केंद्रीय तंत्रिका तंत्र में न्यूरोडीजेनेरेटिव रोगों और तीव्र न्यूरोलॉजिकल अपमान में चैपरोन-मध्यस्थ ऑटोफैगी भाग 2

4. सीएमए गतिविधि का आकलन करने के लिए प्रायोगिक अनुसंधान उपकरण

इस अनुभाग में, हम इन विट्रो और विवो में सीएमए गतिविधि का आकलन करने के लिए उपलब्ध प्रायोगिक अनुसंधान उपकरणों का वर्णन करते हैं। सीएमए गतिविधि के साथ-साथ सीएमए कार्यात्मक परख से संबंधित जानकारी प्राप्त करने के लिए आमतौर पर उपयोग की जाने वाली विधियां।

सीएमए (प्रमाणित प्रबंधन लेखाकार) एक पेशेवर प्रबंधन लेखाकार प्रमाणन है, जिसका उद्देश्य उन लोगों को प्रमाणित करना है जिनके पास प्रबंधन लेखांकन के क्षेत्र में पर्याप्त परिचालन कौशल और पेशेवर ज्ञान है। स्मृति, मानव मस्तिष्क की एक क्षमता, सूचना, ज्ञान या अनुभव को याद रखने की क्षमता को संदर्भित करती है।

सीएमए और मेमोरी के बीच एक निश्चित संबंध है। सबसे पहले, सीएमए परीक्षा के लिए उम्मीदवारों को बड़ी संख्या में ज्ञान बिंदुओं और अवधारणाओं को याद रखने की आवश्यकता होती है, और साथ ही उम्मीदवारों को इन ज्ञान बिंदुओं को लागू करने के कौशल में महारत हासिल करने की आवश्यकता होती है। इसलिए, सीएमए परीक्षा में अच्छे परिणाम प्राप्त करने में उत्कृष्ट स्मृति बहुत महत्वपूर्ण भूमिका निभाएगी।

दूसरे, सीखने और अभ्यास के माध्यम से स्मृति में सुधार किया जा सकता है, जो सीएमए परीक्षा के लिए अध्ययन करने में भी मदद करता है। उदाहरण के लिए, ज्ञान बिंदुओं की बार-बार समीक्षा करके, विभिन्न तरीकों से जानकारी सीखकर और याद करके, और स्मृति तकनीकों का उपयोग करके, आप स्मृति में सुधार कर सकते हैं और उम्मीदवारों को सीएमए परीक्षा के लिए आवश्यक ज्ञान बिंदुओं और कौशल को बेहतर ढंग से मास्टर करने में मदद कर सकते हैं।

अंत में, सीएमए की पढ़ाई सिर्फ एक परीक्षा नहीं है, बल्कि पेशेवर गुणवत्ता में सुधार भी है। कैरियर के विकास में, यदि आप अपनी पेशेवर क्षमता को बेहतर ढंग से लागू करना चाहते हैं, तो आपको स्वाभाविक रूप से अपने कार्य कार्यों को बेहतर ढंग से पूरा करने में मदद करने के लिए एक निश्चित स्मृति क्षमता की आवश्यकता होती है।

