केंद्रीय तंत्रिका तंत्र में न्यूरोडीजेनेरेटिव रोगों और तीव्र न्यूरोलॉजिकल अपमान में चैपरोन-मध्यस्थ ऑटोफैगी भाग 3
Aug 05, 2024
6. तीव्र न्यूरोलॉजिकल अपमान और सीएमए
6.1. अभिघातजन्य मस्तिष्क की चोंट
टीबीआई कई पैथोफिज़ियोलॉजिकल प्रक्रियाओं का एक झरना शुरू करता है, जिसमें मैक्रोऑटोफैगी और यूपीएस [96,97] जैसे असामान्य प्रोटीन के क्षरण मार्ग शामिल हैं। इन गिरावट प्रणालियों को टीबीआई के बाद विभिन्न तनाव स्थितियों के जवाब में सक्रिय माना जाता है। ऑटोफैजिक प्रक्रिया के माध्यम से विषाक्त विपथन प्रोटीन को कम करने से टीबीआई [98,99] के बाद न्यूरोप्रोटेक्टिव प्रभाव मिल सकता है।
पैथोफिज़ियोलॉजिकल प्रक्रियाएं ऐसी प्रक्रियाएं हैं जिनमें मानव शरीर के किसी अंग या प्रणाली में असामान्य परिवर्तन होते हैं, जिससे शिथिलता होती है। आमतौर पर, ऐसे बदलाव शरीर में विभिन्न समस्याओं को जन्म देते हैं, लेकिन जरूरी नहीं कि इनका असर याददाश्त पर पड़े।
हालाँकि, कुछ पैथोफिजियोलॉजिकल प्रक्रियाओं में, स्मृति वास्तव में प्रभावित हो सकती है। उदाहरण के लिए, अल्जाइमर रोग एक सामान्य न्यूरोडीजेनेरेटिव रोग है जिसमें रोगी धीरे-धीरे मस्तिष्क की कार्यप्रणाली खो देते हैं और उनकी याददाश्त गंभीर रूप से प्रभावित होती है। ऐसा इसलिए है क्योंकि यह रोग मस्तिष्क में तंत्रिका तंतुओं की उलझनों और जमाव का कारण बनता है, जो न्यूरॉन्स के बीच संबंध को नष्ट कर देता है।
पैथोफिजियोलॉजिकल प्रक्रियाओं से जुड़ी एक अन्य समस्या स्ट्रोक है। स्ट्रोक मस्तिष्क में रक्त वाहिका के फटने या रुकावट के कारण होने वाली बीमारी है। इस मामले में, मस्तिष्क की कुछ कोशिकाएं ऑक्सीजन और रक्त आपूर्ति की कमी के कारण मर जाती हैं। अल्जाइमर रोग की तरह यह बीमारी भी याददाश्त को प्रभावित कर सकती है।
हालाँकि, हमें इस बात पर ज़ोर देना चाहिए कि अधिकांश पैथोफिजियोलॉजिकल प्रक्रियाएं स्मृति को प्रभावित नहीं करती हैं। मस्तिष्क के सामान्य कामकाज को सुनिश्चित करने के लिए स्वास्थ्य की अच्छी स्थिति बनाए रखना महत्वपूर्ण कारकों में से एक है। चाहे वह उच्च रक्तचाप और मधुमेह को नियंत्रित करना हो, धूम्रपान छोड़ना हो, या स्वस्थ आहार खाना हो, ये आदतें हमें बाद के वर्षों में कार्यात्मक जीवन शक्ति बनाए रखने और हमारी याददाश्त की रक्षा करने में मदद कर सकती हैं।
अंत में, हमें स्मृति की प्रकृति के बारे में भी बात करनी चाहिए। मेमोरी एक बहुत ही जटिल कार्य है जिसमें मस्तिष्क के कई क्षेत्रों का समन्वित कार्य शामिल होता है। भले ही हम एक निश्चित रोगात्मक शारीरिक प्रक्रिया से पीड़ित हों, फिर भी हम सक्रिय रूप से मस्तिष्क का व्यायाम करके और स्मृति को प्रशिक्षित करके अपनी मस्तिष्क शक्ति में सुधार कर सकते हैं। यह सकारात्मक दृष्टिकोण और अभ्यास ही हमें जीवन में सदैव ध्यान में रखना चाहिए। यह देखा जा सकता है कि हमें याददाश्त में सुधार करने की आवश्यकता है, और सिस्टैंच मेमोरी में काफी सुधार कर सकता है क्योंकि सिस्टैंच न्यूरोट्रांसमीटर के संतुलन को भी नियंत्रित कर सकता है, जैसे एसिटाइलकोलाइन और विकास कारकों के स्तर को बढ़ाना, जो स्मृति और सीखने के लिए बहुत महत्वपूर्ण हैं। इसके अलावा, सिस्टैंच रक्त प्रवाह में भी सुधार कर सकता है और ऑक्सीजन वितरण को बढ़ावा दे सकता है, जो यह सुनिश्चित कर सकता है कि मस्तिष्क को पर्याप्त पोषण और ऊर्जा प्राप्त हो, जिससे मस्तिष्क की जीवन शक्ति और सहनशक्ति में सुधार हो।
