क्या प्राकृतिक उत्पाद गुर्दे की बीमारी का इलाज कर सकते हैं?

वृद्ध गुर्दे में रेडॉक्स सिग्नलिंग और प्राकृतिक उत्पादों के माध्यम से चिकित्सीय हस्तक्षेप का अवसर

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युआन-युआन चेना,¹, जिओ-योंग युक,¹, लिन चेना, नोसरतोला डी. वज़ीरिब, शुआंग-चेंग मा^d,∗∗,

यिंग-योंग झाओ^a,∗

^aस्कूल ऑफ फार्मेसी, फैकल्टी ऑफ लाइफ साइंस एंड मेडिसिन, नॉर्थवेस्ट यूनिवर्सिटी, नंबर 229 ताइबाई नॉर्थ रोड, शीआन, शानक्सी, 710069, चीन

^bडिवीजन ऑफ नेफ्रोलॉजी एंड हाइपरटेंशन, स्कूल ऑफ मेडिसिन, यूनिवर्सिटी ऑफ कैलिफोर्निया इरविन, इरविन, सीए, 92897, यूएसए

^cनेफ्रोलॉजी विभाग, शानक्सी पारंपरिक चीनी चिकित्सा अस्पताल, नंबर 2 ज़िहुआमेन, शीआन, शानक्सी, 710003, चीन

^dराष्ट्रीय खाद्य एवं औषधि नियंत्रण संस्थान, राज्य खाद्य एवं औषधि प्रशासन, नंबर 2 टियांटन ज़िली, बीजिंग, 100050, चीन

कीवर्ड:सिस्टांचे, सिस्टांचे लाभ, रेडॉक्स सिग्नलिंग,गुर्दे की बीमारी, बुढ़ापा गुर्दे,गुरदे की बीमारी, ऑक्सीडेटिव तनाव,प्राकृतिक उत्पाद, थेरेपी लक्ष्य।

सार

गुर्दे के रोगसामान्य आबादी में उच्च रुग्णता और मृत्यु दर के साथ गंभीर सार्वजनिक समस्याएं हैं और कारण की परवाह किए बिना उम्र बढ़ने के साथ गुर्दे की अत्यधिक मंदता है। यद्यपि रोग की प्रगति को रोकने या उसका दोहन करने के लिए असंख्य रणनीतियों को सौंपा गया है, दुर्भाग्य से, अब तक, आंशिक रूप से अंतर्निहित रोग तंत्र के एक अपर्याप्त ज्ञान के कारण प्रभावी उपचारों की कमी है, यह दर्शाता है कि गहन अध्ययन की तत्काल आवश्यकता है। इसके अतिरिक्त,प्राकृतिक उत्पादउनकी शक्तिशाली सुरक्षा और दक्षता के कारण रोग हस्तक्षेप के वैकल्पिक स्रोत के रूप में तेजी से पहचाना जा रहा है, जिसका उपयोग उपन्यास दवा की खोज के लिए किया जा सकता है। इस समीक्षा में, हम मुख्य रूप से मध्यस्थों पर नई प्रगति का विस्तार करते हैं जो वृद्ध गुर्दे को लक्षित करने के लिए उत्तरदायी हो सकते हैं औरगुर्दा रोगनिकोटिनमाइड एडेनिन डाइन्यूक्लियोटाइड फॉस्फेट ऑक्सीडेज (एनओएक्स), ट्रांसफॉर्मिंग ग्रोथ फैक्टर- (टीजीएफ-), रेनिन-एंजियोटेंसिन सिस्टम (आरएएस), परमाणु कारक एरिथ्रोइड 2 संबंधित कारक 2 (एनआरएफ 2), पेरोक्सीसोम प्रोलिफरेटर-सक्रिय रिसेप्टर (पीपीएआर), उन्नत ग्लाइकेशन एंडप्रोडक्ट्स सहित (AGEs) और साथ ही microRNAs और vitagenes। ध्यान दें, हम कुछ पर प्रकाश डालते हुए समाप्त करते हैंप्राकृतिक उत्पादजिसमें असंख्य रोगियों के लिए नए उपचार के विकास की सुविधा प्रदान करने की क्षमता हैगुर्दे के रोग.

के तौर परप्राकृतिक उत्पाद,सिस्टांचेगुर्दे के कार्यों में सुधार और गुर्दे की रक्षा

1 परिचय

गुर्दे के रोगदुनिया भर में एक उच्च प्रसार के साथ प्रमुख स्वास्थ्य समस्याएं बनी हुई हैं और विभिन्न प्रकार की पैथोफिजियोलॉजिकल प्रक्रियाएं प्रगति में शामिल हैं [1-3]। ऑक्सीडेटिव तनाव एक रोग संबंधी स्थिति है कि प्रतिक्रियाशील ऑक्सीजन प्रजातियां (आरओएस) पीढ़ी एंटी-ऑक्सीडेंट रक्षा प्रणालियों की मैला ढोने की क्षमता से कहीं अधिक है, जो असंख्य वृक्क विकारों के रोगजनन में विशेष रूप से महत्वपूर्ण भूमिका निभाती है [4-6]। के लिए वर्तमान उपचारों की कुछ और सीमित प्रभावकारिता को देखते हुएगुर्देबीमारी, तंत्र-आधारित हस्तक्षेप का उपयोग करते हुए आरओएस का सामान्यीकरण गिरफ्तारी की दिशा में एक आशाजनक विकल्प का प्रतिनिधित्व करता हैगुर्दे की बीमारीप्रगति [7-11]।

बढ़ते साक्ष्य से पता चला है कि आरओएस उत्पादन के लिए समर्पित शारीरिक प्रक्रियाओं की एक श्रृंखला पहले विस्तार से प्रकाशित की गई थी, जैसे हेक्सोसामाइन मार्ग सक्रियण, प्रोटीन किनेज सी अपग्रेडेशन, पॉलीओल मार्ग परिवर्तन, और स्वायत्त तंत्रिका तंत्र अति सक्रियता [4,12,13]। यहां हम केवल आरओएस पीढ़ी के मध्यस्थों में हाल के अग्रिमों पर जोर देते हैं जो कि उम्र बढ़ने और रोग संबंधी स्थितियों के साथ गुर्दे के नियमन के साथ निकटता से जुड़े थे, जिसमें निकोटीनैमाइड एडेनिन डाइन्यूक्लियोटाइड फॉस्फेट ऑक्सीडेज (एनओएक्स) शामिल हैं, विकास कारक को बदलना- (टीजीएफ-) ), रेनिन-एंजियोटेंसिन सिस्टम (RAS), न्यूक्लियर फैक्टर एरिथ्रोइड 2 संबंधित कारक 2 (Nrf2), पेरोक्सिसोम प्रोलिफ़रेटर-एक्टिवेटेड रिसेप्टर (PPAR), उन्नत ग्लाइकेशन एंडप्रोडक्ट्स (AGEs) के साथ-साथ माइक्रोआरएनए और विटाजेन्स (चित्र। 1)। रोग की प्रगति के लिए आरओएस सर्वोपरि है और इन मध्यस्थों की गहन समझ के खिलाफ उपचारों के तेजी से विकास का मार्ग प्रशस्त होगा।गुर्दा रोगचूंकि वे रेडॉक्स सिग्नलिंग में महत्वपूर्ण भूमिका निभाते हैं।

