Carboxylesterases मध्यस्थता हर्ब-दवा बातचीत: एक व्यवस्थित समीक्षा

अधिक जानकारी के लिए:emily.li@wecistanche.com

डैन-डैन वांग, यूं-किंग सॉन्ग, या-दी झू, यी-नान वांग, है-फेंग ली, गुआंग-बो गे, लिंग यांग

1 इंस्टीट्यूट ऑफ इंटरडिसिप्लिनरी इंटीग्रेटिव मेडिसिन रिसर्च, शंघाई यूनिवर्सिटी ऑफ ट्रेडिशनल चाइनीज मेडिसिन, शंघाई, चीन।

2 स्कूल ऑफ बेसिक मेडिकल साइंस, शंघाई यूनिवर्सिटी ऑफ ट्रेडिशनल चाइनीज मेडिसिन, शंघाई, चीन।

हाइलाइट

इस समीक्षा ने मानव कार्बोक्साइलेस्टरेज़ (एचसीई) की मध्यस्थता वाली जड़ी-बूटी-दवा अंतःक्रियाओं (एचडीआई) में हाल की प्रगति को संक्षेप में प्रस्तुत किया। दवा चयापचय में एचसीई की प्रमुख भूमिका, निरोधात्मक क्षमता, और विभिन्न प्रकार के हर्बल अर्क और एचसीई के खिलाफ हर्बल गठन के निषेध तंत्र को अच्छी तरह से संक्षेपित किया गया है। इसके अलावा, लेखकों द्वारा इस क्षेत्र में चुनौतियों और भविष्य के दृष्टिकोण पर प्रकाश डाला गया है। यहां प्रस्तुत सभी जानकारी और ज्ञान फार्माकोलॉजिस्टों के लिए हर्बल घटकों और एचसीई के बीच की बातचीत को गहराई से समझने के लिए, साथ ही नैदानिक ​​​​चिकित्सकों के लिए एचसीई से जुड़ी दवा विषाक्तता को कम करने या नैदानिक ​​​​रूप से प्रासंगिक एचसीई की घटना से बचने के लिए हर्बल दवाओं का यथोचित उपयोग करने के लिए बहुत मददगार होगा। -मध्यस्थता वाले एचडीआई।

सिस्टैंच एक प्रकार की हर्बा दवा है और इसके कई कार्य हैं

सार

एस्टरेज़ नैदानिक ​​दवाओं के ~ 10 प्रतिशत के चयापचय में भाग लेते हैं जिनमें एस्टर या एमाइड बॉन्ड होते हैं, लेकिन एस्टरेज़ मध्यस्थता वाली दवा / जड़ी-बूटी-दवा बातचीत (डीडीआई या एचडीआई) की गहराई से समीक्षा नहीं की गई है, कार्बोक्साइलेस्टरेज़ (सीई), सबसे अधिक स्तनधारियों के चयापचय अंग में व्यक्त प्रचुर मात्रा में एस्टरेज़, विभिन्न प्रकार के अंतर्जात और ज़ेनोबायोटिक एस्टर के हाइड्रोलिसिस में एक महत्वपूर्ण भूमिका निभाते हैं, मानव शरीर में, hCE1 और hCF2 सहित दो प्रमुख कार्बोक्साइलेस्टरेज़ की पहचान की गई है और पिछले एक दशक में बड़े पैमाने पर अध्ययन किया गया है। इन दो एंजाइमों को विभिन्न अंतर्जात एस्टर और एस्टर युक्त दवाओं के लिए हाइड्रोलाइटिक गतिविधि के साथ पाया गया है। हाल के अध्ययनों से पता चला है कि एचसीई पर मजबूत निषेध सीई सब्सट्रेट के हाइड्रोलिसिस को धीमा कर सकता है। जो उनके फार्माकोकाइनेटिक गुणों को प्रभावित कर सकता है और इस प्रकार संभावित डीडीएल या एचडीएल को ट्रिगर कर सकता है। पिछले एक दशक में, कई हर्बल अर्क और हर्बल गठन सीई के खिलाफ मजबूत निरोधात्मक प्रभाव के साथ पाए गए हैं, और जड़ी-बूटी-दवा बातचीत (एचडीएलएस) पर उनके संभावित जोखिमों ने भी बहुत ध्यान आकर्षित किया है। यह समीक्षा एचसीई की मध्यस्थता वाली जड़ी-बूटी-दवाओं की बातचीत में हाल की प्रगति पर केंद्रित है। दवा चयापचय में एचसीई की भूमिका, निरोधात्मक क्षमता, और विभिन्न प्रकार के हर्बल अर्क और एचसीई के खिलाफ हर्बल गठन के निषेध तंत्र को अच्छी तरह से संक्षेपित किया गया है। इसके अलावा, इस क्षेत्र में चुनौतियों और भविष्य के दृष्टिकोणों को लेखकों द्वारा उजागर किया गया है, इस समीक्षा में प्रस्तुत सभी जानकारी और ज्ञान फार्माकोलॉजिस्टों के लिए हर्बल घटकों और एचसीई के साथ-साथ नैदानिक ​​​​चिकित्सकों के बीच चयापचय संबंधी बातचीत को गहराई से समझने में बहुत मददगार होंगे। उचित उपयोगहर्बलदवाईएचसीई से जुड़ी दवा विषाक्तता को कम करने या चिकित्सकीय रूप से प्रासंगिक एचसीई-मध्यस्थता वाले एचडीआई की घटना से बचने के लिए।

कीवर्ड: ह्यूमन कार्बोक्साइलेस्टरेज़ (सीई), hCE1. hCE2, जड़ी बूटी-दवा बातचीत। प्राकृतिक अवरोधक