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महत्वपूर्ण बात यह है कि पिछले अध्ययन से पता चला है कि टीबीआई [16] के चूहे के मॉडल में न्यूरॉन्स में LAMP2A की अभिव्यक्ति में वृद्धि हुई है और माइक्रोग्लिया का प्रसार हुआ है। उस अध्ययन में, LAMP2A का अपग्रेडेशन TBI के बाद 3 से 15 दिनों में हुआ।
टीबीआई के माउस मॉडल का उपयोग करते हुए एक अन्य अध्ययन से यह भी पता चला कि घायल मस्तिष्क में LAMP2A अभिव्यक्ति को अपग्रेड किया गया था [100]। इन निष्कर्षों से पता चला कि सीएमएपाथवे को टीबीआई के बाद क्षतिग्रस्त तंत्रिका ऊतक में सक्रिय किया जा सकता है।
हाल के एक अध्ययन से पता चला है कि एनेक्सिन ए1 पेप्टाइड एसी2-26 ने आईकेके को नीचा दिखाने के लिए सीएमएप्रोसेस को सक्रिय किया और परिणामस्वरूप माइक्रोग्लियल संस्कृतियों में टीएनएफ-अभिव्यक्ति को कम कर दिया [101]।
इन निष्कर्षों से पता चलता है कि माइक्रोग्लिया [101] में सीएमए प्रक्रिया से जुड़ा एक विरोधी भड़काऊ तंत्र है। दिलचस्प बात यह है कि, मूक सूचना नियामक 1 (Sirt1) ने डीएनएजे हीट-शॉक प्रोटीन परिवार के सदस्य बी1 (डीएनएजेबी1) अभिव्यक्ति को अपग्रेड करके सीएमए को सक्रिय किया और परिणामस्वरूप टीबीआई इनमिस [100] के बाद एस्ट्रोसाइट सक्रियण और न्यूरोनल हानि को कम किया।
कुल मिलाकर, इन निष्कर्षों से पता चलता है कि टीबीआई का अनुसरण करने वाले सीएमए मार्ग की सक्रियता सूजन संबंधी प्रतिक्रियाओं को कम करने और घायल मस्तिष्क में तंत्रिका ऊतक क्षति को कम करने का एक न्यूरोप्रोटेक्टिव प्रभाव डाल सकती है [100]।
हालाँकि, TBI में CMA का वास्तविक कार्य काफी हद तक अज्ञात है। इस प्रकार टीबीआई के बाद सीएमए के पैथोफिजियोलॉजिकल और न्यूरोप्रोटेक्टिव तंत्र को स्पष्ट करने के लिए आगे के अध्ययन की आवश्यकता होगी।
6.2. सेरेब्रल इस्केमिया
इस्केमिक सेरेब्रल स्ट्रोक मनुष्यों में मृत्यु और रुग्णता के प्रमुख कारणों में से एक है। पिछले अध्ययनों से पता चला है कि ऑटोफैजिक मार्गों की अधिक सक्रियता इस्केमिक मस्तिष्क की चोट में न्यूरोप्रोटेक्टिव प्रभाव डालती है [102,103]।
बताया गया है कि Hsc70 और Hsp40 को उप-घातकमिया [104] के जवाब में कमजोर क्षेत्रों के न्यूरॉन्स में सहक्रियात्मक रूप से व्यक्त किया जाता है। Hsc70 और Hsp40 का संयोजन न्यूरॉन्स में समग्र गठन और एपोप्टोसिस को दबा देता है [105]।
एक अन्य अध्ययन से पता चला है कि एलएएमपी एएक्सप्रेशन का विनियमन और एलएएमपी ए पॉजिटिव लाइसोसोम का संचय इन विट्रो में न्यूरोनल कोशिकाओं में अंडरस्केमिक स्थितियों से प्रेरित था [17]। सेरेब्रल इस्किमिया के एक पशु मॉडल में, LAMP-2इस्किमिया के दो दिन बाद तक एक अभिव्यक्ति थोड़ी कम हो गई थी और फिर इस्किमिया के सात दिन बाद स्तर में काफी वृद्धि हुई थी [17]।
इन निष्कर्षों से पता चलता है कि सीएमए मस्तिष्क में इस्केमिक स्थितियों के तहत सक्रिय हो सकता है और न्यूरोनल अस्तित्व की सुविधा प्रदान कर सकता है। ब्लॉकिंग लैंप-2ब्रेनिस्कीमिया के बाद siRNA के साथ एक अभिव्यक्ति ने न्यूरोनल कोशिका मृत्यु को बढ़ा दिया। [17].
