एक बढ़ते पशु मॉडल में लीवर सिरोसिस के हृदय और गुर्दे के प्रभाव

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परिचयलिवर सिरोसिस फाइब्रोसिस, नोड्यूल गठन और पोर्टल उच्च रक्तचाप और अंग विफलता के लक्षणों और लक्षणों के विकास द्वारा सामान्य पैरेन्काइमा के प्रगतिशील प्रतिस्थापन के परिणामस्वरूप होता है। बच्चों में, सिरोसिस का प्रमुख कारण यकृत प्रत्यारोपण की आवश्यकता होती है, पित्त की गति 1,2 है। सिरोसिस अन्य अंगों में भी प्रकट हो सकता है, जैसे कि हृदय 3, फेफड़े 4, मस्तिष्क 5, औरगुर्दे 6. यह सत्यापित किया गया था कि पोर्टल उच्च रक्तचाप वाले रोगियों ने परिसंचारी और एंडोथेलियल वैसोडिलेटर्स7- जैसे नाइट्रिक ऑक्साइड (NO)8- दोनों में वृद्धि की है, बिगड़ा हुआ यकृत समारोह और पोर्टोसिस्टमिक शंट के माध्यम से वैसोडिलेटर्स के पलायन के कारण। यह प्रक्रिया स्प्लेनचेनिक धमनी वासोडिलेटेशन के विकास में योगदान करती है, जिससे कम केंद्रीय रक्त मात्रा के साथ एक हाइपरडायनामिक सिंड्रोम का विकास होता है, जिसके बाद रेनिन-एंजियोटेंसिन-एल्डोस्टेरोन सिस्टम (आरएएएस) और सहानुभूति तंत्रिका तंत्र (एसएनएस) के बैरोसेप्टर-प्रेरित सक्रियण होता है। . इस सक्रियण घटना का कारण बनता हैगुर्देवाहिकासंकीर्णन, जो आंतरिक रूप से हेपाटो-रीनल सिंड्रोम के विकास से संबंधित है।

सिस्टैंच से किडनी/गुर्दे की कार्यक्षमता में सुधार होगा

सामान्य परिस्थितियों में,गुर्दे समारोहरक्त छिड़काव और ऊतक ऑक्सीकरण पर अत्यधिक निर्भर है जो मुख्य रूप से नाइट्रिक ऑक्साइड (NO) और नाइट्रिक ऑक्साइड सिंथेज़ (NOS) द्वारा नियंत्रित होते हैं। NO NOS द्वारा निर्मित होता है, जो तीन रूपों में मौजूद होता है: न्यूरोनल (nNOS), एंडोथेलियल (eNOS), और साइटोकिन्स (iNOS) द्वारा इंड्यूसिबल 12। eNOS सामान्य रूप से ऊतकों में व्यक्त होता है और शारीरिक मात्रा में NO उत्पन्न करता है। इस्किमिया-रीपरफ्यूजन चोट के दौरान, ईएनओएस द्वारा उत्पादित NO वासोडिलेटेशन को बढ़ावा देकर और प्लेटलेट एकत्रीकरण के निषेध द्वारा माइक्रोकिरकुलेशन में सुधार करता है। इसी तरह, सिरोसिस के रोगियों के स्पष्ट हाइपोवोल्मिया से पानी और सोडियम प्रतिधारण होता हैगुर्दाप्लाज्मा मात्रा में बाद में वृद्धि के साथ, जो वाहिकासंकीर्णन तंत्र के अलावा, कार्डियक आउटपुट और हृदय अधिभार में वृद्धि को बढ़ावा देता है। यह माना जाता है कि यह सिरोथिक कार्डियोमायोपैथी का पैथोफिज़ियोलॉजिकल तंत्र है, एक ऐसी स्थिति जो लगभग 50 प्रतिशत सिरोसिस के रोगियों में होती है, जो तनाव के प्रति धुंधली सिकुड़न प्रतिक्रिया और / या इलेक्ट्रोफिजियोलॉजिकल असामान्यताओं के साथ डायस्टोलिक छूट को बदल देती है, बिना पिछले हृदय रोग के। सिरोसिस कार्डियोमायोसाइट्स में हिस्टोलॉजिकल असामान्यताओं के साथ जुड़ा हुआ है, अर्थात् एडिमा, माइल्ड डिफ्यूज़ फाइब्रोसिस, एक्सयूडीशन, न्यूक्लियर और साइटोप्लाज्मिक वैक्यूलाइज़ेशन, असामान्य रंजकता, और वेंट्रिकुलर डिलेटेशन और हाइपरट्रॉफी 16-18। सिरोसिस कार्डियोमायोपैथी एटिऑलॉजिकल रूप से सिरोसिस से स्वतंत्र है और इसे हेपेटिक नेफ्रोपैथी जैसी जटिलताओं के विकास में शामिल किया गया है।