पार्श्वभूमि

ड्रग मेटाबोलाइजिंग एंजाइम (डीएमई) लिपोफिलिक अणुओं को अधिक पानी में घुलनशील मेटाबोलाइट्स में परिवर्तित करके दवाओं या अन्य ज़ेनोबायोटिक यौगिकों के चयापचय निकासी में महत्वपूर्ण भूमिका निभाते हैं, जिन्हें आसानी से उत्सर्जित किया जा सकता हैगुर्दाया पित्त निकासी। डीएमई को रोकना या शामिल करना चिकित्सीय दवाओं के फार्माकोकाइनेटिक गुणों को प्रभावित कर सकता है और इस प्रकार चिकित्सकीय रूप से प्रासंगिक दवा / जड़ी-बूटी-दवा अंतःक्रियाओं (डीडीआई या एचडीआई) को ट्रिगर कर सकता है [1-4]। नियामक एजेंसियों, जैसे यूएस फूड एंड ड्रग एडमिनिस्ट्रेशन (एफडीए) और यूरोपीय मेडिसिन एजेंसी (ईएमए) ने अनुमोदन से पहले प्रमुख मानव डीएमई पर विकास के तहत दवाओं की निषेध क्षमता के मूल्यांकन पर उद्योग के लिए दिशानिर्देश जारी किए हैं [5, 6]. दवा चयापचय को चरण I और चरण II प्रतिक्रियाओं में विभाजित किया गया है। चरण I प्रतिक्रियाओं में, ध्रुवीय समूहों को ऑक्सीकरण, कमी और हाइड्रोलिसिस के माध्यम से अणुओं से परिचित कराया जाता है। चरण II प्रतिक्रियाओं में, चरण I मेटाबोलाइट्स या माता-पिता के यौगिक स्वयं ग्लुकुरोनिक एसिड, सल्फेट, ग्लूटाथियोन, या अमीनो एसिड सहित हाइड्रोफिलिक मौएट्स के साथ संयुग्मन प्रतिक्रियाओं से गुजरते हैं। चरण I प्रतिक्रियाओं में शामिल सभी ज्ञात डीएमई में, साइटोक्रोम पी 450 एंजाइम (सीवाईपी) दवा चयापचय में एक महत्वपूर्ण भूमिका निभाते हैं, इसके बाद एस्टरेज़, जिसने एस्टर या एमाइड बॉन्ड युक्त नैदानिक ​​​​दवाओं के ~ 10 प्रतिशत के चयापचय में योगदान दिया। पिछले एक दशक में, CYPs की मध्यस्थता वाले DDI या HDI को कई समीक्षाओं में अच्छी तरह से सारांशित किया गया है, लेकिन एस्टरेज़-मध्यस्थता वाली दवा / जड़ी-बूटी-दवा बातचीत की गहराई से समीक्षा नहीं की गई है [5]।

एस्टरेज़ सेरीन हाइड्रॉलेज़ एंजाइम परिवार से संबंधित हैं, जो एक संरक्षित उत्प्रेरक तंत्र को साझा करते हैं जो एक उत्प्रेरक त्रय के भीतर एक प्रमुख सेरीन न्यूक्लियोफाइल को सूचीबद्ध करता है। जैसा कि उनके नाम का तात्पर्य है, एस्टरेज़ एस्टर / एमाइड बॉन्ड के साथ कई यौगिकों के हाइड्रोलिसिस को संबंधित अल्कोहल और कार्बोक्जिलिक एसिड में उत्प्रेरित करते हैं और इस प्रकार शारीरिक और रोग संबंधी प्रक्रियाओं की एक विस्तृत श्रृंखला में महत्वपूर्ण भूमिका निभाते हैं, जैसे कि ज़ेनोबायोटिक चयापचय, लिपिड होमियोस्टेसिस, कैंसर, मधुमेह और मोटापा [7,8]। स्तनधारियों में, कार्बोक्साइलेस्टरेज़ (सीई) चयापचय अंग (जैसे यकृत, आंत और गुर्दे) में सबसे प्रचुर मात्रा में एस्टरेज़ हैं, जो विभिन्न प्रकार के अंतर्जात और ज़ेनोबायोटिक एस्टर के हाइड्रोलिसिस में महत्वपूर्ण भूमिका निभाते हैं और व्यापक रूप से अध्ययन किया गया है। पिछले दशक [9]। मानव शरीर में, मानव कार्बोक्सिलेस्टरेज़ 1 (hCE1) और मानव कार्बोक्सिलेस्टरेज़ 2 (hCE2) एस्टर दवाओं (जैसे ओसेल्टामिविर, क्लोपिडोग्रेल, इरिनोटेकन, और कैपेसिटाबाइन) और पर्यावरण विषाक्त पदार्थों सहित विभिन्न एस्टर ज़ेनोबायोटिक्स के हाइड्रोलाइटिक चयापचय के लिए जिम्मेदार दो प्रमुख मध्यस्थ हैं। जैसे कि पाइरेथ्रोइड्स) [9, 10]। मानव CE1 और मानव CE2 47 प्रतिशत अमीनो एसिड अनुक्रम पहचान साझा करते हैं, लेकिन ये दो एंजाइम अत्यंत भिन्न सब्सट्रेट वितरण और विशिष्टता प्रदर्शित करते हैं। आम तौर पर, hCE1 को मानव हेपेटोसाइट्स और एडिपोसाइट्स में बहुतायत से व्यक्त किया जाता है, जिसमें कम मात्रा होती हैगुर्दा, मोनोसाइट्स,फेफड़ा, आंत, वृषण, हृदय और मैक्रोफेज। इसके विपरीत। hCE2 मुख्य रूप से छोटी आंत और बृहदान्त्र में व्यक्त किया जाता है और गुर्दे, यकृत, हृदय, मस्तिष्क और वृषण में भी इसका पता लगाया जा सकता है। मानव CEl और CE2 भी विशिष्ट सब्सट्रेट विशिष्टताओं को प्रदर्शित करते हैं। आम तौर पर, hCEl एक छोटे अल्कोहल समूह और एक बड़े, भारी एसाइल समूह, जैसे कि एनालाप्रिल, ओसेल्टामिविर, इमिडाप्रिल, क्लोपिडोग्रेल, मेपरिडीन, डी-लूसिफ़ेरिन मिथाइल एस्टर, और अवैध ड्रग्स हेरोइन और कोकीन के साथ एस्टर सबस्ट्रेट्स को हाइड्रोलाइज़ करना पसंद करता है [9] . इसके विपरीत, CE2 एक अपेक्षाकृत बड़े अल्कोहल समूह और एक छोटे एसाइल समूह के साथ एस्टर को हाइड्रोलाइज करना पसंद करता है, जैसे कि इरिनोटेकन, प्रसुग्रेल, कैपेसिटाबाइन, फ्लूटामाइड, और फ़्लोरेसिन डायसेटेट [8]।