इसके अलावा, एक शक्तिशाली सीएमए उत्प्रेरक, माइकोफेनोलिक एसिड के प्रशासन ने मस्तिष्क इस्किमिया मॉडल में हाइपोक्सिया-मध्यस्थता कोशिका मृत्यु को बचाया। इसके अलावा, अमेम्ब्रेन-पारगम्य पेप्टाइड जो विशेष रूप से साइक्लिन-आश्रित किनेज़ 5 (सीडीके5) को सीएमए लक्ष्यीकरण रूपांकन (टाट-सीडीके5-सीटीएम) के साथ बांधता है, सीडीके5 के क्षरण को बढ़ावा दे सकता है, जिससे न्यूरोनल कोशिका मृत्यु कम हो सकती है [106]।
इसके अलावा, टाट-सीडीके 5-सीटीएम ने रोधगलन क्षेत्र और न्यूरोनल हानि को भी कम किया और सेरेब्रल रोधगलनमाउस मॉडल [106] में न्यूरोलॉजिकल कार्यों में सुधार किया। कुल मिलाकर, इन निष्कर्षों से पता चलता है कि सीएमए गतिविधि को बढ़ावा देने से क्षतिग्रस्त प्रोटीन को हटाने में तेजी आ सकती है, जिससे सेरेब्रल इस्किमिया के बाद न्यूरॉन्स के अस्तित्व में योगदान हो सकता है।
6.3. रीढ़ की हड्डी में चोट
पोषक तत्वों की कमी, हाइपोक्सिया, प्रतिक्रियाशील ऑक्सीजन प्रजातियां, डीएनए क्षति और एंडोप्लाज्मिक रेटिकुलम (ईआर) तनाव [15,99,107,108] सहित तनाव के विभिन्न रूपों के जवाब में सेलुलर होमोस्टैसिस को बनाए रखने में ऑटोफैजिक प्रक्रिया के माध्यम से निष्क्रिय इंट्रासेल्युलर घटकों का क्षरण एक महत्वपूर्ण कदम है।
पिछले कई अध्ययनों ने प्रायोगिक साक्ष्य प्रदान किए हैं कि ऑटोफैगी एससीआई [99,109-111] के बाद माध्यमिक तंत्रिका ऊतक क्षति और कार्यात्मक हानि को कम करने के लिए एक आवश्यक साइटोप्रोटेक्टिव मार्ग है।
हमने पहले बताया था कि चूहों में एससीआई के बाद LAMP2A प्रोटीन अभिव्यक्ति को क्षतिग्रस्त तंत्रिका ऊतक में काफी हद तक अपग्रेड किया गया था [18]। घायल रीढ़ की हड्डी में विभिन्न तंत्रिका कोशिकाओं, जैसे न्यूरॉन्स, एस्ट्रोसाइट्स, ऑलिगोडेंड्रोसाइट्स और माइक्रोग्लिया में LAMP2A की अभिव्यक्ति बढ़ गई थी [18]। इन परिणामों ने संकेत दिया कि एससीआई के बाद क्षतिग्रस्त तंत्रिका ऊतक में सीएमए सक्रिय हो गया था।
दिलचस्प बात यह है कि हमारे परिणामों से यह भी पता चला कि LAMP2A-व्यक्त करने वाली कोशिकाओं की संख्या 24 घंटे से बढ़ी और 3 दिनों में चरम पर पहुंच गई, जो चोट के बाद कम से कम 7 दिनों तक चली। LAMP2A अभिव्यक्ति का समय पाठ्यक्रम SCI [112-114] के बाद एपोप्टोसिस के समान है।
एससीआई [112,114] के बाद एपोप्टोसिस को द्वितीयक क्षति का एक प्रमुख कारण माना जाता है। इसलिए, माध्यमिक तंत्रिका ऊतक क्षति के जवाब में सीएमए गतिविधि को विनियमित किया जा सकता है।
पिछले अध्ययन से पता चला है कि हिस्टोन डीएसेटाइलेज़ -6 (एचडीएसी 6) में एचएसपी90 डीएसेटाइलेशन को प्रेरित करने और एलएएमपी2ए और एचएसपी90 के बीच परस्पर क्रिया को बढ़ाने का एक आणविक कार्य है, जिससे सीएमए गतिविधि को बढ़ावा मिलता है [115]।
एक अन्य अध्ययन से पता चला है कि HDAC6 की कमी इन विट्रो में ऑक्सीडेटिव तनाव का विरोध करने के लिए CMA गतिविधि में बाधा डालती है [116]। इसके अलावा, हाइपोक्सिया-इस्केमिया [116] के जवाब में एचडीएसी6 त्वरित प्रतिक्रियाशील ऑक्सीजन प्रजातियों (आरओएस) पीढ़ी और न्यूरोनालापोप्टोसिस का निषेध।
महत्वपूर्ण बात यह है कि HDAC6 और LAMP2Aexpression दोनों को SCI [116] के माउस मॉडल में अपग्रेड किया गया है। कुल मिलाकर, HDAC6 की CMA गतिविधि के नियमन में एक महत्वपूर्ण भूमिका हो सकती है और शायद SCI के प्रभावी उपचार के लिए एक संभावित चिकित्सीय लक्ष्य हो सकता है।