वास्तव में,गुर्देऔर सिरोसिस के हृदय संबंधी प्रभाव वयस्कों में अपेक्षाकृत अच्छी तरह से परिभाषित हैं, हालांकि यह ज्ञात नहीं है कि ये निष्कर्ष सिरोसिस वाले बच्चों में समान हैं या नहीं। नैदानिक ​​अध्ययनों के अलावा, लीवर सिरोसिस और उसके प्रभावों का अध्ययन करने के लिए प्रयोगात्मक मॉडलों का उपयोग आकर्षक है। चूहों में सामान्य पित्त नली बंधाव (बीडीएल) मॉडल, वयस्क और बढ़ते जानवरों दोनों में, कई फायदे प्रस्तुत करता है, जैसे कम लागत, आसान हेरफेर और जानवरों की देखभाल, साथ ही साथ शल्य प्रक्रिया की सादगी। हमारे समूह ने इस मॉडल को नवजात और दूध छुड़ाने वाले चूहों में मानकीकृत किया है, जिसे विकासशील जीवों में पित्त सिरोसिस का एक विश्वसनीय मॉडल दिखाया गया है17-19। कुछ अध्ययनों ने स्पष्ट किया हैगुर्देऔर पित्त की गति के साथ बच्चों का अनुकरण करने वाले युवा जीवों में यकृत सिरोसिस की हृदय संबंधी अभिव्यक्तियाँ। अत: वर्तमान अध्ययन का उद्देश्य मूल्यांकन करना थागुर्देऔर बायोकेमिकल, हिस्टोलॉजिकल, हिस्टोमोर्फोमेट्रिक और आणविक विश्लेषणों का उपयोग करके वीनिंग चूहे के मॉडल में बीडीएल के हृदय संबंधी प्रभाव।

कीवर्ड:पित्त नलिकाएं, एक्स्ट्राहेपेटिक, लिवर सिरोसिस, मॉडल, किडनी, रेनल

तरीकोंनेशनल एकेडमी ऑफ साइंसेज द्वारा तैयार "प्रयोगशाला जानवरों की देखभाल और उपयोग के लिए गाइड" में उल्लिखित मानदंडों के अनुसार जानवरों की देखभाल की गई थी। दो अध्ययन प्रोटोकॉल थे जिनकी समीक्षा और अनुमोदन किया गया थाहमारे संस्थान में पशु आचार समिति। दोनों लिंगों के बावन दूध छुड़ाने वाले विस्टार चूहों (रैटस नॉरवेगिकस एल्बिनस, रोडेंटिया, मामालिया), 21 दिन पुराने, जिनका वजन 50-70 ग्राम था, का उपयोग किया गया। सभी जानवरों को विशिष्ट रोगज़नक़ मुक्त परिस्थितियों में रखा गया था, प्लास्टिक के पिंजरों (आयाम: 49 × 34 × 16 सेमी) में दो कूड़ेदानों के साथ, चूरा बिस्तर पर और तापमान 22 में 12- घंटे के प्रकाश-अंधेरे चक्र के अधीन रखा गया था। डिग्री ± 2 डिग्री, आर्द्रता नियंत्रित वातावरण (55 प्रतिशत) और शुद्ध पानी और भोजन तक मुफ्त पहुंच (नुविलैब सीआर -1 वाणिज्यिक भोजन, क्विमटिया, कोलंबो, पीआर, ब्राजील)। सप्ताह में दो बार पिंजरे बदले जाते थे। प्रयोगों से कम से कम तीन दिन पहले जानवरों को परीक्षण कक्ष में रखा गया था। नैदानिक ​​​​संकेत जैसे कि भोजन की खपत, पीछे के बालों का निर्माण, सख्त ग्रंथि स्राव (जो तब होता है जब जानवर चिढ़ या चिंतित होते हैं), दस्त और सुस्ती, सभी प्रयोगात्मक अवधियों के दौरान प्रति सप्ताह एक बार निगरानी और दर्ज की गई थी। प्रायोगिक प्रोटोकॉल के अंत से पहले गंभीर दर्द के नैदानिक ​​​​लक्षण प्रस्तुत करने वाले चूहों को तुरंत euthanized किया गया थाआइसोफ्लुरेन ओवरडोज (आइसोफोरिन®, क्रिस्टालिया, इटापिरा, एसपी, ब्राजील)।जानवरों को दो समूहों में बांटा गया था: प्रायोगिक (n=32) और नियंत्रण (n=20)। प्रायोगिक समूह में, जानवरों को सामान्य पित्त नली बंधाव (बीडीएल) से गुजरना पड़ा और बीडीएल से इच्छामृत्यु तक के समय के अनुसार, आठ चूहों के साथ चार उपसमूहों में विभाजित किया गया: समूह 1: बीडीएल के दो सप्ताह बाद इच्छामृत्यु; समूह 2: बीडीएल के चार सप्ताह बाद इच्छामृत्यु; समूह 3: बीडीएल के छह सप्ताह बाद इच्छामृत्यु; समूह 4: बीडीएल के आठ सप्ताह बाद इच्छामृत्यु। प्रायोगिक समूह में जानवरों से मेल खाने वाले उम्र के साथ नियंत्रण जानवरों को चार उपसमूहों में विभाजित किया गया था, जिनमें से प्रत्येक में पांच चूहे थे।