अंजीर। 1. मुख्य रूप से आणविक तंत्र और उम्र बढ़ने वाले गुर्दे में रेडॉक्स सिग्नलिंग की उनकी क्रॉस-टॉक औरगुर्दे की बीमारी. असंख्य एंजाइम आरओएस पीढ़ी में योगदान करते हैं, जिनमें से एनओएक्स परिवार में इंट्रासेल्युलर सुपरऑक्साइड और हाइड्रोजन के समर्पित जनरेटर हैं जो रेडॉक्स सिग्नलिंग में दृढ़ता से शामिल हैं। RAS तत्व TGF- / Smad सिग्नलिंग सक्रियण के लिए सर्वोपरि हैं, जो NOX4 विनियमन के माध्यम से ROS पीढ़ी में महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है। इसके अतिरिक्त, AGERAGE सिग्नलिंग मार्ग को भी NOX4 की मध्यस्थता करके ऑक्सीडेटिव तनाव प्रगति में फंसाया जाता है। ध्यान दें, PPAR और Nrf2 क्रमशः TGF- / Smad को बाधित करके और एंटी-ऑक्सीडेंट प्रतिक्रियाओं को बढ़ावा देकर ऑक्सीडेटिव तनाव के खिलाफ सुरक्षात्मक क्षमता दिखाते हैं। एजीटी, एंजियोटेंसिनोजेन; एएनजी I, एंजियोटेंसिन I; एएनजी II, एंजियोटेंसिन II; AT1, एंजियोटेंसिन II टाइप 1 रिसेप्टर; AT2, एंजियोटेंसिन II टाइप 2 रिसेप्टर; ईआरके, बाह्य संकेत-संबंधी किनेज; एचओ, हेम ऑक्सीजनेज; एमईके, माइटोजेन-सक्रिय प्रोटीन किनेज/बाह्य संकेत-संबंधी किनेज; एनक्यूओ 1, एनएडी (पी) एच डिहाइड्रोजनेज (क्विनोन) 1; सारा, रिसेप्टर सक्रियण के लिए स्मॉड एंकर।

इसके अलावा, एफडीए द्वारा अनुमोदित कुछ वाणिज्यिक दवाओं को गंभीर दुष्प्रभाव दिखाने के लिए सूचित किया गया था, जो उनके नैदानिक ​​​​उपयोग को गंभीर रूप से बाधित करते हैं, संकेत देते हैं कि नई दवाओं और रणनीतियों की तत्काल आवश्यकता है [14-16]। इस समीक्षा में, हम कई प्राकृतिक उत्पादों पर प्रकाश डालते हैं जो उपर्युक्त मध्यस्थों को लक्षित कर सकते हैं जैसे कि 25-ओ-मिथाइलेशन एफ [17], पोरिकोइक एसिड जेडए [18], और साल्वियनोलिक एसिड ए [19], जो हो सकता है के उपचार के लिए एक नई चिकित्सीय रणनीति प्रदान करेंगुर्दे के रोग.

2. उम्र बढ़ने वाले गुर्दे और गुर्दे की बीमारियों में ऑक्सीडेटिव तनाव से जुड़े उपन्यास मध्यस्थ

2.1. एनओएक्स सिग्नलिंग

असंख्य एंजाइम आरओएस पीढ़ी में योगदान करते हैं, जिनमें से एनओएक्स परिवार में इंट्रासेल्युलर सुपरऑक्साइड और हाइड्रोजन के समर्पित जनरेटर हैं जो स्वस्थ और रोग स्थितियों [20-22] के तहत रेडॉक्स सिग्नलिंग में दृढ़ता से शामिल हैं। NOX परिवार में NOX1, NOX2, NOX3, NOX4, और NOX5 सहित पांच आइसोफॉर्म होते हैं, जो वास्कुलचर [23-27] में ROS उत्पादन को तेज करते हैं। इस परिदृश्य में, हम अवधारणा को NOX4 में स्थानांतरित करते हैं, जो विभिन्न वृक्क विकारों के लिए एक महत्वपूर्ण चालक है क्योंकि NOX4 गुर्दे में सबसे अधिक मात्रा में है [28-30]।

गुर्दे में, फाइब्रोसिस पुरानी या बार-बार होने वाली चोटों के लिए घाव भरने की प्रक्रिया की प्रतिक्रिया का पैथोलॉजिकल विस्तार है, जो लगभग सभी प्रगतिशील के सामान्य मार्ग का प्रतिनिधित्व करता है।गुर्दे के रोगएटियलजि की परवाह किए बिना, और अंततः वास्तुकला में व्यवधान और कार्य हानि [31,32] का कारण बन सकता है। घाव भरना आम तौर पर तीन अवधियों के माध्यम से आगे बढ़ता है जो अनंतिम अतिव्यापी होते हैं लेकिन कार्यात्मक रूप से भिन्न होते हैं, जिसमें प्रारंभिक भड़काऊ चरण के साथ-साथ प्रोलिफ़ेरेटिव चरण भी शामिल है।

और परिपक्वता चरण [31,33]। फ़ाइब्रोजेनिक साइटोकाइन द्वारा बढ़ाए गए अनंतिम बाह्य मैट्रिक्स में गिरावट आती है और ऊतक रीमॉडेलिंग की सुविधा होती है, जिसकी विकृति या लगातार पुरानी चोट एक फाइब्रोटिक घाव के गठन के लिए पर्याप्त अवसर की अनुमति देती है [34-36]। हालांकि फाइब्रोसिस को पहले अपरिवर्तनीय प्रगति के रूप में मान्यता दी गई थी [37], उभरते हुए सबूतों ने प्रदर्शित किया कि कुछ परिस्थितियों ने फाइब्रोसिस के समाधान की अनुमति दी जब अंतर्निहित

फाइब्रोजेनेसिस के रोके जाने योग्य कारणों को मिटा दिया गया [38-40]। एनओएक्स-व्युत्पन्न आरओएस हृदय, यकृत, फेफड़े और गुर्दे [41-43] जैसे कई अंग फाइब्रोसिस में शामिल था, विशेष रूप से नेफ्रोपैथिक परिवेश में एनओएक्स 4 के लिए, जिसे वृक्क समीपस्थ ट्यूबलर उपकला कोशिकाओं में सबसे प्रचुर मात्रा में आइसोफॉर्म के रूप में मान्यता दी गई थी। 29]. कार्नोसिक एसिड उपचार द्वारा NOX4 अभिव्यक्ति में कमी एकतरफा मूत्रवाहिनी रुकावट-प्रेरित गुर्दे फाइब्रोसिस, ईंधन भरने से बचाने के लिए सिद्ध हुई है।

एक आकर्षक चिकित्सा के रूप में NOX4 नाकाबंदी के लिए काफी उत्साह [44]। हालाँकि, फाइब्रोजेनेसिस को कम करने पर NOX4 दमन की भूमिका के बारे में निरंतर विवाद मौजूद था क्योंकि NOX4 विलोपन फाइब्रोसिस त्वरण के साथ भी जुड़ा था [45]। इसके अलावा, आरओएस उत्थान त्वरित बुढ़ापा [46] के लिए एक शक्तिशाली संकेत के रूप में कार्य कर सकता है, और एनओएक्स 4 उन्नत उम्र के साथ दृढ़ता से जुड़ा हुआ था क्योंकि यह युवा जानवरों के मॉडल में घाव भरने और मायोफिब्रोब्लास्ट भेदभाव की सुविधा प्रदान करता था जबकि वृद्ध चूहों में पर्याप्त फाइब्रोसिस को बढ़ाता था। इसके अलावा, आम सहमति है कि NOX4 ने फ्यूमरेट हाइड्रैटेज को संशोधित करके हाइपरग्लाइसेमिक परिवेश में ग्लोमेरुलर डिसफंक्शन के प्रमुख मध्यस्थ के रूप में कार्य किया है, इसे तेजी से मधुमेह के उभरते तंत्र के रूप में मान्यता प्राप्त है।गुर्दे की बीमारी[47], मधुमेह अपवृक्कता [29] के उपचार में NOX4 निषेध के महत्व पर प्रकाश डालते हुए।