एससीआई के बाद सीएमए के पैथोफिज़ियोलॉजिकल और साइटोप्रोटेक्टिव तंत्र को स्पष्ट करने के लिए आगे के अध्ययन की आवश्यकता होगी। सारांश में, पिछले अध्ययनों से पता चला है कि सीएमए गतिविधि को मस्तिष्क रोधगलन जैसे विभिन्न प्रकार के तीव्र न्यूरोलॉजिकल अपमान के बाद क्षतिग्रस्त तंत्रिका ऊतक में अपग्रेड किया जा सकता है [17], टीबीआई [16], और एससीआई [18]।
इसलिए, सीएमए मार्ग न केवल न्यूरोजेनेरेटिव रोगों में बल्कि सीएनएस के तीव्र न्यूरोलॉजिकल अपमान में भी महत्वपूर्ण जैविक भूमिका निभा सकता है।
7. न्यूरोडीजेनेरेटिव रोगों के लिए सीएमए की चिकित्सीय क्षमता
जैसा कि ऊपर वर्णित है, प्रमुख न्यूरोडीजेनेरेटिव रोग आम तौर पर असामान्य प्रोटीन के संचय के कारण होते हैं। एबर्रेंट प्रोटीन, जैसे -सिन्यूक्लिन और LRRK2 inPD, AD में RCAN1 और Tau प्रोटीन, HD में Htt, और ALS और FTLD में TDP-43, CMA [4,14] के सब्सट्रेट हैं। इस प्रकार, सीएमए गतिविधि के अपग्रेडेशन में मिसफोल्डेड प्रोटीन के कारण होने वाले न्यूरोडीजेनेरेटिव रोगों के इलाज के लिए चिकित्सीय क्षमता है [15]।
एक चिकित्सीय दृष्टिकोण के रूप में, CMA गतिविधि को विभिन्न आणविक तंत्रों द्वारा नियंत्रित किया जा सकता है, जैसे कि लाइसोसोम में LAMP2A स्तर को बदलना, Hsc70 स्तर को बदलना, और KFERQ जैसी आकृति की स्थिति को बदलना। कई अध्ययनों ने सुझाव दिया है कि CMA की गतिविधि को विनियमित करने के लिए LAMP2A अभिव्यक्ति को बढ़ाया जाए एक महत्वपूर्ण चिकित्सीय लक्ष्य हो सकता है।
एक पिछले अध्ययन से पता चला है कि पुनः संयोजक एडेनो-जुड़े वायरस LAMP2A स्तर को बढ़ाकर -सिन्यूक्लिन-प्रेरित अध: पतन से मूल नाइग्रा में डोपामिनर्जिक न्यूरॉन्स की रक्षा करते हैं [117]।
इसके अलावा, यह भी बताया गया है कि विभिन्न यौगिक, जैसे कि गेल्डानामाइसिन [118], 6-एमिनोनिकोटिनमाइड [119], ग्लूकोज-6-फॉस्फेट डिहाइड्रोजनेज अवरोधक [119], सिलीमारिन [120], क्रोनिक कैफीन [121] ], मैंगनीज [122], ट्रेहलोस [123], बी-एसारोन [124], और प्राकृतिक औषधीय पौधों से निकाले गए अन्य यौगिक [125], या यहां तक कि बोर्टेज़ोमिब और सबेरॉयलेनिलाइड हाइड्रोक्सैमिक एसिड (एसएएचए) [126] के साथ संयोजन उपचार भी बढ़ सकते हैं। LAMP2A स्तर और CMA मार्ग सक्रिय करें।
हालाँकि, ये यौगिक सीएमए मार्ग को विशेष रूप से विनियमित करने में सक्षम नहीं हैं और इनके कई अन्य लक्ष्य भी हैं। इस प्रकार, चयनात्मक सीएमए मॉड्यूलेटर विकसित करना महत्वपूर्ण है जिसका उपयोग मानव रोगों को प्रबंधित करने के लिए किया जा सकता है। हाल के अध्ययनों से एक उपन्यास आणविक तंत्र का पता चला है जिसमें सीएमए प्रक्रिया में चैपरोन की गतिविधि पर डीएसिटाइलेज़ और मिथाइलट्रांसफेरेज़ एंजाइमों का प्रभाव शामिल है।
यह भी बताया गया कि हिस्टोन डीएसेटाइलेज़ 10 (एचडीएसी10) एचएससी70 को डीएसेटाइलेट करता है और इन विट्रो में सीएमए मार्ग को अपग्रेड करता है [127]। इसके अलावा, HDAC10 कोशिकाओं में नॉक-आउट के परिणामस्वरूप नाभिक के चारों ओर LAMP2A-पॉजिटिव लाइसोसोम का संचय होता है, जो एक प्रसिद्ध CMA सब्सट्रेट, GAPDH [128] को नीचा दिखाने के लिए CMA को सक्रिय करता है। ये निष्कर्ष सीएमए सक्रियण के लिए एचएससी चैपरोन के नियमन में चिकित्सीय क्षमता का सुझाव देते हैं।
एक अन्य चिकित्सीय दृष्टिकोण में सीएमएपाथवे के माध्यम से गिरावट के लिए उपयुक्त बनाने के लिए पैथोलॉजिकल प्रोटीन के केएफईआरक्यू-जैसे रूपांकन की स्थिति में संशोधन शामिल है। एक हालिया अध्ययन से पता चला है कि कई KFERQ रूपांकनों के साथ अमाइलॉइड-ओलिगोमर्स को टैग करने से उनके एंडोसोम और लाइसोसोम में प्रवेश को बढ़ावा मिला, जिससे मानव प्राथमिक सुसंस्कृत कॉर्टिकल न्यूरॉन्स को न्यूरोटॉक्सिसिटी से बचाया गया [82]।