सिस्टैंच से किडनी/गुर्दे के डायलिसिस में सुधार होगा

संज्ञाहरण और सर्जरीउपयोग की गई सर्जिकल प्रक्रियाओं में प्रशिक्षण के माध्यम से सभी शोधकर्ता उचित रूप से योग्य और सक्षम थे। चूहों को केटामाइन हाइड्रोक्लोराइड (केटलर®) के इंट्रापेरिटोनियल इंजेक्शन के साथ 3 0 मिलीग्राम / किग्रा और डेक्समेडेटोमिडाइन (प्रीसेडेक्स®) 1 0 मिलीग्राम / किग्रा पर, आइसोफ्लुरेन के अतिरिक्त इनहेलेशन के साथ शल्य चिकित्सा के दौरान संवेदनाहारी किया गया था। प्रक्रिया। एनेस्थीसिया की पर्याप्त गहराई को समय-समय पर टेल टिप और इंटरडिजिटल पिंच के लिए एक नोसिसेप्टिव प्रतिक्रिया की अनुपस्थिति से सत्यापित किया गया था। इस तरह की नोसिसेप्टिव प्रतिक्रिया या तो कोई प्रतिक्रियाशील गति या प्रतिवर्त (आमतौर पर एक पेडल विदड्रॉल रिफ्लेक्स) या हृदय या सांस लेने की दर में उल्लेखनीय वृद्धि हो सकती है। अपर्याप्त एनाल्जेसिया के मामले में, 15 मिलीग्राम/किलोग्राम केटामाइन का एक अतिरिक्त इंट्रापेरिटोनियल प्रशासन किया गया था। इस प्रक्रिया में ऊपरी पेट में 2-सेमी मिडलाइन चीरा शामिल है जो xiphoid प्रक्रिया के ठीक नीचे शुरू होता है। पित्त नलिकाओं के दृश्य की अनुमति देने के लिए आंतों और यकृत को बाहर कर दिया गया था। मोन नायलॉन 6.0 का उपयोग करते हुए, दो लिगेशन के बीच सेक्शनिंग के बाद सामान्य पित्त नली का दोहरा बंधन किया गया। मोनोनिलॉन 4.0 का उपयोग करके पेट को एक निरंतर एकल सिवनी के साथ बंद कर दिया गया था। फिर जानवरों को साफ किया गया और एनाल्जेसिया के तहत रिकवरी में रखा गया, पानी और भोजन की आपूर्ति के साथ एड लिबिटम।

प्रायोगिक प्रोटोकॉल के पूरा होने पर, चूहों को आइसोफ्लुरेन ओवरडोज (आइसोफोरिन®, क्रिस्टालिया, इटापिरा, एसपी, ब्राजील) द्वारा तौला गया और हमारी संस्था के पशु उपयोग पर आचार समिति के दिशानिर्देशों का पालन किया गया। उदर महाधमनी को उजागर करने के लिए एक विस्तृत अनुदैर्ध्य लैपरोटॉमी किया गया था, और जैव रसायन परीक्षणों के लिए धमनी रक्त एकत्र किया गया था। स्टर्नोटॉमी के बाद, दिल को हटा दिया गया था। जिगर औरगुर्दाआणविक, हिस्टोलॉजिक और हिस्टोमोर्फोमेट्रिक विश्लेषण के लिए नमूने एकत्र किए गए थे। हृदय की मात्रा: जानवरों के दिलों को छाती से (बड़े जहाजों के साथ जंक्शन पर) हटा दिया गया और हृदय की गुहाओं से रक्त को धोने के लिए सामान्य खारा में रखा गया। फिर दिल को फॉर्मलाडेहाइड से भरे कंटेनर में डुबोया गया, और अंग की कुल मात्रा की गणना कंटेनर से निकाले गए तरल की मात्रा के आधार पर की गई।