एनओएक्स ने रेडॉक्स होमियोस्टेसिस की मध्यस्थता के माध्यम से ट्यूमरजेनिसिस [48,49] की शुरुआत और प्रगति में एक निर्णायक भूमिका निभाई। NOX4 ने हाइपोक्सिया-इंड्यूसीबल फैक्टर एक्सप्रेशन की अभिव्यक्ति और संचय के माध्यम से वृक्क ट्यूमरजेनिसिस को बढ़ावा दिया, जिसे ट्रांसक्रिप्शनल और पोस्ट-ट्रांसलेशनल मैकेनिज्म [50] द्वारा ट्रिगर किया गया था। ध्यान दें, एंजियोजेनेसिस ने ट्यूमर के विकास को तेज किया और NOX4 ने एंजियोजेनेसिस को संशोधित करके गुर्दे के ट्यूमरजेनिसिस में योगदान दिया, यह दर्शाता है कि NOX4 चिकित्सीय शोषण के लिए एक संभावित लक्ष्य है [51]। फिर भी, कैंसर में NOX4 के संबंधित अध्ययनों के कारण अभी भी शैशवावस्था में है, गुर्दे के ट्यूमर में NOX4 की एक गहरी यंत्रवत समझ निर्धारित की जानी बाकी है।

2.2. टीजीएफ- /स्मैड सिग्नलिंग

जैसा कि हम प्रासंगिक जांच पर विचार करते हैं और साथ ही संचित निष्कर्षों को संक्षेप में प्रस्तुत करते हैं, यह आमतौर पर स्वीकार किया जाता है कि ऑक्सीडेटिव तनाव की असंख्य में महत्वपूर्ण भूमिका थीगुर्दा रोगभड़काऊ परिवेश के अलावा, उपन्यास चिकित्सीय रणनीतियों [52-54] के विकास में आरओएस उन्मूलन की क्षमता को रेखांकित करता है। टीजीएफ- और इसकी रिसेप्टर छोटी मां डिकैपेंटाप्लेजिक (स्मैड) के खिलाफ मायोफिब्रोब्लास्ट भेदभाव और भड़काऊ साइटोकिन संचय [55] के माध्यम से गुर्दे की फाइब्रोसिस के लिए महत्वपूर्ण महत्व है। इसके अतिरिक्त, साक्ष्य के बढ़ते शरीर से पता चला कि TGF- को ऑक्सीडेटिव तनाव में फंसाया गया था और NOX4 TGF - - के लिए TGF- / Smad / ROS सिग्नलिंग कैस्केड [56,57] के माध्यम से प्रेरित ROS पीढ़ी के लिए सबसे अधिक जवाबदेह था। मनुष्यों में TGF- / NOX4 से जुड़े फाइब्रोजेनेसिस रिज़ॉल्यूशन का सबसे सम्मोहक प्रमाण फेफड़े में देखा गया। बढ़ते अध्ययनों ने इस बात पर प्रकाश डाला कि एनओएक्स 4 को टीजीएफ के जवाब में अपग्रेड किया गया था- अज्ञातहेतुक फुफ्फुसीय फाइब्रोसिस [58] वाले रोगियों में और एनओएक्स 4 निषेध के साथ चिकित्सीय उपचार प्रोटीसोमल डिग्रेडेशन [59] या छोटे हस्तक्षेप आरएनए [60] की वृद्धि को बढ़ाकर फाइब्रोजेनेसिस की प्रगति को कम कर सकता है। . दुर्भाग्य से, अब तक, मनुष्यों और वृक्क फाइब्रोसिस के पशु मॉडल में TGF- और NOX4 का अंतर्निहित तंत्र मायावी बना हुआ है और गुर्दे की जटिलताओं को रोकने या उनका उपयोग करने के लिए एक गहन व्याख्या आवश्यक है।

2.3. रास

इंट्रारेनल कोशिकाओं में अत्यधिक आरओएस का एक और गंभीर परिणाम आरएएस और उससे संबंधित तत्वों की सक्रियता है [61], जिसकी बेहतर समझ से रोगियों के लिए प्रभावी चिकित्सीय रणनीतियों के शोषण की सुविधा हो सकती है।गुरदे की बीमारी. आरएएस में रीनल फाइब्रोसिस को ट्रिगर करने की क्षमता होती है और आरएएस सक्रियण आरओएस द्वारा सीधे या एजीई पीढ़ी के माध्यम से मध्यस्थता से प्रेरित होता है। रेनिन, एंजियोटेंसिनोजेन, एंजियोटेंसिन-परिवर्तित एंजाइम, एंजियोटेंसिन II, एंजियोटेंसिन II टाइप 1 रिसेप्टर और एंजियोटेंसिन II टाइप 2 रिसेप्टर्स सहित गुर्दे के ऊतकों में सभी आरएएस घटक मौजूद हैं, और फाइब्रोसिस टीजीएफ-अभिव्यक्ति को उत्तेजित करके फाइब्रोजेनेसिस को खराब करने के लिए एंजियोटेंसिन II के नियंत्रण को जब्त कर सकता है। या फॉस्फोराइलेटिंग Smad2 और Smad3 [55]। ध्यान दें, एंजियोटेंसिन रिसेप्टर ब्लॉकर्स या एंजियोटेंसिन-परिवर्तित एंजाइम अवरोधकों द्वारा आरएएस नाकाबंदी पहली प्रभावी एंटी-फाइब्रोोटिक दवा थी जो गुर्दे के फाइब्रोजेनेसिस की प्रगति को कम करने के लिए कुशल साबित हुई [62]।

इसके अलावा, ऑक्सीडेटिव तनाव गुर्दे की क्षति के रोगजनन में भी शामिल है [63] और टीजीएफ - - प्रेरित आरएएस सक्रियण रोग की प्रगति में भारी शक्ति प्रदर्शित करता है [64]। पशु मॉडल में एंजियोटेंसिन II-प्रेरित गुर्दे की क्षति और फाइब्रोसिस का समाधान इस तथ्य को अतिरिक्त सबूत प्रदान करता है कि आरएएस सिग्नलिंग कैस्केड को रोकने से रोगियों के लिए जीवित रहना संभव हो गया है।गुर्दा रोग [65].

सिस्टांचेगुर्दे की बीमारी का इलाज और गुर्दे की रक्षा करने के लिए

ऑक्सीडेटिव तनाव / आरएएस अक्ष भी मधुमेह अपवृक्कता [4] में योगदान देता है, मधुमेह अपवृक्कता वाले रोगियों के उपचार में ऑक्सीडेटिव तनाव / आरएएस अक्ष नाकाबंदी के महत्व को रेखांकित करता है। विशेष रूप से, ऑक्सीडेटिव तनाव मॉड्यूलेशन के अंतर्निहित तंत्र की सावधानीपूर्वक समझ नैदानिक ​​​​अनुप्रयोग तक पहुंचने से पहले एक शर्त है क्योंकि ऑक्सीडेंट प्रजातियां गतिशील रूप से बदल जाती हैं। इसके अलावा, आरएएस, विशेष रूप से एंजियोटेंसिन II / एंजियोटेंसिन II टाइप 1 रिसेप्टर अक्ष के लिए, आरओएस पीढ़ी के माध्यम से उम्र बढ़ने के साथ गुर्दे की क्षति को तेज करता है [66], रोग की रोकथाम में नई अंतर्दृष्टि प्रदान करता है।