एचसीई पर निषेध विवो में एचसीई सब्सट्रेट दवाओं के हाइड्रोलिसिस को धीमा कर सकता है, और इस प्रकार उनके औषधीय और विषाक्त प्रभावों को नियंत्रित करता है। उदाहरण के लिए, क्लोपिडोग्रेल, सबसे अधिक निर्धारित एंटीप्लेटलेट एजेंटों में से एक है, जिनमें से अधिकांश को हेपेटिक एचसीई 1 द्वारा एक निष्क्रिय मेटाबोलाइट में तेजी से हाइड्रोलाइज्ड किया जा सकता है, जिसका केवल एक छोटा सा हिस्सा सीवाईपी द्वारा 2- ऑक्सो बनाने के लिए सक्रिय किया जा सकता है। क्लोपिडोग्रेल, जिसके बाद सक्रिय मेटाबोलाइट [11-14] में रूपांतरण होता है। एचसीई 1 अवरोधकों के साथ सह-प्रशासन क्लोपिडोग्रेल के हाइड्रोलाइटिक मार्ग को आंशिक रूप से अवरुद्ध कर सकता है, जबकि सीवाईपी-मध्यस्थता बायोएक्टीवेशन के माध्यम से सक्रिय मेटाबोलाइट की गठन दर में वृद्धि होगी, जो क्लॉपिडोग्रेल सक्रिय मेटाबोलाइट के संपर्क में वृद्धि कर सकती है और इसके एंटीप्लेटलेट प्रभाव को बढ़ा सकती है। इसके अलावा, इरिनोटेकन, एक एचसीई2 सब्सट्रेट दवा, छोटी आंत में एसएन -38 (इरिनोटेकन का हाइड्रोलाइटिक मेटाबोलाइट) के अतिउत्पादन के कारण गंभीर विलंबित दस्त को ट्रिगर कर सकता है, शक्तिशाली एचसीई 2 अवरोधकों के साथ सह-प्रशासन सीपीटी में सुधार कर सकता है {{11 }} रोगियों में जीवन-धमकाने वाले दस्त से जुड़े हैं और इस प्रकार रोगी के जीवन की गुणवत्ता में सुधार करते हैं [15-18]। इस लक्ष्य को ध्यान में रखते हुए, इरिनोटेकन-प्रेरित विषाक्तता को कम करने या hCE2 सब्सट्रेट दवाओं के आधे जीवन को लम्बा करने के लिए कई hCE2 अवरोधक विकसित किए गए हैं।

मानव स्वास्थ्य और ज़ेनोबायोटिक चयापचय दोनों में सीई की प्रमुख भूमिकाएं अंतर्जात चयापचय को संशोधित करने के लिए या रोगियों द्वारा प्रशासित एस्टर दवाओं के परिणामों में सुधार के साथ-साथ डीडीआई या एचडीआई के संभावित जोखिमों से बचने के लिए सीई अवरोधकों की खोज में बहुत रुचि पैदा करती हैं। पिछले एक दशक में, आइसोफॉर्म-विशिष्ट ऑप्टिकल जांच सबस्ट्रेट्स का एक पैनल विकसित किया गया है, जिसने सीई मॉड्यूलेटर के उच्च-थ्रूपुट स्क्रीनिंग और लक्षण वर्णन और एचसीई से जुड़े डीडीआई या एचडीआई [19-22] की जांच की दृढ़ता से सुविधा प्रदान की है। इन नव विकसित ऑप्टिकल जांच सबस्ट्रेट्स की मदद से, एचसीई पर हर्बल अर्क और उनके घटकों के निरोधात्मक प्रभावों की अच्छी तरह से जांच की गई है [9]। यह देखते हुए कि एशिया के देशों में क्लीनिकों में विभिन्न रोगों के उपचार के लिए हर्बल दवाओं का व्यापक रूप से उपयोग किया जाता है, हर्बल दवाओं और नैदानिक ​​दवाओं के संयोजन के उपयोग से पहले एचसीई के साथ हर्बल गठन की चयापचय बातचीत की जांच करना आवश्यक है। एचसीई से जुड़े एचडीआई के पाठक के ज्ञान में सुधार करने के इरादे से, दवा के स्वभाव में एचसीई की भूमिका, हर्बल दवाओं के निरोधात्मक प्रभाव, निषेध क्षमता, और एचसीई के खिलाफ हर्बल गठन की क्रिया तंत्र को इसमें अच्छी तरह से संक्षेपित किया गया है। समीक्षा। इस समीक्षा में प्रस्तुत सभी जानकारी और ज्ञान हर्बल घटकों और एचसीई के बीच बातचीत की गहरी समझ के साथ-साथ नैदानिक ​​​​चिकित्सकों के लिए एचसीई से जुड़ी दवा विषाक्तता को कम करने या चिकित्सकीय रूप से प्रासंगिक होने की घटना से बचने के लिए हर्बल दवाओं का उचित उपयोग करने के लिए बहुत उपयोगी होगा। एचसीई की मध्यस्थता वाले एचडीआई।