जैव रासायनिक परीक्षणसभी जानवरों के यूरिया और क्रिएटिनिन के सीरम स्तर को मापा गया।हिस्टोलॉजिकल और हिस्टोमोर्फोमेट्रिक विश्लेषणहिस्टोलॉजिकल विश्लेषण के लिए, नमूनों को 24 घंटे के लिए 10 प्रतिशत फॉर्मलाडेहाइड में रखा गया था। निर्धारण के बाद, सामग्री को पैराफिन एम्बेडिंग के बाद निर्जलीकरण के लिए प्रस्तुत किया गया था, और 4- माइक्रोन-मोटी ऊतकीय वर्गों को सामान्य आकारिकी अध्ययन के लिए हेमटॉक्सिलिन-एओसिन (एचई) और कोलेजन फाइबर की पहचान के लिए पिक्रोसिरियस लाल के साथ दाग दिया गया था। प्रकाश माइक्रोस्कोपी के तहत हिस्टोलॉजिकल स्लाइड्स की जांच की गई और दो पैथोलॉजिस्ट द्वारा नेत्रहीन समीक्षा की गई। बीडीएल द्वारा प्रचारित परिवर्तनों को सत्यापित करने के लिए एचई के साथ दाग वाले वर्गों में यकृत पैरेन्काइमा का विश्लेषण किया गया था। डक्टुलर प्रसार की डिग्री को देखते हुए, एक ऑप्टिकल माइक्रोस्कोप के तहत दो पैथोलॉजिस्ट द्वारा हिस्टोलॉजिकल स्लाइड्स का नेत्रहीन विश्लेषण किया गया था। पित्त नलिकाओं की गिनती के लिए, कम से कम एक पोर्टल स्थान वाले प्रति स्लाइड पांच बेतरतीब ढंग से चुने गए क्षेत्रों का विश्लेषण किया गया था। विश्लेषण किए गए पोर्टल रिक्त स्थान को कंप्यूटर माउस की सहायता से चित्रित किया गया था।

विषय मेंगुर्दा,गुर्देपैरेन्काइमा को एचई से सना हुआ अनुप्रस्थ वर्गों में तैयार किया गया था और बिलीरुबिन संसेचन की उपस्थिति के लिए मूल्यांकन किया गया थागुर्देनलिकाएं और साइटोलॉजिकल परिवर्तन (हाइड्रोपिक अध: पतन, नाभिक की हानि और प्लाज्मा झिल्ली की सीमा)। प्रति स्लाइड पांच बेतरतीब ढंग से चुने गए क्षेत्रों का विश्लेषण किया गया। इन निष्कर्षों के आधार पर, प्रत्येक क्षेत्र को निम्नलिखित मानदंडों के अनुसार वर्गीकृत किया गया था: 1. अनुपस्थित; 2. हल्के बिलीरुबिन संसेचन; 3. मध्यम बिलीरुबिन संसेचन: ए। साइटोलॉजिकल परिवर्तनों के बिना; बी। साइटोलॉजिकल परिवर्तनों के साथ; 4. तीव्र बिलीरुबिन संसेचन: ए। साइटोलॉजिकल परिवर्तनों के बिना; बी। साइटोलॉजिकल परिवर्तनों के साथ।