इसके अलावा, पॉलीक्यू बाइंडिंग अनुक्रमों की दो प्रतियों और दो अलग-अलग केएफईआरक्यूमोटिफ्स वाले एनाडेप्टर का उपयोग विशेष रूप से सीएमए गिरावट के लिए उत्परिवर्ती एचटीटी को निर्देशित करता है, जिससे एएनएचडी रोग मॉडल में लक्षणों में सुधार होता है [62]। एक कृत्रिम पेप्टाइड जिसमें दो सीएमए मान्यता रूपांकनों को पॉलीग्लूटामाइन-बाइंडिंग पेप्टाइड 1 (क्यूपीबी 1) अनुक्रम की दो प्रतियों से जोड़ा जाता है, एचटीटी को सीएमए द्वारा निम्नीकृत करने में सक्षम बनाता है, जिससे एचटीटी एकत्रीकरण और विषाक्तता में सुधार होता है [62]।
दिलचस्प बात यह है कि केएफईआरक्यू जैसी आकृति वाला एक नोवेलएंटीबॉडी टीडीपी को पहचानने में सक्षम था -43 और सीएमए गिरावट के लिए इसे लाइसोसोम पर लक्षित किया गया था [129]। इन निष्कर्षों से पता चलता है कि असामान्य प्रोटीन के केएफईआरक्यू-जैसे रूपांकन की स्थिति में संशोधन न्यूरोडीजेनेरेटिव रोगों के इलाज के लिए एक नई चिकित्सीय रणनीति हो सकती है। सीएमए की रासायनिक वृद्धि कोशिकाओं को ऑक्सीडेटिव तनाव और प्रोटियोटॉक्सिसिटी से बचा सकती है।
रेटिनोइक एसिड रिसेप्टर अल्फा (आरएआर) के माध्यम से सिग्नलिंग सीएमए गतिविधि को रोकती है। ऑल-ट्रांस-रेटिनोइक एसिड के सिंथेटिक डेरिवेटिव विशेष रूप से इस निरोधात्मक प्रभाव को बेअसर कर सकते हैं [32]। हाल ही में, यह भी बताया गया कि मानव में अंतर्जात सीएमए अवरोधकों को रोकने और सीएमए चैपरोन एचएसपी90 और सीएमए रिसेप्टर एलएएमपी2ए के बीच बातचीत को बढ़ावा देने के लिए आणविक कार्य होते हैं।
ह्यूमिनिन और इसके एनालॉग सब्सट्रेट बाइंडिंग और लाइसोसोम में ट्रांसलोकेशन को बढ़ाकर और हाइपोक्सिया-प्रेरित कोशिका मृत्यु के खिलाफ साइटोप्रोटेक्टिव प्रभाव डालकर सीएमए मार्ग को बढ़ा सकते हैं [130]। एक अन्य अध्ययन में पाया गया कि टाइप 2 मधुमेह के लिए आमतौर पर दी जाने वाली दवा मेटफॉर्मिन, सीएमए मार्ग को सक्रिय कर सकती है और एडी [85] के पशु मॉडल में अमाइलॉइड-प्लाक के संचय को रोक सकती है।
विभिन्न शारीरिक और रोग संबंधी स्थितियों के तहत सेलुलर प्रोटीओस्टैसिस को बनाए रखने के लिए विभिन्न प्रोटीन क्षरण प्रणालियों को तार-तार किया जाता है। सीएमए के माध्यम से प्रोटीन का क्षरण लाइसोसोम-आधारित ऑटोफैगी प्रणाली के माध्यम से प्राप्त किया जाता है और इसलिए मैक्रोऑटोफैगी और यूपीएस [4,40,131] के साथ बातचीत करता है। इस प्रकार, एक चिकित्सीय दृष्टिकोण जो सीएमए, मैक्रोऑटोफैगी और यूपीएस मार्गों को सक्रिय करता है, उसे प्रोटीन होमियोस्टैसिस को बहाल करने में पूरक या सहक्रियात्मक प्रभाव प्रदान करना चाहिए [40]।
हालाँकि, इन विभिन्न प्रोटीन क्षरण मार्गों के बीच परस्पर क्रिया में शामिल आणविक तंत्र को पूरी तरह से स्पष्ट नहीं किया गया है। सीएमए, मैक्रोऑटोफैगी और यूपीएस के बीच क्रॉस-टॉक के अंतर्निहित तंत्र की खोज से विभिन्न न्यूरोडीजेनेरेटिव रोगों में प्रोटियोस्टैसिस को बहाल करने के लिए एक प्रभावी चिकित्सीय रणनीति के विकास में मदद मिल सकती है।
8. तीव्र न्यूरोलॉजिकल अपमान के लिए सीएमए की चिकित्सीय क्षमता