2.4. Nrf2 सिग्नलिंग

Nrf2, एक प्रेरक ट्रांसक्रिप्शन एक्टीवेटर, को आम तौर पर वैरिएंट डिटॉक्सिफिकेशन प्रतिक्रियाओं के साथ-साथ रेडॉक्स होमियोस्टेसिस के एक मास्टर मध्यस्थ के रूप में पहचाना जाता है और ऑक्सीडेटिव तनाव या ज़ेनोबायोटिक [67,68] से साइटोप्रोटेक्शन प्रदान करता है। एंटी-ऑक्सीडेंट प्रतिक्रियाओं को Nrf2 सिग्नलिंग मार्ग द्वारा केल्च-जैसे ECH- संबद्ध प्रोटीन 1 (Keap1) के संयोजन में संशोधित किया जाता है, जिसके परिणामस्वरूप ऑक्सीडेटिव तनाव को संतुलित करने के लिए एंटी-ऑक्सीडेंट कारकों की एक श्रृंखला की उन्नत अभिव्यक्ति होती है, जैसे कि हेम ऑक्सीजनेज़ 1, ग्लूटाथियोन एस-ट्रांसफरेज़ और सी-ग्लूटामाइलसिस्टीन सिंथेटेज़ आदि [69]। बेसल स्थितियों के तहत, Nrf2 मुख्य रूप से Keap1 से बंधे हुए अस्थायी रूप से निष्क्रिय कॉम्प्लेक्स के रूप में साइटोप्लाज्म में मौजूद होता है, एक दमनकारी अणु जो Nrf2 सर्वव्यापीकरण [70] के साथ सकारात्मक रूप से जुड़ा होता है, जबकि Keap1 अल्काइलेशन Nrf2 संश्लेषण के संचय के साथ-साथ नाभिक में इसके अनुवाद की सुविधा प्रदान करता है। ऑक्सीडेटिव परिवेश में [70-73]। नाभिक के भीतर, एनआरएफ 2 एंटी-ऑक्सीडेंट और डिटॉक्सिफाइंग अणुओं के प्रभारी जीन के नियामक अनुक्रमों के साथ जुड़ता है, जिन्हें इलेक्ट्रोफाइल प्रतिक्रिया तत्वों या एंटी-ऑक्सीडेंट प्रतिक्रिया तत्वों के रूप में जाना जाता था।

सीकेडी-प्रेरित सूजन और ऑक्सीडेटिव तनाव [74] में एनआरएफएक्सएनएक्सएक्स हानि की भूमिका को देखते हुए, कई अध्ययनों से पता चला है कि एनआरएफ 2 अभिव्यक्ति को बढ़ाने के उद्देश्य से औषधीय विकास का न केवल रोकथाम के लिए शोषण किया जा सकता हैगुर्दे के रोगलेकिन असंख्य अन्य विकृति संबंधी बाधाएं भी हैं जिनमें ऑक्सीडेटिव तनाव ने रोगजनन में विशेष रूप से सर्वोपरि भूमिका निभाई [4,75]। इसके अतिरिक्त, जिओ एट अल। इस बात पर प्रकाश डाला गया कि Nrf2 की बहाली और Keap1 अवरोध नाटकीय रूप से मधुमेह के पशु मॉडल में माइटोफैगी द्वारा प्रेरित ट्यूबलर चोट को कम करता है, Nrf2 को रेखांकित करना गुर्दे की क्षति के लिए एक संभावित चिकित्सीय लक्ष्य हो सकता है [76]। Keap1-नल माउस Nrf2 गतिविधि की जांच करने के लिए एक आदर्श मॉडल है क्योंकि Keap1 सामान्य परिस्थितियों में Nrf2 सिग्नलिंग मार्ग को कसकर दबा देता है, जबकि Keap1-अशक्त चूहे अक्सर Nrf2 अतिसक्रियता के कारण oesophageal हाइपरकेराटोसिस से मर जाते हैं, जो गंभीर रूप से प्रतिबंधित करता है एनआरएफ 2 जांच। सौभाग्य से, उभरता हुआ माउस मॉडल, ओओसोफेगल एनआरएफ 2- दोषपूर्ण और प्रणालीगत केप 1- नल के चूहे Keap1 की कमी के कारण उच्च Nrf2 अभिव्यक्ति प्रदर्शित करते हैं, लेकिन किशोर घातकता या ऑसोफेगल हाइपरकेराटोसिस के बिना, साइटोप्रोटेक्टिव की बेहतर समझ के लिए काफी उत्साह बढ़ाते हैं। रक्षा प्रणाली [77]।

इसके अलावा, कई अध्ययनों पर प्रकाश डाला गया है कि उम्र बढ़ने में लगातार फाइब्रोसिस Nox4 और Nrf2 [78,79] के बीच रेडॉक्स असंतुलन से जुड़ा हो सकता है। Nox के नुकसान के माध्यम से उन्नत उम्र के साथ पैथोलॉजिकल फाइब्रोसिस का प्रसार बढ़ गया था 4- Nrf2 रेडॉक्स होमियोस्टेसिस और वृद्ध चूहों ने फाइब्रोसिस उलटने की एक बिगड़ा हुआ क्षमता दिखाई, Nox के महत्व को रेखांकित किया 4- चिकित्सीय हस्तक्षेप में Nrf2 बहाली [80,81]. बहरहाल, हालांकि Nrf2 संरक्षण लगातार फाइब्रोसिस को रोकने में प्रशंसनीय हो सकता है, वृक्क फाइब्रोसिस पर प्रासंगिक अध्ययनों की गंभीर कमी है और उनका नैदानिक ​​​​उपयोग एक जबरदस्त चुनौती बना हुआ है।

2.5. पीपीएआर सिग्नलिंग

पीपीएआर एक लिगैंड-आश्रित प्रतिलेखन कारक है जो महत्वपूर्ण विरोधी भड़काऊ प्रभावों के अलावा विभिन्न चयापचय प्रक्रियाओं में महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है [82]। उभरते हुए सबूतों ने सुझाव दिया कि पीपीएआर रेडॉक्स संतुलन [83] में शामिल था और पीपीएआर एगोनिस्ट ने ऑक्सीडेटिव तनाव [84] के खिलाफ सुरक्षात्मक क्षमता दिखाई। पीपीएआर गुर्दे के चयापचय होमियोस्टेसिस के रखरखाव के लिए सर्वोपरि था, जिसकी खराबी नेफ्रोपैथी / रीनल फाइब्रोसिस को बढ़ा दिया, यह दर्शाता है कि फार्मास्युटिकल शोषण के लिए पीपीएआर संरक्षण का पीछा किया जा सकता है। इसके अतिरिक्त, पीपीएआर ने टीजीएफ- 1 के साथ भी बातचीत की। TGF- 1, संवहनी चिकनी पेशी कोशिकाओं में miR-130a/301b के माध्यम से PPAR को डाउनरेगुलेट कर सकता है, जबकि PPAR ने TGF- 1/Smad3 की मध्यस्थता के माध्यम से ग्लूकोज चयापचय को बाधित किया, संकेत दिया कि PPAR विशेष वादे के साथ एक आशाजनक लक्ष्य था। फाइब्रोजेनेसिस को समाप्त करने के लिए [62]।

उपर्युक्त कारकों को छोड़कर, क्लोथो, एक एंटी-एजिंग प्रोटीन, जो मुख्य रूप से गुर्दे में व्यक्त किया जाता है, पीपीएआर का एक लक्षित जीन है जो कि विकास और प्रगति के साथ घनिष्ठ रूप से जुड़ा हुआ है।गुर्दे के रोग[85], जो उन्नत आयु को अपरिहार्य से अधिक रोके जाने योग्य बनाता है। वृद्ध गुर्दा विभिन्न प्रकार के गुर्दे की क्षति के लिए अतिसंवेदनशील है [86] और पीपीएआर असंख्य उम्र से संबंधित भड़काऊ प्रतिक्रियाओं के लिए सहायक रहे हैं जिनमें शामिल हैंगुर्दे के रोग[87]। पशु मॉडल या क्लोथो हानि वाले रोगियों में गुर्दे की चोट की संभावना अधिक होती है और क्लोथो संरक्षण विभिन्न रोग संबंधी परिवेश से गुर्दे की रक्षा कर सकता है [85], चिकित्सीय रणनीति के विकास में क्लोथो हस्तक्षेप के महत्व को उजागर करता है। फिर भी, हालांकि पीपीएआर एगोनिस्ट्स को गुर्दे की क्षति को उलटने या रोकने के लिए दिखाया गया है, फिर भी इन अणुओं की सुरक्षा और प्रभावकारिता को और स्पष्ट करने के लिए यादृच्छिक नैदानिक ​​​​परीक्षणों की कमी है, जो उनके उपयोग को गंभीर रूप से रोकता है।