सिस्टैंच से किडनी/गुर्दे की खराबी में सुधार होगा

हृदय के संबंध में, 10 प्रतिशत न्यूट्रल बफर्ड फॉर्मेलिन में थोड़े समय के लिए निर्धारण के बाद, हृदय को एट्रियल-वेंट्रिकुलर वाल्व के ठीक नीचे बीच में विभाजित किया गया था। दोनों हिस्सों को फिर से विसर्जन निर्धारण के लिए 10 प्रतिशत तटस्थ बफर फॉर्मेलिन में रखा गया। इसके बाद, उन्हें पैराफिन ब्लॉकों में एम्बेड किया गया, जहां से 4-μm-मोटी पैराफिन-ऊतक स्लाइड तैयार की गई। ये स्लाइड, निलय के माध्यम से क्रॉस-सेक्शन की एक श्रृंखला, एचई और पिक्रोसिरियस लाल के साथ दागी गई थी। प्रत्येक दिल से पांच स्लाइड्स पर मॉर्फोमेट्रिक विश्लेषण किया गया था। छवि विश्लेषण (एनआईएस-एलिमेंट्स एडवांस्ड रिसर्च) के लिए कम्प्यूटरीकृत प्रणाली के साथ मात्रात्मक डेटा प्राप्त किया गया था। निम्नलिखित मापदंडों को मापा गया: बाएँ और दाएँ निलय मुक्त दीवार मोटाई (200x बढ़ाई); और दाएँ और बाएँ निलय आंतरिक व्यास (400x आवर्धन)।

मायोकार्डियल ऊतक में कोलेजन के जमाव का विश्लेषण किया गया। मायोकार्डियल टिशू में कोलेजन संचय का मूल्यांकन सीरियस रेड से सना हुआ स्लाइड्स में किया गया था। यह विश्लेषण दो अलग-अलग तरीकों से किया गया था। कुल सीमांकित क्षेत्र के भीतर सना हुआ ऊतक (कोलेजन फाइबर) के प्रतिशत का आकलन करके पेरिवास्कुलर कोलेजन की मात्रा निर्धारित की गई थी, जिसमें मान कोलेजन / μm2 के प्रतिशत के रूप में व्यक्त किए गए थे। प्रत्येक वेंट्रिकल में कम से कम एक पोत वाले तीन यादृच्छिक क्षेत्र कैप्चर किए गए थे। मापे जाने वाले पोत क्षेत्रों को कंप्यूटर माउस की सहायता से चित्रित किया गया था। संरचनाओं (कोलेजन फाइबर) की मात्रा निर्धारित करने के लिए एक ग्राफिक संसाधन का उपयोग किया गया था। कोलेजन और पोत अंतरिक्ष क्षेत्रों को वर्ग माइक्रोमीटर में मापा गया। कोलेजन क्षेत्र को पोत अंतरिक्ष में उल्लिखित क्षेत्र के क्षेत्र से विभाजित किया गया था, और प्राप्त मूल्य को कोलेजन (यानी, क्षेत्र का एक अंश) के प्रतिशत के रूप में व्यक्त किया गया था। अर्ध-मात्रात्मक पैमाने का उपयोग करके अंतरालीय कोलेजन का विश्लेषण किया गया था। प्रत्येक स्लाइड पर चार यादृच्छिक क्षेत्रों को 200x आवर्धन के तहत कैप्चर किया गया। प्रति क्षेत्र सना हुआ ऊतक (अंतरालीय कोलेजन फाइबर) की उपस्थिति को निम्न पैमाने के अनुसार रेट किया गया था: 0: अनुपस्थित; 1: हल्का; ● 2: मध्यम; नंबर 3: गंभीर।

आणविक विश्लेषणकार्डिएक में एनओएस और ईएनओएस के भाव औरगुर्देऊतकों का विश्लेषण मात्रात्मक रिवर्स ट्रांसक्रिप्शन-पोलीमरेज़ चेन रिएक्शन (आरटी-पीसीआर) विधि द्वारा किया गया था, हमारी प्रयोगशाला के पिछले प्रकाशनों के अनुसार 21, 22।सांख्यिकीय आंकड़ेमॉर्फोमेट्रिक और हार्ट वॉल्यूम डेटा के लिए, इन डेटा और जानवर के वजन के बीच संबंध की गणना की गई और सांख्यिकीय तुलना के लिए उपयोग किया गया। सामाजिक विज्ञान (SPSS) सॉफ़्टवेयर 18.0 के लिए Windows (SPSS, संयुक्त राज्य अमेरिका) के लिए सांख्यिकीय पैकेज का उपयोग करके सांख्यिकीय विश्लेषण किए गए थे। शापिरो-विल्क परीक्षण का उपयोग यह निर्धारित करने के लिए किया गया था कि डेटा के समूहों में गाऊसी वितरण था या नहीं। निरंतर मात्रात्मक डेटा का विश्लेषण क्रमशः दो और तीन या अधिक समूहों के लिए टी-टेस्ट, विचरण के एक-तरफ़ा विश्लेषण (एनोवा) और तुकी पोस्टहॉक परीक्षण द्वारा किया गया था। दो समूहों की तुलना करने के लिए मान-व्हिटनी परीक्षण द्वारा गैर-पैरामीट्रिक डेटा का विश्लेषण किया गया था, और क्रमशः तीन या अधिक समूहों की तुलना करने के लिए क्रुस्कल वालिस और डन पोस्ट-हॉक परीक्षण द्वारा। 0.05 से कम या उसके बराबर के दो-पूंछ वाले मान को सांख्यिकीय रूप से महत्वपूर्ण माना जाता था।