मस्तिष्क रोधगलन, टीबीआई और एससीआई सहित सीएनएस में तीव्र न्यूरोलॉजिकल अपमान के बाद, माध्यमिक चोट विभिन्न आणविक तंत्रों से प्रेरित हो सकती है, जैसे मस्तिष्क और रीढ़ की हड्डी में ऑक्सीडेटिव तनाव और न्यूरोइन्फ्लेमेशन [132,133]। इस तरह की द्वितीयक चोट तंत्रिका कोशिका मृत्यु और न्यूरोडीजेनेरेशन से जुड़ी कई विकृतियों में शामिल होती है, जिससे सीएनएस की प्रारंभिक ऊतक क्षति बढ़ जाती है [112,113,132]।
सीएनएस में तीव्र न्यूरोलॉजिकल अपमान के प्रभावी उपचार के लिए द्वितीयक क्षति एक संभावित चिकित्सीय लक्ष्य हो सकती है। पिछले कई अध्ययनों से पता चला है कि ऑटोफैजिक प्रक्रिया की सक्रियता तीव्र सीएनएस चोट [99,134] के बाद माध्यमिक क्षति के खिलाफ न्यूरोप्रोटेक्टिव प्रभाव डाल सकती है। विशेष रूप से, कई अध्ययनों ने सुझाव दिया है कि सीएमए गतिविधि के विनियमन से सीएनएस में तीव्र न्यूरोलॉजिकल अपमान के बाद माध्यमिक तंत्रिका ऊतक क्षति को कम करने में मदद मिल सकती है [6]।
जैसा कि ऊपर उल्लेख किया गया है, इन विट्रो मॉडल [17] में मस्तिष्क इस्किमिया के बाद हाइपोक्सिया-मध्यस्थता कोशिका मृत्यु से बचाए गए सीएमए मार्ग को सक्रिय करने के लिए माइकोफेनोलिक एसिड प्रशासित किया गया था। इसके अलावा, टाट-सीडीके5-सीटीएम सीडीके5 के सीएमए क्षरण को बढ़ाता है, रोधगलन क्षेत्र और न्यूरोनल हानि को कम करता है और मस्तिष्क रोधगलन के माउस मॉडल में न्यूरोलॉजिकल कार्यों में सुधार करता है [106]।
इसके अलावा, HDAC6 CMA सक्रियता को बढ़ाने और चूहों में SCI के बाद एक न्यूरोप्रोटेक्टिव प्रभाव डालने के लिए Hsp90 एसिटिलेशन को विनियमित कर सकता है [116]। Sirt1 द्वारा प्रेरित Dnajb1 अभिव्यक्ति के अपग्रेडेशन ने CMA को सक्रिय किया और परिणामस्वरूप TBI [100] के एक माउस मॉडल में न्यूरोनल लॉस को कम किया।
इसलिए, विषाक्त प्रोटीन को हटाने के लिए सीएमए मार्ग को बढ़ाना तीव्र न्यूरोलॉजिकल अपमान के बाद माध्यमिक तंत्रिका ऊतक क्षति को कम करने के लिए एक नया चिकित्सीय दृष्टिकोण हो सकता है। सीएनएस में तीव्र न्यूरोलॉजिकल अपमान विभिन्न प्रकार की तंत्रिका कोशिकाओं, जैसे न्यूरॉन, ऑलिगोडेंड्रोसाइट्स, एस्ट्रोसाइट्स और माइक्रोग्लिया को नुकसान पहुंचाता है। इन तंत्रिका कोशिकाओं को इस तरह की क्षति जटिल पैथोफिजियोलॉजिकल प्रक्रियाओं का कारण बनती है, जिसमें व्यापक न्यूरोनल कोशिका हानि, एक्सोनालिन्ज्यूरी, डिमाइलिनेशन और रक्त-मस्तिष्क/रीढ़ की हड्डी की बाधा का विनाश [132,133] शामिल है।
महत्वपूर्ण बात यह है कि सीएमए की गतिविधि न केवल न्यूरॉन्स में बल्कि टीबीआई और एससीआई [16,18] के बाद घाव स्थल पर माइक्रोग्लिया में भी बढ़ जाती है। तीव्र सीएनएस चोट [135-137] के बाद माइक्रोग्लिया न्यूरोप्रोटेक्शन और न्यूरोइन्फ्लेमेशन में विभिन्न महत्वपूर्ण भूमिका निभाते हैं।
जैसा कि ऊपर वर्णित है, एनेक्सिन ए1 पेप्टाइड आईकेके को नीचा दिखाने के लिए सीएमए गतिविधि को बढ़ाता है और परिणामस्वरूप माइक्रोग्लिया में टीएनएफ-अभिव्यक्ति को कम करता है, जो सीएमए [101] से जुड़े एक विरोधी भड़काऊ तंत्र का सुझाव देता है। इसके अलावा, चूहों में एससीआई के बाद सीएमए मार्ग की गतिविधि भी इनैस्ट्रोसाइट्स और ऑलिगोडेंड्रोसाइट्स को अपग्रेड करती है [18]।
सीएमए सक्रियण को इन विट्रो में एस्ट्रोसाइट्स और ऑलिगोडेंड्रोसाइट्स में -सिन्यूक्लिन संचय को कम करने के लिए दिखाया गया है [138,139]। घायल रीढ़ की हड्डी में -सिन्यूक्लिन एकत्रीकरण में कमी को न्यूरोप्रोटेक्टिव प्रभाव प्रदान करने, एससीआई के बाद एक्सोनल क्षति, न्यूरोनल हानि और न्यूरोइन्फ्लेमेशन को कम करने के लिए सूचित किया गया है [140] ].