2.6. युग

एजीई और एजीई (रेज) के लिए रिसेप्टर गुर्दे की सूजन और ऑक्सीडेटिव तनाव [88] में अविभाज्य रूप से शामिल हैं। क्रोनिक या निरंतर हाइपरग्लेसेमिया ने कार्बोहाइड्रेट की एक श्रृंखला के गैर-एंजाइमी सहसंयोजक बंधन का नेतृत्व किया, जैसा कि ग्लूकोज द्वारा लिपिड और प्रोटीन के लिए एक शारीरिक प्रक्रिया में ग्लाइकेशन के रूप में जाना जाता है [89]। अल्पावधि में बनने वाले ग्लाइकेशन उत्पाद एजीई के रूप में मान्यता प्राप्त क्रॉस-लिंक्ड संरचनाओं को उत्पन्न करने के लिए गठबंधन कर सकते हैं। ये संशोधित लिपिड और प्रोटीन रेज के साथ निकटता से जुड़े हुए थे और एक सिग्नलिंग कैस्केड को ट्रिगर किया जिसके माध्यम से आरओएस पीढ़ी और परमाणु कारक-κB (NF-κB) सक्रियण। इसके अतिरिक्त, एक दुष्चक्र है क्योंकि NF-κB रेज अभिव्यक्ति को भी बढ़ा सकता है, आगे साइटोकिन और आरओएस संश्लेषण को तेज कर सकता है [90]।

असंख्य अध्ययनों ने इस बात पर प्रकाश डाला कि ऑक्सीडेटिव तनाव मधुमेह अपवृक्कता [4] का एक प्रमुख एटियलजि था, और एजीई-रेज सिग्नलिंग मार्ग ने आरओएस पीढ़ी [91] को तेज करके रोगजनन में महत्वपूर्ण भूमिका निभाई, जिसे पांच सेलुलर और आणविक में से एक के रूप में मान्यता दी गई थी। मधुमेह संबंधी जटिलताओं में रेडॉक्स सिग्नलिंग के तंत्र [4]। इसके अलावा, एजीई अवरोध या रेज नॉकआउट रेडॉक्स आणविक तंत्र के साथ-साथ कई प्रो-भड़काऊ साइटोकिन्स [92] के उत्पादन के कारण गुर्दे की क्षति को नाटकीय रूप से कम कर सकता है, एजीई-रेज-आरओएस अक्ष हस्तक्षेप को मधुमेह नेफ्रोपैथी को रोकने या उपयोग करने के लिए जांच की जा सकती है। ऑक्सीडेटिव तनाव को कम करके। दुर्भाग्य से, इस प्रकार अब तक, ROS पीढ़ी पर AGE/RAGE की सटीक प्रक्रिया गंभीर रूप से सीमित जांच के कारण मायावी बनी रही, लेकिन इस बात का प्रमाण बढ़ रहा है कि AGE-RAGE सिग्नलिंग ने NOX सक्रियण [19] में बहुत योगदान दिया है।

उपर्युक्त कारकों के अलावा, एजीई ओवरएक्प्रेशन गुर्दे संबंधी विकारों की गैर-मधुमेह प्रगति से भी जुड़ा था, जैसे मोटापा [93] और उन्नत आयु [94]। रेज नॉकआउट संभावित चिकित्सीय दृष्टिकोण [94,95] के रूप में रेज नाकाबंदी के महत्व को रेखांकित करते हुए, क्षति की वसूली की सुविधा प्रदान कर सकता है। ध्यान दें, हालांकि तथ्य यह है कि चूहों में मोटापे और उम्र बढ़ने से बचाने के लिए क्रोध की कमी महत्वपूर्ण है, गहन अध्ययन निर्धारित किया जाना बाकी है क्योंकि उपलब्ध पशु मॉडल अक्सर प्रासंगिक मानव रोगों को पूरी तरह से पुन: उपयोग नहीं कर सकते हैं, और इस प्रकार आशाजनक उपचार जो नेतृत्व करते हैं डैमिफिकेशन रिग्रेशन सीधे तौर पर मनुष्यों में रणनीति में तब्दील नहीं हो सकता है।

2.7. माइक्रोआरएनए

कार्यात्मक अध्ययनों से पता चला है कि माइक्रोआरएनए डिसग्रुलेशन असंख्य रोगों में कारण है, माइक्रोआरएनए सक्रिय या शमनकर्ता के रूप में कार्य करता है, और रोग प्रगति में माइक्रोआरएनए की भूमिकाओं में अंतर्दृष्टि ने माइक्रोआरएनए को चिकित्सीय तौर-तरीकों का आकर्षक लक्ष्य बना दिया है [96-99]। यहां, हम केवल माइक्रोआरएनए -21, -205, और -153 पर प्रकाश डालते हैं जो वृक्क विकारों में महत्वपूर्ण भूमिका निभाते हैं।

कई अध्ययनों से संकेत मिलता है कि माइक्रोआरएनए -21 ने कई अंगों में फाइब्रोसिस के रोगजनन में योगदान दिया, जैसा कि गुर्दे द्वारा चयापचय पथों की मध्यस्थता के माध्यम से किया गया था जो कि आरओएस उत्पादन के साथ-साथ एटीपी पीढ़ी और भड़काऊ संकेतन [100] के लिए प्रमुख महत्व के थे, जबकि माइक्रोआरएनए -21 अवरोध या नॉकआउट गुर्दे की चोट के जवाब में फाइब्रोजेनेसिस से रक्षा कर सकता है [101]। इसके अलावा, फाइब्रोसिस से जुड़े माइक्रोआरएनए -21 एलोजेनिक किडनी प्रत्यारोपण के पशु मॉडल में सबसे अधिक अपग्रेड किए गए माइक्रोआरएनए थे, जिनमें से प्रतिपक्षी का क्रोनिक रीनल एलोग्राफ़्ट डिसग्रुलेशन पर लाभकारी प्रभाव पड़ा, माइक्रोआरएनए साइलेंसिंग को उजागर करना गुर्दे के बाद के रोगियों में एक आशाजनक चिकित्सीय विकल्प हो सकता है। क्रोनिक रीनल एलोग्राफ़्ट डिसफंक्शन [102] की प्रगति को रोककर प्रत्यारोपण। फिर भी, उभरती हुई आम सहमति है कि माइक्रोआरएनए -21 के ओवरएक्प्रेशन और दमन दोनों बेसल, साथ ही साथ अधिकतम माइटोकॉन्ड्रियल श्वसन को तेज कर सकते हैं, तेजी से मान्यता प्राप्त है [103], जो पिछली जांच से काफी अलग है। सामूहिक रूप से, अब तक, नैदानिक ​​उपयोग में माइक्रोआरएनए के इष्टतम स्तर -21 के बारे में प्रासंगिक अध्ययनों की कमी है, और मनुष्यों में माइक्रोआरएनए -21 की चिकित्सीय प्रभावकारिता गंभीर रूप से गंभीर चुनौती के कारण एक जबरदस्त चुनौती बनी हुई है। सीमित जांच।

कोशिकाओं में माइक्रोआरएनए-205 की कमी ऑक्सीडेटिव तनाव के लिए अतिसंवेदनशील थी, जिसके पूरक ने गुर्दे की क्षति को कम किया, यह सुझाव देते हुए कि माइक्रोआरएनए-205 तीव्र गुर्दे की चोट और पुरानी के लिए एक उपन्यास चिकित्सीय लक्ष्य हो सकता हैगुर्दे की बीमारी[104]। आश्चर्यजनक रूप से, यह एकमात्र समय है जब ऑक्सीडेटिव तनाव के तहत वृक्क ट्यूबलर कोशिकाओं में माइक्रोआरएनए -205 का अध्ययन किया गया है, और गुर्दे की क्षति को उलटने में माइक्रोआरएनए -205 की प्रभावकारिता निर्धारित की जानी बाकी है। लियू एट अल। चूहे के गुर्दे में खुला पीबी-प्रेरित रेडॉक्स सिग्नलिंग अंगूर के बीज प्रोजेनिडिन निकालने के उपचार द्वारा एनआरएफ 2 सिग्नलिंग मार्ग सक्रियण और माइक्रोआरएनए -153 दमन के माध्यम से पहली बार [105], पीबी-प्रेरित की रोकथाम और प्रतिगमन में नई अंतर्दृष्टि प्रदान करता है। नेफ्रोटॉक्सिसिटी। दुर्भाग्य से, हालांकि गुर्दे की चोट को कम करने में अंगूर के बीज प्रोसायनिडिन के एंटी-ऑक्सीडेशन को अध्ययनों की एक श्रृंखला में और अधिक मान्य किया गया है, माइक्रोआरएनए -153 अवरोध की क्षमता को शायद ही कभी कवर किया गया था, जिसने उनके नैदानिक ​​​​उपयोग को गंभीर रूप से बाधित किया [106]।