मानव सीई सब्सट्रेट दवाएं

मानव सीई सेरीन हाइड्रॉलेज़ सुपरफैमिली के प्रमुख एंजाइम हैं, जो विभिन्न प्रकार के एस्टर / एमाइड युक्त फार्मास्युटिकल उत्पादों [23-25] के हाइड्रोलिसिस को कुशलता से उत्प्रेरित करते हैं। यह व्यापक रूप से मान्यता प्राप्त है कि एचसीई का कार्य दवा को प्रभावित कर सकता हैउपापचयऔर नैदानिक ​​​​परिणाम। इस समीक्षा में, हम hCE1 और hCE2 की ज्ञात सब्सट्रेट दवाओं की रूपरेखा तैयार करते हैं और समकालीन फार्माकोथेरेपी [26, 27] के लिए hCEs कार्यों की प्रासंगिकता पर प्रकाश डालते हैं।

सबसे महत्वपूर्ण चरण I ड्रग-मेटाबोलाइजिंग एंजाइमों में से एक के रूप में, hCE1 टॉक्सिन डिटॉक्सिकेशन और ड्रग मेटाबॉलिज्म (तालिका 1) में शामिल है। एक तरफ, hCE1 कई प्रोड्रग्स (जैसे टेम्पोकैप्रिल, ओसेल्टामिविर, सैक्यूबिट्रिल, आदि) के चयापचय सक्रियण की मध्यस्थता करता है। )[27. दूसरी ओर, hCE1 कुछ एस्ट्रिफ़ाइड दवाओं (जैसे क्लोपिडोग्रेल, मिथाइलफेनिडेट, और कोकीन, आदि) के चयापचय निष्क्रियता और निकासी को बढ़ावा देता है। हाल के एक अध्ययन ने बताया कि होनहार एंटीकैंसर का एक नया वर्ग

फॉस्फो-नॉनस्टेरॉइडल यौगिक,एंटी-भड़काऊदवाएं (फॉस्फोर-एनएसएआईडी), भी एचसीईएल द्वारा निष्क्रिय हैं और एचसीईएल अवरोधक इन विट्रो और विवो दोनों में इन फॉस्फो-एनएसएआईडी की प्रभावकारिता में सुधार करेंगे। जहां तक ​​hCE2 का संबंध है, इसे कई एंटी-ट्यूमर प्रोड्रग्स की सक्रियता के लिए जिम्मेदार बताया गया है, उदाहरण के लिए, CPT-11 और LY2334737(तालिका 1)[28]। वास्तव में, दवाओं, आनुवंशिक कारकों और रोग की स्थिति सहित कई कारकों की रिपोर्ट की गई है, जो एचसीई 1 और एचसीई 2 की अभिव्यक्ति और कार्य दोनों में व्यक्तियों और ऊतकों के अंतर का कारण बन सकते हैं, और आगे एचसीई सब्सट्रेट दवाओं के नैदानिक ​​​​परिणामों को प्रभावित कर सकते हैं [29]।