संक्षेप में, सीएमए और मेमोरी के बीच घनिष्ठ संबंध है। अपनी याददाश्त में सुधार करने की कोशिश करने से न केवल आपको अच्छे ग्रेड प्राप्त करने में मदद मिलेगी, बल्कि आपको अपने कार्य कार्यों को बेहतर ढंग से पूरा करने में भी मदद मिलेगी और जैसे-जैसे आपका करियर विकसित होगा, आपको अपने व्यक्तिगत मूल्य और करियर की उपलब्धियों का एहसास होगा। यह देखा जा सकता है कि हमें अपनी याददाश्त में सुधार करने की आवश्यकता है, और सिस्टैंच डेजर्टिकोला याददाश्त में काफी सुधार कर सकता है क्योंकि इसमें एंटीऑक्सिडेंट, एंटी-इंफ्लेमेटरी और एंटी-एजिंग प्रभाव होते हैं, जो मस्तिष्क में ऑक्सीकरण और सूजन को कम करने में मदद कर सकते हैं, जिससे स्वास्थ्य की रक्षा हो सकती है। तंत्रिका तंत्र. इसके अलावा, सिस्टैंच डेजर्टिकोला तंत्रिका कोशिकाओं की वृद्धि और मरम्मत को भी बढ़ावा दे सकता है, जिससे तंत्रिका नेटवर्क की कनेक्टिविटी और कार्य में वृद्धि होती है। ये प्रभाव स्मृति, सीखने की क्षमता और सोचने की गति को बेहतर बनाने में मदद कर सकते हैं, और संज्ञानात्मक शिथिलता और न्यूरोडीजेनेरेटिव रोगों की घटना को भी रोक सकते हैं।

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4.1. सीएमए गतिविधि की निगरानी के लिए उपयोगी विश्लेषण

सीएमए के मुख्य आणविक घटकों की मात्रा में परिवर्तन का मूल्यांकन सीएमए गतिविधि का आकलन करने के अप्रत्यक्ष तरीके के रूप में किया जा सकता है [46]। इसके अलावा, सीएमए गतिविधि में परिवर्तन का अनुमान लगाने के लिए सीएमए-सक्रिय लाइसोसोम की संख्या और वितरण का विश्लेषण किया जा सकता है [46]।

हालाँकि, ये विश्लेषण केवल CMA स्थिति से संबंधित डेटा प्रदान करते हैं। इस प्रकार, इन विश्लेषणों को कार्यात्मक परीक्षणों के साथ पूरक किया जाना चाहिए [47]। मुख्य सीएमए घटकों में परिवर्तनों का मूल्यांकन करने के लिए इम्यूनोब्लॉटिंग और इमेजिंग सीएमए गतिविधि का आकलन करने के लिए सबसे अधिक इस्तेमाल की जाने वाली विधियां हैं।

चूंकि LAMP2A का लाइसोसोमल स्तर CMA [48] के लिए सीमित है, लाइसोसोम में LAMP2A प्रोटीन की प्रचुरता में परिवर्तन आमतौर पर CMA की गतिविधि से संबंधित होता है। इसलिए, इमेजिंग मूल्यांकन में, लाइसोसोमल झिल्ली पर LAMP2A की उपस्थिति का विश्लेषण किया जाना चाहिए [47]।

लाइसोसोम-समृद्ध अंशों या कम से कम एक झिल्लीदार कोशिका अंश का उपयोग करके LAMP2A के लिए इम्यूनोब्लॉटिंग कुल संपूर्ण-सेल लाइसेट्स [46] का उपयोग करने की तुलना में अधिक जानकारीपूर्ण है। लाइसोसोमल-एचएससी70 के स्तर भी सीएमए गतिविधि [49] से संबंधित हैं।

हालाँकि, hsc70 सबसे प्रचुर सेलुलर चैपरोन में से एक है, और लाइसोसोम में स्थित अंश एक छोटी मात्रा है। इसलिए, कुल सेलुलर लाइसेट्स में hsc70 के लिए इम्युनोब्लॉटिंग CMA [46] के लिए जानकारीपूर्ण नहीं है। लाइसोसोमल मार्करों (उदाहरण के लिए, LAMP1) के साथ hsc70 के कोलोकलाइज़ेशन का उपयोग CMA-सक्रिय लाइसोसोम का पता लगाने के लिए किया जा सकता है [49]।

सीएमए सक्रिय होने पर पूरे लाइसोसोमल पूल के अनुपात में इन लाइसोसोम की संख्या hsc70 के साथ बढ़ जाती है [12]। इसके अलावा, hsc70 के लिए इम्युनोगोल्ड स्टेनिंग का उपयोग करके एक इलेक्ट्रॉन सूक्ष्म विश्लेषण भी CMA-सक्रिय लाइसोसोम के पूल के बारे में जानकारी प्रदान कर सकता है [49]।