2.8. विटाजेन्स

ऑक्सीडेटिव तनाव गुर्दे की उम्र बढ़ने में योगदान दे सकता है औरगुर्दे के रोगविंटेज सिस्टम को संशोधित करके। Vitagene प्रणाली साइटोप्रोटेक्टिव हीट शॉक प्रोटीन की पीढ़ी के लिए जिम्मेदार है और सर्वोपरि इंट्रासेल्युलर रेडॉक्स सिस्टम [107] के रूप में कार्य करके ऑक्सीडेटिव तनाव से बचाता है। रेडॉक्स सिग्नलिंग संज्ञानात्मक हानि के लिए बहुत समर्पित है [108,109] और लक्षित चिकित्सा विज्ञान, जिसका लक्ष्य उम्र से संबंधित परिवर्तनों को प्रतिबंधित करना है, नैदानिक ​​​​परिणामों के साथ-साथ उत्तरजीविता लाभ [110,111] की सुविधा प्रदान कर सकता है। बढ़ते सबूतों ने हीट शॉक प्रोटीन [112] द्वारा प्रदान की जाने वाली उम्र बढ़ने और न्यूरोडीजेनेरेटिव रोगों की मध्यस्थता में विंटेज की अप्रत्याशित भूमिका पर प्रकाश डाला है, जो नाटकीय रूप से उन्नत उम्र के खिलाफ अधिक लड़ाई जीतने के लिए पारंपरिक रणनीतियों से परे हमारे हथियारों का विस्तार करता है।

मुक्त मूलक-प्रेरित सेलुलर क्षति [112-114] को कम करके न्यूरोडीजेनेरेटिव रोगों में पुरानी बहाली और दीर्घकालिक अस्तित्व के प्रमुख संबंधों को ध्यान में रखते हुए, यह अत्यधिक उचित है कि चिकित्सीय रूप से लक्षित विंटेज एंटी-ऑक्सीडेंट तौर-तरीकों में एक उपन्यास प्रतिमान को चित्रित करते हैं, जो रेडॉक्स सिग्नलिंग और उम्र बढ़ने वाली किडनी के बीच हमारी समझ में मदद कर सकता है। दुर्भाग्य से, अब तक, विंटेज के बारे में पर्याप्त ज्ञान की कमी हैगुर्दे के रोगचूँकि विंटेज के एंटी-ऑक्सीडेटिव प्रभावों का प्रमुख दृष्टिकोण न्यूरोडीजेनेरेटिव रोगों की ओर बहुत अधिक होता है। इसलिए, गुर्दा विकारों के हस्तक्षेप के लिए चिकित्सीय विकास की दिशा में गहन जांच की उम्मीद है।

3. उम्र बढ़ने वाले गुर्दे और गुर्दे की बीमारी में प्राकृतिक उत्पादों के लिए चिकित्सीय अवसर

प्राकृतिक उत्पादऔर उनके प्रासंगिक माध्यमिक मेटाबोलाइट्स दवा की खोज और फार्मास्युटिकल शोषण के लिए उपजाऊ जमीन साबित हुए हैं [31,62,115]। इसके अलावा, जीनोमिक्स, प्रोटिओमिक्स, और मेटाबॉलिकम के साथ-साथ जैव सूचना विज्ञान पर आधारित शक्तिशाली विश्लेषणात्मक प्लेटफार्मों की हालिया प्रगति को सर्वव्यापी रूप से असंख्य की जैव-सक्रियताओं को प्रकट करने के लिए नियोजित किया गया है।प्राकृतिक उत्पाद[116-119]। अध्ययनों के बढ़ते शरीर ने इसका समर्थन कियाप्राकृतिक उत्पादपर दोबारा गौर किया जाना चाहिए क्योंकि उपलब्ध वाणिज्यिक दवाओं के दुष्प्रभाव जोखिम लाते हैं और उनके उपयोग को गंभीर रूप से प्रतिबंधित करते हैं। 1981 से 2014 तक FDA द्वारा अनुमोदित लगभग आधी दवाओं को माना गया थाप्राकृतिक उत्पादऔर उनके डेरिवेटिव [120]। इस परिदृश्य में, हम यौगिकों की एक श्रृंखला प्रदर्शित करते हैं जिन्हें से पृथक किया गया थाप्राकृतिक उत्पादउम्र बढ़ने वाले गुर्दे वाले रोगियों में चिकित्सीय क्षमता के साथ औरगुर्दे की बीमारीउपर्युक्त मध्यस्थों के साथ हस्तक्षेप करके (तालिका 1)।

मधुमेह अपवृक्कता अंत-चरण के एटियलजि में गहराई से निहित हैगुरदे की बीमारी, और इसकी प्रगति को रोकने के लिए चिकित्सीय रणनीतियाँ सीमित रहती हैं [16,121]। हालांकि डायबिटिक नेफ्रोपैथी की प्रगति में योगदान देने वाले आणविक संकेतन तंत्र को स्पष्ट किया गया था, होनहार फ्यूचर्स वाले विभिन्न नेफ्रोप्रोटेक्टिव एजेंट नैदानिक ​​​​परीक्षणों में विफल रहे, जो पैथोलॉजिकल पाथवे की अपर्याप्त समझ को रेखांकित करते हैं [122]। इसके अलावा, ऑक्सीडेटिव तनाव ने मधुमेह अपवृक्कता के रोगजनन में महत्वपूर्ण भूमिका निभाई और ऑक्सीडेटिव तनाव की पूरी समझ मधुमेह अपवृक्कता [4] के खिलाफ चिकित्सीय एजेंटों की उन्नति का मार्ग प्रशस्त कर सकती है। के महत्वपूर्ण निष्कर्षप्राकृतिक उत्पादमधुमेह अपवृक्कता के खिलाफ वर्णित किया गया [123,124]। स्कुटेलारिन [125] के साथ-साथ शिसांद्रिन बी [126] और मायर्सियारिया फूलगोभी का अर्क [127] Nrf2 को सक्रिय करके या RAS सिग्नलिंग मार्ग को बाधित करके मधुमेह अपवृक्कता को कम कर सकता है। माउटन कॉर्टेक्स का टीजीएफ के माध्यम से गुर्दे की शिथिलता के खिलाफ चिकित्सीय प्रभाव था- डायबिटिक नेफ्रोपैथी वाले चूहों में [128]। इसके अलावा, AGE-RAGE भी डायबिटिक नेफ्रोपैथी की प्रगति में शामिल था, और डिप्लोरेथोहाइड्रॉक्सीकार्मालोल, इशिगे ओकामुरा से पृथक एक पॉलीफेनोल, HEK कोशिकाओं में AGE पीढ़ी को रोककर गुर्दे की क्षति को कम करता है, जिसे मधुमेह के रोगियों में संभावित चिकित्सीय एजेंट के रूप में अपनाया जा सकता है। नेफ्रोपैथी [129]। हू एट अल। ने प्रदर्शित किया कि पहली बार [19] मान्य सुरक्षा के साथ AGE-RAGE-NOX4 को रोककर साल्वियनोलिक एसिड A ने डायबिटिक नेफ्रोपैथी को रोका, जिसने AGE-RAGE निषेध और डायबिटिक नेफ्रोपैथी रिग्रेशन से संबंधित असंख्य यौगिकों के बाद से दवा की खोज की प्रगति को नाटकीय रूप से तेज कर दिया था। इसकी असंतोषजनक सुरक्षा के कारण नैदानिक ​​परीक्षण [130]। रेस्वेराट्रोल [131,132], काएम्फेरिट्रिन [133] और क्राइसिन [134] मधुमेह अपवृक्कता के पशु मॉडल में AGE/RAGE या Nrf2-Keap1 के माध्यम से गुर्दे की क्षति को कम कर सकते हैं। इसके अतिरिक्त, रेस्वेराट्रोल ने पशु मॉडल में डायबिटिक रीनल फाइब्रोसिस [135], उम्र बढ़ने वाले गुर्दे [66] और गुर्दे की क्षति [136,137] से बचाने में भी एक सर्वोपरि भूमिका निभाई। फिर भी, प्रतिकूल फार्माकोकाइनेटिक और जैव रासायनिक गुणों के कारण रेस्वेराट्रोल का नैदानिक ​​अनुप्रयोग एक जबरदस्त चुनौती बना हुआ है, जबकि रेस्वेराट्रोल संयुग्म दवा शोषण के विकास में एक उपन्यास प्रतिमान को चित्रित कर सकता है, जो मानव न्यूरोब्लास्टोमा एसएच- में रेस्वेराट्रोल की तुलना में अधिक प्रभावशाली साबित हुआ है। SY5Y कोशिकाएं [138]।