आनुवंशिक कारक CEs सब्सट्रेट दवाओं [44, 45] के नैदानिक ​​​​परिणामों को प्रभावित करने वाले बड़े पैमाने पर अध्ययन किए गए कारकों में से एक था। पिछले एक दशक में, एनसीबीआई एसएनपी डेटाबेस में बड़ी संख्या में एकल-न्यूक्लियोटाइड बहुरूपता (एसएनपी) की सूचना मिली है। विशेष रूप से, ज्ञात एसएनपी के एलील और हैप्लोटाइप आवृत्तियों ने विभिन्न जातीय समूहों के बीच महत्वपूर्ण अंतर दिखाया। उदाहरण के लिए, D260fs और G143E वेरिएंट कोकेशियान आबादी में दो महत्वपूर्ण कार्यात्मक एसएनपी थे, जबकि ये दो CES1 आनुवंशिक बहुरूपता कोरियाई आबादी में नहीं पाए गए थे। अब तक, CES1 और CES2 के कई कार्यात्मक आनुवंशिक वेरिएंट बताए गए हैं, जो समकालीन फार्माकोथेरेपी [10, 46-49] की प्रतिक्रियाओं में व्यक्तिगत अंतर से जुड़े हो सकते हैं। क्लोपिडोग्रेल एक प्रोड्रग है जिसका व्यापक रूप से प्लेटलेट एकत्रीकरण को रोकने के लिए उपयोग किया जाता है। मौखिक प्रशासन के बाद, hCE1.Zhu et al द्वारा 85 प्रतिशत से अधिक क्लोपिडोग्रेल को इसके कार्बोक्जिलिक एसिड (एक निष्क्रिय मेटाबोलाइट) में तेजी से हाइड्रोलाइज्ड किया जा सकता है। रिपोर्ट किया गया कि CES1 वेरिएंट G143E और D260fs ने hCE1 गतिविधि को कम कर दिया, जिससे क्लोपिडोग्रेल [46] [10] का चयापचय बाधित हो गया। एस्पिरिन एक एंटीप्लेटलेट एजेंट है जिसका उपयोग अक्सर मस्तिष्कवाहिकीय और हृदय संबंधी घटनाओं की रोकथाम के लिए किया जाता है। एस्पिरिन भी एक CEs सब्सट्रेट दवा है जो मुख्य रूप से गैस्ट्रोइंटेस्टाइनल CE2 द्वारा हाइड्रोलाइज्ड करके अपने सक्रिय हाइड्रोलाइटिक मेटाबोलाइट का निर्माण करती है। तांग एट अल। ने बताया कि CES2 वैरिएंट A139T ने मानव CES2 गतिविधि को कम कर दिया और इस तरह एस्पिरिन हाइड्रोलिसिस में कमी आई [46]। मानव CES2 जीन और CPT -11 हाइड्रोलिसिस में SNPs के बीच संबंध भी बताया गया है [48,50]। जापानी स्वयंसेवकों में, CES2 वेरिएंट rs72547531 और rs72547532 मानव CE2 गतिविधि में कमी और विवो में कम CPT -11 हाइड्रोलिसिस गतिविधि से जुड़े थे। [48] ​​इसके अलावा, रोग की स्थिति सीई की अभिव्यक्ति या कार्य और दवा प्रतिक्रिया को भी प्रभावित कर सकती है। जू एट अल ने 18 प्रकार के ट्यूमर का संग्रह और विश्लेषण किया, 2 प्रकार (पित्ताशय की थैली के ट्यूमर और लिम्फोमा) को एचसीई 2 व्यक्त नहीं किया, 5 प्रकार ने कमजोर एचसीई 2 व्यक्त किया, और 11 प्रकार ने मध्यम से उच्च एचसीई 2 स्तरों को व्यक्त किया। इसके अलावा, लीवर के नमूनों में CE2 प्रोटीन अत्यधिक परिवर्तनशील था, जिसमें साइटोसोल में 15- गुना सीमा और सूक्ष्म अंशों में 3- गुना सीमा होती है। अधिक महत्वपूर्ण बात। लीवर माइक्रोसोमल hCE2 प्रोटीन की अभिव्यक्ति को इरिनोटेकन सक्रियण के साथ एसएन -38 [51] में महत्वपूर्ण रूप से सहसंबद्ध किया गया था। एलवाई2334737 चिकित्सकीय रूप से प्रभावशाली एंटीकैंसर एजेंट, जेमिसिटाबाइन का एक मौखिक प्रलोभन है। LY2334737 से जेमिसिटाबाइन के हाइड्रोलिसिस की मध्यस्थता hCE2 द्वारा की जाती है। हाल के एक अध्ययन में सेलुलर hCE2 अभिव्यक्ति प्रदर्शित की गई है जो प्रोड्रग संवेदनशीलता [43] प्रदान करती है। चूंकि ये दो एंजाइम विभिन्न अंतर्जात एस्टर और एस्टर युक्त दवाओं के हाइड्रोलिसिस में महत्वपूर्ण भूमिका निभाते हैं, मानव सीई पर मजबूत निषेध सीई सब्सट्रेट के हाइड्रोलिसिस को धीमा कर सकता है, जो उनके फार्माकोकाइनेटिक गुणों को प्रभावित कर सकता है और इस प्रकार संभावित दवा / जड़ी बूटी को ट्रिगर कर सकता है। -दवाओं का पारस्परिक प्रभाव।

सीईएस मध्यस्थता जड़ी-बूटी-दवा बातचीत

चरण I दवा-चयापचय एंजाइमों के एक महत्वपूर्ण वर्ग के रूप में, एचसीई विष विषहरण और दवा चयापचय में महत्वपूर्ण भूमिका निभाते हैं। चूंकि सीई की उत्प्रेरक गतिविधि को कई एस्ट्रिफ़ाइड दवाओं की प्रभावकारिता और नैदानिक ​​​​परिणामों को प्रभावित करने के लिए सूचित किया गया है, जड़ी-बूटियों के अवयवों द्वारा एचसीई के शक्तिशाली निषेध के परिणामस्वरूप जड़ी-बूटियों की बातचीत हो सकती है। इस प्रकार, रिपोर्ट किए गए जड़ी-बूटियों के अर्क या हर्बल गठन जो सीई के प्रति शक्तिशाली निषेध प्रदर्शित करते हैं, संक्षेप में और निम्नलिखित अनुभाग में चर्चा की गई है।

CEs निषेध गतिविधि के साथ हर्बल अर्क

कई अध्ययनों ने एचसीई गतिविधि पर जड़ी-बूटियों के अर्क के निरोधात्मक प्रभावों की जांच की है। एचसीई पर निरोधात्मक प्रभाव प्रदर्शित करने वाले हर्बल अर्क तालिका 2 में सूचीबद्ध हैं। सफेद शहतूत रूट-छाल (डब्ल्यूएमआर) एक खाद्य चीनी हर्बल है जिसका उपयोग सूजन, नेफ्रैटिस और अस्थमा के उपचार के लिए किया जाता है। WMR से एथेनॉलिक अर्क ने hCE2 और IC50 मान 30.32 ug/mL-52】 के खिलाफ मजबूत निरोधात्मक प्रभाव प्रदर्शित किया। Fructus Psoraleae (FP) के कच्चे अर्क ने भी hCE 2- की मध्यस्थता वाले FD हाइड्रोलिसिस के लिए एक महत्वपूर्ण निरोधात्मक प्रभाव दिखाया, और hCE2 की उत्प्रेरक गतिविधि को 12 ug/mL की सांद्रता में पूरी तरह से बाधित किया जा सकता है, जबकि FP का इथेनॉल अर्क एक ही खुराक पर hCEI के प्रति अपेक्षाकृत कमजोर निरोधात्मक प्रभाव प्रदर्शित किया। गर्म पानी, एसीटोन या 56 प्रतिशत इथेनॉल का उपयोग करके तैयार किए गए साल्विया मिल्टियोरिरिज़ा ("डैनशेन") के विभिन्न अर्क द्वारा hCE2 पर निरोधात्मक प्रभाव। जैसा कि तालिका 2 में संक्षेप में बताया गया है, "डैनशेन" जड़ों के कार्बनिक विलायक अर्क ने एचसीई2 की ओर सबसे मजबूत निरोधात्मक प्रदर्शन किया, जिसमें आईसी 50 मूल्य 160 एनजी / एमएल [53] के रूप में निर्धारित किया गया था, यह सुझाव देता है कि शक्तिशाली एचसीई 2 अवरोधक एसीटोन या एथेनॉलिक "डैनशेन के भीतर मौजूद हैं। जड़" का अर्क। यह ध्यान देने योग्य है कि "डैनशेन रूट" का एसीटोन अर्क, हम यू373जी कोशिकाओं की संवेदनशीलता को कम करने में सक्षम हैं जो एचसीई2 को इरिनोटेकन में व्यक्त करते हैं, यह सुझाव देते हुए कि "डेनशेन रूट" से एचसीई2 अवरोधक सेल-पारगम्य हैं और एसएन को संशोधित कर सकते हैं {{ 22}} विवो में उत्पादन। एक अन्य अध्ययन में पाया गया कि सेंट जॉन पौधा, काला कोहोश और अदरक की जड़ का अर्क इरिनोटेकन के सीई की मध्यस्थता वाले बायोट्रांसफॉर्म को संभावित रूप से बाधित कर सकता है। जैसा कि तालिका 2 में दिखाया गया है,निषेधयोग्यताइन हर्बल अर्क में से ब्लैक कोहोश> जिंजर> सेंट जॉन पौधा [54] के रूप में स्थान दिया गया था। इसके अलावा, ली एट अल ने एक जांच सब्सट्रेट (तालिका 3) के रूप में एफडी का उपयोग करके एचसीई 2 पर 100 हर्बल अर्क के निरोधात्मक प्रभावों को व्यवस्थित रूप से एकत्र और मूल्यांकन किया है, जो एचसीई के साथ हर्बल गठन पर आगे के अध्ययन के लिए महत्वपूर्ण जानकारी प्रदान करते हैं।निषेधगतिविधि [55].