कोशिकाओं या ऊतकों से पृथक लाइसोसोम का उपयोग करके किए गए विश्लेषण में, प्रसिद्ध सीएमए सब्सट्रेट्स (उदाहरण के लिए, जीएपीडीएच) का बढ़ा हुआ स्तर सीएमए की कम गतिविधि का संकेत दे सकता है [46]।

सामान्य तौर पर, स्थानांतरण के बाद सीएमए सबस्ट्रेट्स का तेजी से क्षरण होता है [6]। इस प्रकार, लाइसोसोमल प्रोटीज (यानी, ल्यूपेप्टिन) के अवरोधकों से उपचारित या अनुपचारित मॉडल के बीच कोशिकाओं या जानवरों में सीएमए सब्सट्रेट के लाइसोसोमल स्तर की तुलना सीएमए मूल्यों में प्रवाह को मापने की अनुमति देती है [24]।

4.2. कार्यात्मक परख

कई कार्यात्मक परीक्षण कोशिकाओं, ऊतकों और पृथक अंगों में समय के साथ सीएमए गतिविधि पर नज़र रखने में सक्षम बनाते हैं।

4.2.1. इंट्रासेल्युलर प्रोटीन क्षरण आकलन

कुल साइटोसोलिक प्रोटीन का लगभग 30% सीएमए [9] द्वारा निम्नीकृत किया जा सकता है। हालाँकि, सीएमए द्वारा विघटित साइटोसोलिक प्रोटीन का वास्तविक अंश कोशिका प्रकार और सेलुलर स्थितियों के आधार पर भिन्न होता है [6]।

इसलिए, सीएमए के माध्यम से क्षरण से गुजरने वाले सेलुलर प्रोटीन के पूल का माप सीएमए मार्ग की समग्र गतिविधि को निर्धारित करने के लिए एक सामान्य तरीका है [46]।

रेडियोलेबल्ड अमीनोएसिड और लाइसोसोमल प्रोटीज या अन्य ऑटोफैजिक मार्गों के अवरोधकों का उपयोग करके पल्स और चेज़ प्रयोगों का उपयोग सीएमए क्षरण से गुजरने वाले प्रोटीन को अन्य मार्गों द्वारा प्रबंधित प्रोटीन से अलग करने के लिए किया जा सकता है [50]।

4.2.2. फोटोपरिवर्तनीय सीएमए रिपोर्टर

इसके अलावा, कृत्रिम फ्लोरोसेंटसीएमए पत्रकारों के लाइसोसोमल एसोसिएशन की निगरानी की एक विधि सीएमए [51] के माध्यम से सब्सट्रेट वितरण और गिरावट पर नज़र रखने के लिए भी उपयोगी होगी।

फोटोपरिवर्तनीय फ्लोरोसेंट पत्रकारों [51] का उपयोग करके, एक अलग प्रतिदीप्ति चैनल में लाइसोसोम के साथ फोटोपरिवर्तित प्रोटीन के जुड़ाव को ट्रैक करना संभव है। प्रति कोशिका फ्लोरोसेंट पंक्टा की संख्या में वृद्धि सीएमए सक्रियण का एक अच्छा संकेतक होगी [46]।

4.2.3. पृथक लाइसोसोम का उपयोग करके सीएमए का इन विट्रो विश्लेषण

विभिन्न ऑटोफैजिक मार्गों के बीच क्रॉस-टॉक से अक्षुण्ण कोशिकाओं में सीएमए गतिविधि का सटीक आकलन करना मुश्किल हो जाता है [41]। इसलिए, हमें सीएमए पथों की गतिशील गिरावट प्रक्रिया में शामिल सभी कार्यात्मक चरणों का अलग से विश्लेषण करना चाहिए [46,49]।