पिछले अध्ययनों ने यह भी सुझाव दिया है कि ऑटोफैजिक गतिविधि ऑलिगोडेंड्रोसाइट्स के अस्तित्व और एससीआई के बाद माइलिन हानि की रोकथाम में योगदान देती है [141]। कुल मिलाकर, विभिन्न प्रकार की ग्लियाल कोशिकाओं में सीएमए गतिविधि का मॉड्यूलेशन सीएनएस में तीव्र न्यूरोलॉजिकल अपमान के बाद कई पैथोफिजियोलॉजिकल प्रक्रियाओं को प्रभावित कर सकता है।
क्षतिग्रस्त सीएनएस में सीएमए और विभिन्न विकृतियों के बीच अंतःक्रिया के अंतर्निहित आणविक तंत्र को निर्धारित करना महत्वपूर्ण है। कई अध्ययनों से पता चला है कि टीबीआई के बाद रोगियों के मस्तिष्क में एमिलॉइड- और ताऊ प्रोटीन जैसे असामान्य प्रोटीन का जमाव देखा जाता है [142] . टीबीआई के बाद असामान्य प्रोटीन का पैथोलॉजिकल संचय कई प्रगतिशील न्यूरोडीजेनेरेटिव बीमारियों, जैसे एडी और पीडी [142,143] के लिए एक प्रमुख जोखिम कारक हो सकता है।
घायल मस्तिष्क में अमाइलॉइड- का एकत्रीकरण तेज हो जाता है, और अमाइलॉइड-प्लाक क्रोनिक-स्टेज टीबीआई [144,145] में न्यूरोडीजेनेरेटिव रोगों का एक रोगविज्ञानी कारण हो सकता है। टीबीआई कथित तौर पर ताऊ प्रोटीन के एकत्रीकरण को भी प्रेरित कर सकता है, जो कई न्यूरोडीजेनेरेटिव विकारों की एक सामान्य विशेषता है [146]। महत्वपूर्ण रूप से, सीएमए मार्ग में वृद्धि से मस्तिष्क में अमाइलॉइड- और ताऊ प्रोटीन का संचय कम हो सकता है [4,6,85,117,147]। इस प्रकार, सीएमए का अपग्रेडेशन टीबीआई के बाद देर से शुरू होने वाले न्यूरोडीजेनेरेशन का कारण बनने वाले विषाक्त असामान्य प्रोटीन को हटाने में सहायता कर सकता है।
9. समापन टिप्पणियाँ और भविष्य के परिप्रेक्ष्य
पिछले दशक में, सीएमए क्षरणमार्ग में शामिल नियामक तंत्र स्पष्ट हो गए हैं, जिससे सीएमए इनसेलुलर कार्यों के महत्व के बारे में हमारी समझ का विस्तार हुआ है [4,6,8]।
इस बात के प्रमाण बढ़ रहे हैं कि सीएमए की शिथिलता सीएनएस में न्यूरोडीजेनेरेटिव रोगों में विभिन्न विकृति से जुड़ी है [1,4,6,14,15]। महत्वपूर्ण रोगजनक प्रोटीन की पहचान सीएमए के सब्सट्रेट्स के रूप में की गई है, जैसे -सिन्यूक्लिनिन पीडी [60], एडी [61] में ताऊ प्रोटीन, एचडी [62,63] में हंटिंग्टिन (एचटीटी), और एएलएस और एफटीएलडी में टीडीपी -43 [64,65]।
हालाँकि, सीएनएस में सीएमए से संबंधित अधिकांश पिछले अध्ययनों में टीबीआई और एससीआई जैसे तीव्र न्यूरोलॉजिकल अपमान के बजाय न्यूरोडीजेनेरेटिव बीमारियों पर ध्यान केंद्रित किया गया है [6,14]।
सीएनएस में तीव्र न्यूरोलॉजिकल अपमान में सीएमए फ़ंक्शन अभी भी अपरिपक्व अनुसंधान क्षेत्र है और अब तक सीमित साक्ष्य प्रकाशित किए गए हैं। जैसा कि ऊपर उल्लेख किया गया है, तीव्र सीएनएस चोट [16,18,100,116] के बाद क्षतिग्रस्त तंत्रिका ऊतकों में सीएमए गतिविधि के विनियमित होने की संभावना है। मस्तिष्क और रीढ़ की हड्डी की गंभीर चोट के बाद सीएमए सक्रियण का वास्तविक कार्य अज्ञात रहता है। इसलिए, सीएनएस में तीव्र न्यूरोलॉजिकल अपमान के साथ सीएमए के संभावित संबंध का आकलन करने के लिए आगे का अध्ययन आवश्यक होगा।