मानव CEs पर हर्बल गठन का निषेध

फ्लेवोनोइड्स। फ्लेवोनोइड्स पॉलीफेनोलिक यौगिक हैं जो सब्जियों, फलों और पेय पदार्थों में व्यापक रूप से वितरित किए जाते हैं, जैसे कि चाय और शराब, जो औषधीय गुणों को पूरा करते हैं। हाल के अध्ययनों से पता चला है कि कुछ प्राकृतिक फ्लेवोनोइड्स, जिनमें 5,6-डायहाइड्रोक्सीफ्लेवोन, हेपिडुलिन, यूपेटिलिन, आइसोरहैमनेटिन और एपिजेनिन 7-ओ-मिथाइल ईथर शामिल हैं, hCE2 [56] के खिलाफ प्रबल अवरोधक हैं, जबकि नेवाडेंसिन, एक प्रचुर मात्रा में लाइसियोनोटस पॉसीफ्लोरस मैक्सिम से प्राकृतिक गठन, hCE1 [57] का अपेक्षाकृत विशिष्ट अवरोधक है। सन एट अल ने एफपी के प्रमुख अवयवों को पाया है, जिसमें नियोबावाइसोफ्लेवोन, कोरीलीफोलिनिन, कोरी ओलिन, सोरालेन, कोरिलिन और बावाचिनिन शामिल हैं, जो खुराक पर निर्भर तरीके से एचसीई1 की गतिविधि के प्रति मजबूत निषेध दिखाते हैं [58]। ली एट अल ने बताया है कि फ्रुक्टस सोराली, आइसोबावाचलकोन में प्रमुख गठन, जिसमें नियोबाविसो फ्लेवोन, बावाचिनिन, कोर्टिसोल ए, और बाकुचिओल शामिल हैं, एचएलएम [55] में एचसीई 2- की मध्यस्थता वाले एफडी हाइड्रोलिसिस को संभावित रूप से बाधित कर सकते हैं। लाइनविवर-बर्क और डिक्सन दोनों भूखंडों ने प्रदर्शित किया कि एचएलएम में एचसीई2 के खिलाफ ये पांच प्राकृतिक फ्लेवोनोइड एचसीई 2- के साथ एचएलएम में मध्यस्थता एफडी हाइड्रोलिसिस के खिलाफ एक गैर-प्रतिस्पर्धी अवरोधक के रूप में कार्य करते हैं; मूल्यों का मूल्यांकन क्रमशः 3.89 μM,1.64 μM, 1.12μM, 0.62μM, और 2.12 μM के रूप में किया गया। लियू एट अल ने सफेद शहतूत रूट-छाल में प्रमुख फ्लेवोनोइड्स की पहचान और विशेषता की है, जो स्वाभाविक रूप से एचसीई 2 अवरोधक होते हैं, एचसीई 2 अवरोध परख के साथ संयुक्त रासायनिक फिंगरप्रिंटिंग विश्लेषण का उपयोग करते हैं [52]। एलसी प्रतिधारण समय, यूवी और एमएस वर्णक्रमीय डेटा के आधार पर, सफेद शहतूत रूट-छाल में तीन प्रमुख गठन कुशलता से एसडी (सांगजेनोन डी), केजी (कुवानोन जी), और एससी (सेंजेनोन सी) के रूप में पहचाने जाते हैं। एचएलएम में सीई2 के मुकाबले एसडी, केजी और एससी के मूल्यों का मूल्यांकन क्रमशः 1.09 यूएम, 1.14यूएम, और 1.02यूएम, 52] के रूप में किया गया था। ये निष्कर्ष औषधीय रसायनज्ञों के लिए अधिक शक्तिशाली और अत्यधिक चयनात्मक फ्लेवोनोइड-प्रकार hCE2 अवरोधकों [64] को डिजाइन और विकसित करने में बहुत मददगार हैं।