सिस्टांचेगुर्दे की बीमारी का इलाज कर सकते हैं और गुर्दा समारोह में सुधार कर सकते हैं

फाइब्रोसिस अत्यधिक सूजन और उपकला चोट के जवाब में एक पुरानी प्रक्रिया है और लगभग सभी प्रगतिशील नेफ्रोपैथी [34] की सामान्य प्रक्रिया का प्रतिनिधित्व करता है। Nrf2-Keap1 फाइब्रोसिस के समाधान के लिए बहुत महत्वपूर्ण है और Nrf2 गतिविधि को बहाल करने के उद्देश्य से करक्यूमिन 5/6 नेफरेक्टोमी [139] के साथ पशु मॉडल में फाइब्रोजेनेसिस को प्रभावी ढंग से कम कर सकता है। टीजीएफ- और आरएएस भी फाइब्रोसिस के रोगजनन में महत्वपूर्ण भूमिका निभाते हैं [32]। मो एट अल। ने प्रदर्शित किया कि शिसांद्रिन बी पहली बार टीजीएफ-सिग्नलिंग को बाधित करके गुर्दे की फाइब्रोसिस को मंद कर सकता है [126], पिछले अध्ययनों को अतिरिक्त सबूत प्रदान करता है। हमारे पिछले अध्ययनों से पता चला है कि कुछ मूत्रवर्धक पारंपरिक चीनी दवाएं, जैसे कि अलिस्मा ओरिएंटेल (सैम।) जुज़ेप। [140-142] और पोरिया कोकोस (श्व.) वुल्फ (पॉलीपोरेसी) [143-149] ने फाइब्रोसिस पर अच्छा चिकित्सीय प्रभाव दिखाया। पोरिकोइक एसिड ZG और ZH ने TGF- / Smad3 और एंजियोटेंसिन II को संशोधित करके पोरिकोइक एसिड ZF की तुलना में वृक्क फाइब्रोसिस के खिलाफ मजबूत निरोधात्मक प्रभाव प्रदर्शित किया, जो कार्बोक्सिल समूहों में उनकी विविध रासायनिक संरचनाओं और पहले छह-सदस्यीय रिंग [150] के कारण हो सकता है। इसके अतिरिक्त, पारंपरिक आरएएस अवरोधक की अपूर्ण प्रभावकारिता को देखते हुएगुर्दे के रोग, उपन्यास उपचार विकसित करना सबसे महत्वपूर्ण है जो एक साथ कई आरएएस घटकों को लक्षित करता है। पोरिकोइक एसिड ZA ने रेनिन, एंजियोटेंसिनोजेन, एंजियोटेंसिन-परिवर्तित एंजाइम, एंजियोटेंसिन II टाइप 1 रिसेप्टर, और TGF- / Smad पाथवे [18] के अपगमन को रोककर ट्यूबलोइन्टरस्टीशियल फाइब्रोसिस को काफी कम कर दिया। सेकोलानोस्टेन टेट्रासाइक्लिक ट्राइटरपीनोइड्स पोरिकोइक एसिड जेडसी और जेडडी प्रभावी रूप से लैनोस्टेन टेट्रासाइक्लिक ट्राइटरपेनोइड पोरिकोइक एसिड जेडई की तुलना में सभी आरएएस घटकों को लक्षित करके रीनल फाइब्रोसिस के खिलाफ प्रभावी ढंग से संरक्षित है, यह दर्शाता है कि सेकोलोनोस्टेंस कंकाल वाले यौगिक लैनोस्टेंस कंकाल वाले लोगों की तुलना में फाइब्रोजेनेस के खिलाफ बेहतर प्रदर्शन कर सकते हैं, जिसका उपन्यास के लिए शोषण किया जा सकता है। आरएएस अवरोधक [151]। इसके अलावा, 25-ओ-मिथाइलिसोल एफ, एलिस्मा ओरिएंटेल से अलग किया गया, एनआरके पर उल्लेखनीय प्रोलिफ़ेरेटिव या साइटोटोक्सिक प्रभाव के बिना कई आरएएस घटकों को लक्षित करके ट्यूबलोइंटरस्टिशियल फाइब्रोसिस को कम कर सकता है -52 ई कोशिकाएं, उपन्यास के विकास में नई अंतर्दृष्टि प्रदान करती हैं। फाइब्रोसिस और आरएएस नाकाबंदी के खिलाफ चिकित्सीय हस्तक्षेप [17]।

प्राकृतिक उत्पादमंदबुद्धि जीर्ण भीगुर्दे की बीमारी[152], गुर्दे की विफलता [153,154] और नेफ्रोटॉक्सिसिटी [155]। साल्विया मिल्ट्रीओरिज़ा बंज एक हैप्राकृतिक उत्पादएक हजार साल के नैदानिक ​​आवेदन के साथ [156]। साल्विया मिल्टियोरिरिजा अर्क एनओएक्स/आरओएस और टीजीएफ-/स्मैड सिग्नलिंग पाथवे [157] के माध्यम से एडेनिन-प्रेरित क्रोनिक रीनल फेल्योर को काफी हद तक कम कर सकता है, जो निम्नलिखित को शामिल करने के लिए अतिरिक्त सबूत प्रदान करता है।प्राकृतिक उत्पादक्रोनिक रीनल फेल्योर के खिलाफ भविष्य के अध्ययन में। पोरिकोइक एसिड ए, पोरिया कोकोस से अलग, कम पुरानागुर्दे की बीमारी[158] और तीव्र गुर्दे की चोट का जीर्ण में संक्रमणगुर्दे की बीमारीNrf2 सिग्नलिंग कैस्केड [159] को विनियमित करके। पॉलीपोरस अम्बेलैटस का एक प्रमुख यौगिक एर्गोन, ट्यूबलर क्षति को रोकता है और टीजीएफ-सिग्नल ट्रांसड्यूसर [160] को अवरुद्ध करके ट्यूबलोइन्टरस्टीशियल फाइब्रोसिस को रोकता है। इसके अलावा, भारी धातु प्रदूषण के कारण असंख्य बीमारियों का बोझ एक वैश्विक स्वास्थ्य समस्या बनता जा रहा है [161]। के संबंधों की जांच के उद्देश्य से अध्ययनप्राकृतिक उत्पादसाथ ही ऑक्सीडेटिव तनाव और धातु से प्रेरितगुर्दा रोगफार्मास्युटिकल शोषण के विकास में सहायता कर सकता है। लियू एट अल। ने प्रदर्शित किया कि अंगूर के बीज प्रोसायनिडिन के अर्क में माइक्रोआरएनए को दबाने के माध्यम से पीबी-प्रेरित ऑक्सीडेटिव तनाव को कम करने की क्षमता थी -153 और पहली बार एनआरएफ 2 सिग्नलिंग मार्ग को सक्रिय करते हुए, पीबी-प्रेरित नेफ्रोटॉक्सिसिटी [105] के लिए नए चिकित्सीय लक्ष्य प्रदान करते हैं। दुर्भाग्य से, हालांकि साल्विया मिल्टियोरिज़ा और अंगूर के बीज प्रोसायनिडिन के अर्क ने क्रोनिक रीनल फेल्योर और नेफ्रोटॉक्सिसिटी वाले रोगियों के लिए जीवित रहना संभव बना दिया है, लेकिन सक्रिय अवयवों और उनके संभावित प्रतिकूल प्रभावों पर पर्याप्त ज्ञान की कमी है, जो नैदानिक ​​​​उपयोग को गंभीर रूप से प्रतिबंधित करता है।