जैसा कि ऊपर वर्णित है, विभिन्न यौगिकों को LAMP2A स्तर बढ़ाने और CMA मार्ग [118-124] को सक्रिय करने के लिए सूचित किया गया है। हालाँकि, ये यौगिक सीएमए मार्ग को चुनिंदा रूप से नियंत्रित नहीं कर सकते हैं।
इसलिए, चयनात्मक सीएमए मॉड्यूलेटर विकसित करना महत्वपूर्ण है जिसका उपयोग मानव रोगों के नैदानिक उपचार के लिए किया जा सकता है [4]। औषधीय चयनात्मक सीएमए मॉड्यूलेटर का विकास सीएनएस में सीएमए के विनियमन के माध्यम से सेलुलर होमोस्टैसिस में सुधार लाने के उद्देश्य से चिकित्सीय रणनीतियों के कार्यान्वयन की दिशा में एक महत्वपूर्ण कदम होगा।
सीएमए गतिविधि को बढ़ावा देने के लिए वर्तमान में उपलब्ध कई एफडीए-अनुमोदित दवाएं और प्राकृतिक उत्पाद पाए गए हैं [85,121,148,149]। ये दवाएं और उत्पाद जो सीएमए को बढ़ाते हैं, उन्हें नए नैदानिक अनुप्रयोगों में अनुवादित किया जा सकता है। न्यूरोडीजेनेरेटिव रोगों के लिए चिकित्सीय लक्ष्य के रूप में ऑटोफैगी को शामिल करने वाले नैदानिक परीक्षणों ने मैक्रोऑटोफैगी पर ध्यान केंद्रित किया है, सीएमए पर नहीं [150,151]।
किसी भी नैदानिक परीक्षण ने अभी तक किसी भी न्यूरोडीजेनेरेटिव रोगों के उपचार के लिए सीएमए को लक्षित नहीं किया है। नई दवाओं को विकसित करना महत्वपूर्ण होगा जो चिकित्सीय प्रभाव को अधिकतम करने और नैदानिक उपयोग में विषाक्तता को कम करने के लिए लक्षित अंगों में सीएमए को चुनिंदा रूप से नियंत्रित कर सकते हैं। सीएमए मार्ग का मॉड्यूलेशन न्यूरोडीजेनेरेटिव रोगों के साथ-साथ सीएनएस में तीव्र न्यूरोलॉजिकल अपमान के लिए उपन्यास उपचार विकसित करने के लिए आशाजनक हो सकता है। हालाँकि, अनुसंधान का यह क्षेत्र काफी हद तक अज्ञात है।
मस्तिष्क और रीढ़ की हड्डी में विभिन्न पैथोफिजियोलॉजिकल प्रक्रियाओं में सीएमए के वास्तविक जैविक कार्य को स्पष्ट करने के लिए और प्रयासों की आवश्यकता है। सीएमए और अन्य प्रोटीन क्षरण प्रणालियों के बीच बातचीत को स्पष्ट करना भी महत्वपूर्ण है। इन मुद्दों पर भविष्य के शोध से सीएनएस में न्यूरोडीजेनेरेटिव रोगों और तीव्र न्यूरोलॉजिकल अपमान के उपचार के लिए सीएमए के नए नैदानिक अनुप्रयोगों के विकास में सहायता मिलेगी।
लेखक का योगदान: संकल्पना, एचके और केएच; लेखन-मूल मसौदा तैयार करना, एचकेएंडकेएच; लेखन-समीक्षा एवं संपादन, एचके एवं केएच; विज़ुअलाइज़ेशन, एचके, केएच, और टीएम; पर्यवेक्षण, टीए और एचओ सभी लेखकों ने पांडुलिपि के प्रकाशित संस्करण को पढ़ लिया है और उससे सहमत हैं।
फंडिंग: इस शोध को कोई बाहरी फंडिंग नहीं मिली।
संस्थागत समीक्षा बोर्ड वक्तव्य: लागू नहीं।
सूचित सहमति वक्तव्य: लागू नहीं।
हितों का टकराव: लेखक हितों का कोई टकराव नहीं होने की घोषणा करते हैं।
संदर्भ
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