ट्राइटरपेनोइड्स। Triterpenoids व्यापक वितरण, उच्च रासायनिक विविधता और महत्वपूर्ण औषधीय गुणों के साथ प्राकृतिक उत्पादों का एक विविध समूह है। Zou et al ने प्राकृतिक ट्राइटरपेनोइड्स की एक श्रृंखला एकत्र की और उनका परीक्षण कियानिरोधात्मकप्रभावडी-लूसिफ़ेरिन मिथाइल का उपयोग कर सीई के खिलाफ

(डीएमई), और एस्टर 6,8-डाइक्लोरो-9,9-डाइमिथाइल-7-ऑक्सो-7,9-डायहाइड्रोपाइरीडीन-2-यल बेंजोएट (डीडीएबी) क्रमशः hCE1, और hCE2 के लिए विशिष्ट ऑप्टिकल सब्सट्रेट के रूप में। इन प्राकृतिक ट्राइटरपेनोइड्स की जांच के बाद, ओलीनोलिक एसिड (OA), और ursolic एसिड (UA) hCEI पर मजबूत निरोधात्मक प्रभाव के साथ पाए गए, जबकि hCE2 [59] पर कमजोर निरोधात्मक प्रभाव दिखाते हैं। बारह नए और दस ज्ञात प्रोटोस्टेन ट्राइटरपीनोइड्स को एलिसमाओरिएंटेल के प्रकंद से अलग किया गया था, जबकि उनमें से चार (एलिसमैनोल बी, 25- ओ-एथिलालिसोल ए, एलिसमैनोल डी, एलिसमैनोल एफ) ने मध्यम निरोधात्मक गतिविधियों को दिखाया और एचसीई 2 एंजाइमों के प्रति चयनात्मक थे। 8.68,4.72,4.58, और 2.02 माइक्रोन के आईसी मूल्यों के साथ, क्रमशः 【65】। इसके अलावा, एचसीई 2- मध्यस्थता 4- बेंज़ॉयल-एन-ब्यूटाइल -1, 8- नेफ़थलिमाइड (एमपीएन) हाइड्रोलिसिस की ओर एलिसमैनॉल एफ का निषेध कैनेटीक्स स्थापित किया गया था, और के; मिश्रित निषेध मॉडल का उपयोग करके मान 1.76 μM जितना कम निर्धारित किया गया था।

कई हर्बल अर्क में फैटी एसिड मौजूद होते हैं। हाल के काम ने फैटी एसिड द्वारा THP1 मोनोसाइट्स / मैक्रोफेज और hCEs का उपयोग करके hCEs गतिविधि के निषेध की सूचना दी। कौवा एट अल। पाया गया कि अधिकांश प्राकृतिक रूप से पाए जाने वाले फैटी एसिड ने hCE1 की हाइड्रोलाइटिक गतिविधियों को दृढ़ता से बाधित किया, जिसमें माइक्रोमोलर रेंज के भीतर IC50 मान और असंतृप्त फैटी एसिड बेहतर प्रदर्शित हुए।निरोधात्मकप्रभावसंतृप्त लोगों की तुलना में hCE1 पर, लेकिन उन्होंने hCE2 (तालिका 4) के प्रति मजबूत निषेध प्रदर्शित नहीं किया। परीक्षण किए गए इन फैटी एसिड में से, 5Z, 8Z, 11Z, 14Z-ईकोसेटेट्रेनोइक एसिड (एराकिडोनिक एसिड, C20:4 6) ने hCE1 की ओर सबसे मजबूत निरोधात्मक प्रभाव दिखाया, जिसमें IC50 मान 2 μM [60] है।

अन्य उपर्युक्त यौगिकों के अलावा, कार्बोक्सिलेस्टरेज़ अवरोध क्षमता वाले अन्य यौगिकों की भी सूचना मिली है। वांग एट. अल ने यूफोरबिया ब्रेक्टोलेट की जड़ों से फेनोलिक ग्लाइकोसाइड्स और मोनोटेरपीनोइड्स प्राप्त किए, इन सभी ने इन विट्रो में एमपीएन-आधारित प्रतिदीप्ति बायोसे द्वारा hCE2 के खिलाफ निरोधात्मक प्रभाव दिखाया, जिसमें सबसे मजबूत अवरोधक स्कोपोलेटिन -7-O- -d-( 6'-गैलोयल)-ग्लूकोपाइरानोसाइड (आईसी50 7.17 माइक्रोन) [61]। शिकोनिन, एक प्राकृतिक नैफ्थोक्विनोन यौगिक है जो जड़ी बूटी लिथोस्पर्ममरीथ्रोरिज़ोन से प्राप्त होता है, इसका व्यापक रूप से इसकी विभिन्न औषधीय गतिविधियों के लिए उपयोग किया जाता है। एक हालिया अध्ययन से पता चलता है कि जब FD और NCEN को सबस्ट्रेट्स [62] के रूप में उपयोग किया जाता है, तो शिकोनिन CE2 की गतिविधि को महत्वपूर्ण रूप से रोकता है। यूफोरबिया ईब्रेक्टियोलेट की जड़ों की एक रासायनिक जांच ने अठारह डाइटरपेनोइड्स और ग्लाइकोसाइड्स की पहचान की और उनमें से अधिकांश ने hCE2 [63] के खिलाफ मध्यम निरोधात्मक प्रभाव दिखाया। हाल के अध्ययनों से पता चला है कि कुछ टैनशिनोन इन विट्रो में hCE1 और hCE2 दोनों की ओर शक्तिशाली hCE अवरोधक हैं, जैसे कि टैनशिनोन IIA और टैनशिनोन I। इस बीच, hCE2 के इंट्रासेल्युलर निषेध को प्रभावित करने की उनकी क्षमता को 4-मिथाइलंबेलिफ़ेरोन एसीटेट ({{20) का उपयोग करके परख लिया गया था। }}MUA) एक सब्सट्रेट के रूप में। hCE2, tanshinone IIA और tanshinone को व्यक्त करने वाली कोशिकाओं का उपयोग करके मैं साबित हुआ कि SN-38 [53] के उत्पादन को कम करने के कारण कोशिकाओं की संवेदनशीलता को CPT-11 तक कम कर सकता है। हाल के काम से पता चला है कि टैनशिनोन IIA, टैनशिनोन I, डायहाइड्रोटेनशिनोन, और क्रिप्टोटानशिनोन सभी hCEs के अपरिवर्तनीय निषेध थे और इन विट्रो और सेल कल्चर सिस्टम दोनों में मानव CE को निष्क्रिय कर सकते हैं और एस्ट्रिफ़ाइड ड्रग ओसेल्टामिविर [64] के चयापचय को नियंत्रित कर सकते हैं।