सिस्टांचे लाभगुर्दे

4. समापन टिप्पणी

गुर्दे की बीमारीएक वैश्विक बोझ है जो उम्र बढ़ने के साथ गुर्दे के कार्य को गंभीर रूप से बाधित करता है, चाहे एटियलजि की परवाह किए बिना, और रोग संबंधी तंत्र की गहन समझ रोग के समाधान की अनुमति दे सकती है। ऑक्सीडेटिव तनाव असंख्य वृक्क विकारों के रोगजनन में एक महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है, जबकि अंतर्निहित तंत्र का स्पष्टीकरण मायावी रहता है, यह दर्शाता है कि गहन अध्ययन की तत्काल आवश्यकता है। इस समीक्षा में, हमने वृद्ध गुर्दे के मध्यस्थों में कुछ महत्वपूर्ण प्रगति का विस्तार किया औरगुर्दे की बीमारीजो NOX, TGF-, RAS, Nrf2, PPAR, AGEs के साथ-साथ microRNAs और vitagenes सहित चिकित्सीय लक्ष्यीकरण के विकास के लिए उत्तरदायी हो सकते हैं।

ध्यान दें, मौजूदा व्यावसायिक दवाओं के गंभीर दुष्प्रभावों को देखते हुए,प्राकृतिक उत्पाददवा की खोज के लिए एक उभरते वैकल्पिक स्रोत के रूप में तेजी से मान्यता प्राप्त है। हम कई पर प्रकाश डालते हैंप्राकृतिक उत्पादवृद्ध गुर्दे में प्रमुख चिकित्सीय प्रभावों के साथ औरगुर्दा रोगउपर्युक्त कारकों में हस्तक्षेप करके। पोरिया कोकोस से अलग किए गए पोरिकोइक एसिड की एक श्रृंखला, और साल्विया मिल्टियोरिज़ा अर्क का मानव गुर्दे के समीपस्थ उपकला कोशिकाओं में अध्ययन किया गया है। इसके अलावा, मानव भ्रूण की किडनी सेल लाइनों में भी डिप्लोरेथोहाइड्रॉक्सीकार्मालोल के चिकित्सीय प्रभाव की जांच की गई थी। विशेष रूप से, पोरिकोइक एसिड ने चिकित्सीय खुराक पर एचके -2 कोशिकाओं पर कोई उल्लेखनीय साइटोटोक्सिक प्रभाव नहीं दिखाया, जिससे इसके लिए काफी उत्साह पैदा हुआ।प्राकृतिक उत्पाददवा की खोज के एक आशाजनक खजाने के रूप में, विशेष रूप से एंटी-फाइब्रोटिक अध्ययन के क्षेत्र में। इसके अलावा, तकनीकी प्रगति में हालिया सफलता, मेटाबोलामिक्स-गाइडेड फ्रैक्शनेशन टूल्स द्वारा सचित्र, ने नया उत्साह लाया है कि जैव सक्रिय संरचनाप्राकृतिक उत्पादडेटाबेस [162] की मदद से फ्रैक्शनेशन पर जांच की जा सकती है, जो मुख्य रूप से दवा के विकास की लागत को कम करता है। इसके अतिरिक्त, यह आम तौर पर स्वीकार किया जाता है कि रिवर्स फार्माकोकाइनेटिक्स विभिन्न से दवा की खोज में महत्वपूर्ण प्रश्नों को स्पष्ट करने में मदद करता हैप्राकृतिक उत्पादसिद्ध नैदानिक ​​लाभों के साथ [163], नैदानिक ​​अभ्यास में सक्रिय अवयवों की गति को नाटकीय रूप से सुविधाजनक बनाता है क्योंकि का एक बड़ा हिस्साप्राकृतिक उत्पादअर्क के रूप में उपयोग किया जाता है। बहरहाल, इस तथ्य को देखते हुए कि उपलब्ध पशु मॉडल मानव रोगों का पर्याप्त रूप से पुनर्पूंजीकरण नहीं कर सकते हैं, अन्य का वर्तमान प्रभावी उपचारप्राकृतिक उत्पादपशु मॉडल में हो सकता है

सीधे तौर पर मनुष्यों में उपचारों में अनुवाद नहीं किया जाता है और प्रासंगिक अध्ययन निर्धारित किया जाना बाकी है, जो नैदानिक ​​​​अनुप्रयोग से पहले एक शर्त है।

निश्चित रूप से,प्राकृतिक उत्पादनई दवा की खोज के लिए एक अनमोल खजाना है, जबकि कुछ मुद्दे उनके विकास को गंभीर रूप से प्रतिबंधित करते हैं। सबसे कठिन बाधा मनुष्यों में अच्छी तरह से डिज़ाइन किए गए, यादृच्छिक, प्लेसबो-नियंत्रित परीक्षणों की कमी है, जो नैदानिक ​​​​अनुप्रयोग तक पहुंचना कठिन बनाते हैं। इसके अतिरिक्त, की सुरक्षाप्राकृतिक उत्पादके बाद से एक और महत्वपूर्ण मुद्दा हैप्राकृतिक उत्पादमुख्य रूप से अर्क या नुस्खे के रूप में उपयोग किया जाता है, जबकि सक्रिय अवयवों को शायद ही कभी कवर किया जाता है। इस तथ्य को ध्यान में रखते हुए किप्राकृतिक उत्पादउचित नैदानिक ​​साक्ष्य तक मनुष्यों में उपयोग नहीं किया जा सकता है, जैव सक्रिय घटकों की पहचान के साथ औषधीय शोषण को जोड़ने के लिए एक तीव्र प्रोत्साहन है। एक बार इन बाधाओं को दूर करने के बाद, उपयोगप्राकृतिक उत्पादनई दवाओं के दोहन के वैकल्पिक स्रोत के रूप में हाथ होगा।

सिस्टांचेगुर्दे की बीमारी के इलाज में मदद करें

परस्पर विरोधी हितों की घोषणा

लेखक घोषणा करते हैं कि हितों का कोई टकराव नहीं है।

स्वीकृतियाँ

इस अध्ययन को राष्ट्रीय प्राकृतिक विज्ञान द्वारा समर्थित किया गया था

चीन की नींव (संख्या 81673578, 81872985, 81603271)।

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[9] जे। हू, आर। चेन, पी। जिया, एट अल।, ग्लूकोसामाइन के माध्यम से ऑगमेंटेड O-GlcNAc सिग्नलिंग चूहों में विपरीत-प्रेरित तीव्र गुर्दे की चोट, फ्री रेडिक के बाद ऑक्सीडेटिव तनाव और एपोप्टोसिस को दर्शाता है। बायोल। मेड. 103 (2017) 121-132।

[10] एच। चेन, जी। काओ, डीक्यू चेन, एट अल।, मेटाबोलॉमिक्स इनसाइट्स इन एक्टिवेटेड रेडॉक्स सिग्नलिंग एंड लिपिड मेटाबॉलिज्म डिसफंक्शन इन क्रॉनिक किडनी डिजीज प्रोग्रेस, रेडॉक्स बायोल। 10 (2016) 168-178।

और आदि।