परिणामप्रयोग के दौरान प्रायोगिक समूहों के छह जानवरों (18.7 प्रतिशत) की मृत्यु हो गई। प्रयोग के अंत में, प्रत्येक उपसमूह में कम से कम पांच जीवित जानवर थे। सभी बीडीएल जानवरों ने स्पष्ट यकृत पैरेन्काइमा परिवर्तन, जलोदर संचय और स्प्लेनोमेगाली के साथ, पूरे समय में बढ़े हुए डिस्टल रुकावट के परिणामस्वरूप सामान्य पित्त नली का फैलाव दिखाया। जैव रासायनिक परीक्षणों के परिणाम, साथ ही शरीर के वजन, हृदय की मात्रा और शरीर के वजन के अनुपात में हृदय की मात्रा के मॉर्फोमेट्रिक मूल्यांकन को चित्र 1 में दिखाया गया है। नियंत्रण में यूरिया और क्रिएटिनिन के सीरम स्तर और सिरोथिक जानवरों के बीच कोई अंतर नहीं था। अध्ययन की अवधि। सिरोथिक जानवरों के दिल बीडीएल (पी=0.042) के छह सप्ताह बाद नियंत्रण वाले लोगों की तुलना में बड़े पाए गए।

बहसजबकि सिरोसिस के मायोकार्डियल और वास्तविक असर वयस्कों में चिकित्सकीय और प्रयोगात्मक रूप से अच्छी तरह से परिभाषित हैं, बच्चों में वे पूरी तरह से स्पष्ट होने के लिए पशु चिकित्सक हैं। कई अध्ययनों से पता चला है कि उन्नत सिरोथिक चरणों में पित्त की गति के साथ बच्चे विकसित होते हैंगुर्देशिथिलता 1, और, हाल ही में, मायोकार्डियल डिसफंक्शन' मुख्य रूप से तनाव में है। इस अध्ययन का उद्देश्य युवा जीवों में पित्त सिरोसिस से प्रेरित गुर्दे और हृदय संबंधी परिवर्तनों को चिह्नित करना था, जो चूहों को दूध पिलाने में सामान्य पित्त नली बंधाव की तकनीक का उपयोग करते थे। पिछले अध्ययनों से पता चला है कि वयस्क चूहों और चूहों में पित्त बंधाव कार्डिएक192और वृक्क 2 सिरोसिस के अध्ययन के लिए एक अच्छा मॉडल है। समूह ने वीनिंग चूहों में बीडीएल का उपयोग करते हुए पिछले अध्ययन किए हैं और इस जानवरों में सिरोसिस के ऊतकीय और नैदानिक ​​​​संकेतों का एक चिह्नित और तेजी से विकास पाया है।9,20। वीनिंग चूहों से निपटने के लिए तकनीकी कठिनाइयों के बावजूद, जैसे कि संरचनाओं का छोटा आकार, ऊतकों की भुरभुरापन (मुख्य रूप से यकृत लोब), गहन प्रशिक्षण के माध्यम से, शल्य प्रक्रिया से संबंधित कम मृत्यु दर तक पहुंच गया था। हालांकि, बीडीएल के लंबे समय के बाद (विशेषकर चार सप्ताह के बाद), सिरोसिस की प्रगति बढ़ती घातकता के लिए जिम्मेदार थी। इसी तरह, चूहों में मायोकार्डियल और रीनल डिसफंक्शन बीडीएल के बाद लंबे समय तक अधिक स्पष्ट होने की उम्मीद थी। कक्षों के अंदर की जगह को छोड़कर, हृदय की मात्रा का विश्लेषण मायोकार्डियल ऊतक के एक व्यक्तिगत माप के लिए अनुमति देता है। सिरोथिक जानवरों के दिल नियंत्रण से बड़े होते हैं, लेकिन दिखाते हैं