निष्कर्ष और भविष्य के दृष्टिकोण

पिछले एक दशक में, विभिन्न अंतर्जात और ज़ेनोबायोटिक एस्टर के हाइड्रोलिसिस में एचसीई की प्रमुख भूमिकाओं की अच्छी तरह से जांच की गई है। अंतर्जात और ज़ेनोबायोटिक चयापचय दोनों में एचसीई की महत्वपूर्ण भूमिकाओं को ध्यान में रखते हुए, एचसीई पर नैदानिक ​​दवाओं और हर्बल दवाओं के नियामक प्रभावों का मूल्यांकन करना और एचसीई से जुड़े जड़ी-बूटी-एंडोबायोटिक इंटरैक्शन या जड़ी-बूटियों के संभावित लाभकारी या अवांछनीय प्रभावों की भविष्यवाणी करना आवश्यक है। ड्रग इंटरैक्शन (एचडीआई)। पिछले दस वर्षों में, जैव रसायनविदों ने व्यावहारिक और विशिष्ट ऑप्टिकल के विकास में महत्वपूर्ण सफलता हासिल की है

जटिल जैविक प्रणालियों में hCE1 या hCE2 को संवेदन करने के लिए सबस्ट्रेट्स [66-69], जो hCE1 मॉड्यूलेटर (जैसे अवरोधक, निष्क्रिय, सिमुलेटर, और इंड्यूसर) के उच्च-थ्रूपुट स्क्रीनिंग और लक्षण वर्णन की दृढ़ता से सुविधा प्रदान करते हैं और एचसीई से जुड़े एचडीआई पर आगे की जांच करते हैं। . हाथों में इन जांच सबस्ट्रेट्स के साथ, ऊतक की तैयारी या जीवित प्रणालियों में एचसीई पर हर्बल अर्क या हर्बल गठन के अवरोध या प्रेरण assays को अधिक सुविधाजनक और कुशल तरीके से आयोजित किया जा सकता है। अब तक, एचसीई निषेध गतिविधि के साथ विभिन्न प्रकार के हर्बल अर्क और हर्बल गठन पाए गए हैं। हालांकि, एचसीई निषेध पर पिछली अधिकांश जांच लीवर माइक्रोसोम में आयोजित की गई थी, और सभी रिपोर्ट किए गए हर्बल की क्षमता इंट्रासेल्युलर एचसीई को लक्षित करती है और जीवित प्रणालियों में एचसीई के खिलाफ उनकी क्षमता की अच्छी तरह से जांच नहीं की गई है। इस प्रकार, स्क्रीनिंग और लक्षण वर्णन के लिए और अधिक व्यावहारिक तरीकों का निर्माण करना आवश्यक है, हर्बल के निरोधात्मक प्रभाव जीवित प्रणालियों में या विवो [70] में इंट्रासेल्युलर एचसीई को लक्षित करते हैं। मजबूत एचसीई निषेध गतिविधि वाले उन हर्बल अर्क के लिए, जड़ी-बूटियों से प्रमुख प्राकृतिक अवरोधकों की पहचान करना आवश्यक है। इन मामलों में, रासायनिक फ़िंगरप्रिंटिंग विश्लेषण का उपयोग प्रतिदीप्ति-आधारित निषेध assays के संयोजन में किया जाना चाहिए, इस तरह की रणनीति का उपयोग कई हर्बल दवाओं [55] में स्वाभाविक रूप से होने वाले hCE2 के अवरोधकों की पहचान और विशेषता के लिए सफलतापूर्वक किया गया है। इसके अलावा, चिकित्सकीय रूप से प्रासंगिक एचसीई से जुड़े एचडीआई की बेहतर भविष्यवाणी करने के लिए, इन विट्रो-इन विवो एक्सट्रपलेशन (IVIVE) का संचालन करना बहुत आवश्यक है, जिसमें मानव और एचसीई अवरोधक दोनों के बारे में विश्वसनीय डेटा का उपयोग किया जाता है, जिसमें विशेष रोगियों के शारीरिक मापदंडों, फार्माकोकाइनेटिक शामिल हैं। मानव ऊतकों में प्रमुख एचसीई अवरोधकों के डेटा, और अवरोध स्थिरांक। एक साथ लिया गया, वर्तमान में उपलब्ध डेटा एचसीई से जुड़े जड़ी-बूटी-एंडोबायोटिक इंटरैक्शन या हर्ब-ड्रग इंटरैक्शन (एचडीआई) पर अधिक गहन अध्ययन के लिए कॉल करता है, जैसे कि अंतर्जात चयापचय में एचसीई के जैविक कार्य, मानव रोगों के लिए एचसीई की प्रासंगिकता। विभिन्न प्रजातियों से स्तनधारी सीई पर एचसीई अवरोधकों की प्रतिक्रिया, साथ ही एचसीई और उनके लिगेंड के बीच बातचीत। ये सभी अध्ययन एचसीई से जुड़े एचडीआई और संभावित परिणामों पर आगे की जांच के लिए बहुत मददगार होंगे।

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