के एक उप-समूह से प्राप्त रोग-विशिष्ट संयोजक का उपयोग करते हुए मुख्य कनेक्टिविटी परिणाम, जिनके पास प्रीऑपरेटिव rsfMRI डेटा था, यह सुझाव देता है कि ये निष्कर्ष इस विशिष्ट आबादी में सही हैं। यह वांग और सहकर्मियों द्वारा हाल के काम के साथ फिट बैठता है, जिसमें पार्किंसंस रोग डीबीएस उपचार प्रतिक्रिया की भविष्यवाणी करने के लिए स्वस्थ मानक, रोग-विशिष्ट और रोगी-विशिष्ट कनेक्टोम की क्षमता की तुलना की गई, जिसमें पाया गया कि प्रत्येक संयोजी ने एक समान पूरे-मस्तिष्क पैटर्न की पहचान की, जो महत्वपूर्ण रूप से संबंधित है। इष्टतम परिणाम।

संक्षेप में, वीटीए मॉडलिंग, मशीन लर्निंग, और मानक कार्यात्मक कनेक्टोमिक्स से अंतर्दृष्टि से संकेत मिलता है कि बीएनएसटी, फोरनिक्स, और पूर्वकाल कमिसर, फ़ोरनिक्स क्षेत्र डीबीएस के दौरान विकसित फ्लैशबैक के प्रमुख स्थानीय सब्सट्रेट हैं और फ्लैशबैक-उत्प्रेरण उत्तेजना एक वितरित मस्तिष्क नेटवर्क के साथ इंटरैक्ट करता है जो पहले फंसा हुआ था। आत्मकथात्मक मेंस्मृति पुनर्प्राप्ति. ये निष्कर्ष भविष्य के काम की जांच करने वाले उपचारों को स्थिर करने के लिए आधार प्रदान कर सकते हैं यायाददाश्त में सुधारमनोभ्रंश के रोगियों में।

लेखक का योगदान

जुर्गन जर्मन, गेविन जेबी एलियास और एलेक्जेंडर बाउट ने प्रयोग की कल्पना की। विसम डीब, ब्रायन सल्वाटो, लियोनार्डो अल्मेडा, केली डी। फूटे, पॉल बी। रोसेनबर्ग, डेविड एफ। टैंग-वाई, डेविड ए। वोक, अन्ना डी। बर्क, स्टीफन सल्लोवे, मारवान एन। सबबाग, एम। मल्लार चक्रवर्ती, ग्वेन एस. स्मिथ, कॉन्सटेंटाइन जी. लिकेट्सोस, माइकल एस. ओकुन, और एंड्रेस एम. लोज़ानो ने डेटा एकत्र किया। एंड्रियास हॉर्न ने एमआर छवि पंजीकरण और इलेक्ट्रोड स्थानीयकरण का प्रदर्शन किया। एलेक्जेंडर बाउटेट और केशव नारंग ने वीटीए का निर्माण किया। हारून लोह ने रोगी-विशिष्ट संयोजी का निर्माण किया। Jürgen Germann और Gavin JB Elias ने डेटा विश्लेषण किया। जुर्गन जर्मन, गेविन जेबी एलियास और क्लेमेंस न्यूडोर फेर ने पांडुलिपि लिखी। सभी लेखकों ने पांडुलिपि का संपादन किया। एंड्रेस एम। लोज़ानो ने परियोजना की देखरेख की।

प्रतिक्रिया दें संदर्भ

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