आठ सप्ताह के बाद घटती प्रवृत्ति। इससे पता चलता है कि सिरोथिक हृदय शुरू में अतिवृद्धि विकसित करता है, लेकिन एक निश्चित बिंदु के बाद मांसपेशियों की दीवारें सिकुड़ने लगती हैं, और इसके परिणामस्वरूप सिकुड़न शक्ति कम हो जाती है। हिस्टोमोर्फोमेट्रिक मूल्यांकन ने इन निष्कर्षों का समर्थन किया। दाएं और बाएं वेंट्रिकल के आंतरिक व्यास और शरीर के कुल वजन के बीच का अनुपात नियंत्रण वाले जानवरों में स्थिर रहता है क्योंकि वे बड़े होते हैं। बीडीएल जानवरों में, दोनों वेंट्रिकल्स के आंतरिक व्यास में प्रारंभिक कमी आई थी, जो मायोकार्डियल हाइपरट्रॉफी का सुझाव देती थी। हालांकि, जानवरों के बाद के समूहों के बारे में, वेंट्रिकल कक्षों ने फैलने की प्रवृत्ति दिखाई, जो दिल की विफलता का सुझाव देती है। नियंत्रण समूहों में, वेंट्रिकल की दीवार की मोटाई कम होने लगती है क्योंकि जानवर बढ़ता है, अंत में स्थिर होता है। दूसरी ओर, प्रायोगिक समूहों ने इस शारीरिक टेपरिंग का प्रदर्शन नहीं किया। यह बढ़ते हृदय पर सिरोसिस के नकारात्मक प्रभावों का स्पष्ट संकेत है। इस अध्ययन में, यह भी मूल्यांकन किया गया था कि क्या इन कार्डियक हिस्टोमोर्फोमेट्रिक परिवर्तनों के बाद मायोकार्डियल फाइब्रोसिस हुआ था। वास्तव में, बाएं वेंट्रिकल में प्रगतिशील पेरिवास्कुलर कोलेजन जमाव पाया गया था, और सभी प्रायोगिक जानवरों बनाम उनके संबंधित नियंत्रण समूहों में अंतरालीय कोलेजन की मात्रा लगातार अधिक थी।

हाल ही में, यकृत हृदय की सूजन अक्ष और कैनाबिनोइड 2 रिसेप्टर (CB2-R) के अंतःक्रियाओं के प्रभावों का अध्ययन यकृत कार्डियोमायोपैथी के एक प्रायोगिक मॉडल में किया गया था। यह दिखाया गया था कि सीबी 2- आर सक्रियण ने सीरम टीएनएफ-अल्फा के स्तर को कम कर दिया और हृदय संबंधी शिथिलता, मायोकार्डियल सूजन और ऑक्सीडेटिव तनाव में सुधार हुआ, जो यकृत कार्डियोमायोपैथी के विकृति विज्ञान में भड़काऊ मध्यस्थों के महत्व को रेखांकित करता है। यह निष्कर्ष निकालना संभव है कि युवा जीवों में एक समान भड़काऊ प्रक्रिया होती है, जिसके परिणामस्वरूप बाद में पेरिवास्कुलर और इंटरस्टिशियल कोलेजन का जमाव होता है, जिसकी संभवतः सिरोसिस मायोकार्डियल डिसफंक्शन में भूमिका होती है। हाल के अन्य अध्ययनों में, यह दिखाया गया था कि कार्डियक क्रोनोट्रोपिक डिसफंक्शन मुख्य रूप से बढ़े हुए कार्डियक NO सिंथेसिस कारण होता है। NO, guanylyl cyclase-निर्भर और स्वतंत्र तंत्र के माध्यम से कार्डियक फ़ंक्शन को संशोधित करता है। इसी तरह, हालांकि कुल एनओएस अभिव्यक्ति पित्त बंधाव द्वारा नहीं बदली गई थी, जानवरों को नियंत्रित करने की तुलना में हृदय में ईएनओएस अभिव्यक्ति में कमी शुरू में देखी गई थी। जैसे-जैसे सिरोसिस आगे बढ़ा, इस जीन की अभिव्यक्ति में वृद्धि हुई, एक ऐसी घटना जिसकी जांच कई अध्ययनों में की गई है22-24। यह प्रदर्शित किया गया था कि eNOS गतिविधि के परिणामस्वरूप NO का लाभकारी प्रभाव होता है22-24। इसलिए, यह संभव है कि हृदय में सिरोसिस के हानिकारक प्रभावों को कम करने का प्रयास करने वाले कुछ सुरक्षात्मक या प्रतिक्रिया तंत्र यकृत रोग के अंतिम चरणों में ईएनओएस जीन अभिव्यक्ति में वृद्धि का कारण बनते हैं।

समानांतर में, वर्तमान अध्ययन में, यह देखा गया कि सिरोसिस से हिस्टोलॉजिकल और आणविक स्तरों पर गुर्दे पर प्रभाव पड़ता है।गुर्देवयस्क चूहों में बीडीएल के प्रभाव को पहले दिखाया गया था, गुर्दे के कार्य को नुकसान के साथ, यूरिया और क्रिएटिनिन के बढ़ते स्तर से परिलक्षित होता है, कोलेस्टेसिस प्रेरण के दो सप्ताह बाद देखा गया, हालांकि इसमें कोई हिस्टोलॉजिकल परिवर्तन नहीं हुआ।गुर्देपैरेन्काइमा को नोट किया गया था22। दिलचस्प बात यह है कि वर्तमान अध्ययन में, दूध छुड़ाने वाले चूहों ने एक अलग गुर्दे की प्रतिक्रिया दिखाई, जिसमें ऊतकीय परिवर्तनों के बावजूद यूरिया और क्रिएटिनिन के सामान्य धारावाहिक स्तर थे।गुर्दा, जिसमें बिलीरुबिन का तीव्र सेलुलर संसेचन, इंट्रासेल्युलर प्लग का निर्माण, हाइड्रोपिक अध: पतन, नाभिक की हानि और प्लास्मेटिक झिल्ली सीमाओं की अनुपस्थिति को दिखाया गया है। इसलिए ऐसा लगता है किगुर्दे समारोहसिरोथिक वयस्कों की तुलना में सिरोथिक बच्चों में संरक्षित है। इन निष्कर्षों के अनुसार, नैदानिक ​​​​अभ्यास से पता चलता है कि गुर्दे की शिथिलता बच्चों की तुलना में सिरोसिस वाले वयस्कों में अधिक बार और तीव्र होती है। यही कारण है कि एंड-स्टेज लिवर डिजीज (एमईएलडी) स्कोर का मॉडल, जिसका इस्तेमाल लिवर ट्रांसप्लांट के लिए योग्य वयस्कों को रैंक करने के लिए किया जाता है, क्रिएटिनिन सीरियल स्तर पर विचार करता है, जबकि पीडियाट्रिक एंड-स्टेज लिवर डिजीज (पीईएलडी) स्कोर क्रिएटिनिन के स्तर को नहीं लेता है। खाता24. बीडीएल वयस्क चूहे के मॉडल का उपयोग करने वाले कुछ अध्ययन सिरोसिस-प्रेरित गुर्दे की क्षति के साथ ऑक्सीडेटिव तनाव और मुक्त कणों की पीढ़ी को सहसंबंधित करते हैं। इसी तरह, हमारे मॉडल में किडनी में एनओएस जीन की अभिव्यक्ति में बदलाव देखा गया। बीडीएल जानवरों में कुल एनओएस अभिव्यक्ति दो सप्ताह के बाद नियंत्रण से अधिक थी और अन्य समय बिंदुओं में नियंत्रण से अधिक होने की प्रवृत्ति थी। ईएनओएस अभिव्यक्ति के संबंध में, यह सभी प्रायोगिक जानवरों में नियंत्रण की तुलना में अधिक था। यह देखते हुए कि iNOS वृक्क सक्रियता का संबंध से हैगुर्देBDL27 से गुजरने वाले वयस्क चूहों में शिथिलता, यह निष्कर्ष निकालना संभव है कि युवा जानवरों में यह बढ़ी हुई eNOS सक्रियता अपेक्षाकृत बेहतर से संबंधित हैगुर्देवयस्कों की तुलना में सहनशीलता और हल्के कार्यात्मक प्रभाव। जैसा कि पहले उल्लेख किया गया है, eNOS सक्रियण अन्य परिस्थितियों में लाभकारी प्रभावों से संबंधित है।

निष्कर्षयह दिखाया गया था कि बीडीएल-प्रेरित यकृत सिरोसिस हृदय में प्रगतिशील हिस्टोलॉजिकल और हिस्टोमोर्फोमेट्रिक परिवर्तन की ओर जाता है औरगुर्देयुवा जानवरों के लिए, और यह बच्चों में सिरोथिक नेफ्रोपैथी और कार्डियोमायोपैथी को बेहतर ढंग से स्पष्ट करने के लिए एक अच्छा मॉडल हो सकता है। इसके अतिरिक्त, हृदय में NOS और eNOS जीन की अभिव्यक्ति में परिवर्तन औरगुर्दासुझाव है कि सिरोसिस के मायोकार्डियल और गुर्दे के नतीजों की उत्पत्ति में NO महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है।