सीएमए गतिविधि का विश्लेषण करने के लिए सबसे विश्वसनीय दृष्टिकोण पृथक लाइसोसोम के साथ सीएमए के इन विट्रो पुनर्गठन द्वारा प्राप्त किया जाता है [52]। सीएमए में सक्रिय लाइसोसोम के विशिष्ट अंश का अलगाव सीएमए डिब्बों में अंतर्जात सीएमए सब्सट्रेट्स की सामग्री के विश्लेषण की अनुमति देता है [47]।

आइसोलेटेडलीसोसोम भी सीएमए प्रक्रिया-सब्सट्रेट बाइंडिंग, लाइसोसोमल अपटेक और लाइसोसोमल डिग्रेडेशन [50] में शामिल चरणों का पालन करने के लिए इन विट्रो में सीएमए के पुनर्गठन की अनुमति देते हैं।

सीएमए सब्सट्रेट के साथ ऊष्मायन के बाद लाइसोसोमल प्रोटीज़ अवरोधकों के साथ उपचार से सब्सट्रेट-बाउंड की माप और लाइसोसोम (बाइंडिंग और अपटेक) में स्थानांतरित होने की अनुमति मिलेगी [39]।

लाइसोसोम से बंधे सब्सट्रेट की मात्रा को कम करके, जिसमें प्रोटियोलिसिस को रोका नहीं गया है, तब ग्रहण की गणना करना संभव होगा [39,53]।

पृथक लाइसोसोमल अंश सामग्री में परिवर्तन, पोस्ट-ट्रांसलेशनल संशोधन और लाइसोसोमल झिल्ली में सीएमए घटकों के संगठन की प्रत्यक्ष तुलना की भी अनुमति देते हैं। पृथक लाइसोसोम में लाइसोसोमल LAMP2A या lys-hsc70 के स्तर में कमी CMA गतिविधि में कमी का संकेत है [54,55], जबकि LAMP2A स्तर में वृद्धि CMA गतिविधि के अपग्रेडेशन का संकेत देती है [56]।

इसके अलावा, एक निश्चित समय में मल्टीमेरिक कॉम्प्लेक्स में एकत्रित लाइसोसोमल LAMP2A का अनुपात पृथक लाइसोसोम के ब्लूनेटिव इलेक्ट्रोफोरेसिस और LAMP के लिए इम्युनोब्लॉट का उपयोग करके निर्धारित किया जा सकता है।

5. न्यूरोडीजेनेरेटिव रोग और सीएमए

न्यूरॉन्स माइटोटिक के बाद की कोशिकाएं हैं और तनाव की स्थिति में सेलुलर होमियोस्टैसिस को बनाए रखने के लिए कुशल प्रोटीन क्षरण मशीनरी की आवश्यकता होती है [58,59]। सीएनएस में प्रोटीन क्षरण प्रक्रिया की हानि के कारण असामान्य या क्षतिग्रस्त प्रोटीन का एकत्रीकरण होता है, जो कई न्यूरोडीजेनेरेटिव रोगों की एक विशिष्ट विशेषता है।

इस बात के पर्याप्त सबूत जुटाए गए हैं कि सीएमए की शिथिलता सीएनएस को प्रभावित करने वाले विभिन्न न्यूरोडीजेनेरेटिव रोगों में विभिन्न विकृति से जुड़ी है [1,14]।

इन बीमारियों में, विभिन्न रोगजनक प्रोटीन को सीएमए के सब्सट्रेट के रूप में पहचाना गया है, जैसे पीडी [60] में -सिन्यूक्लिन, एडी [61] में टौप्रोटीन, एचडी [62,63] में हंटिंगटिन (एचटीटी), और टीडीपी {{5} } एएलएस और एफटीएलडी में [64,65]।

5.1. पार्किंसंस रोग

पीडी सबसे आम न्यूरोडीजेनेरेटिव विकारों में से एक है। पीडी की मुख्य पैथोलॉजिकल विशेषताएं मूल नाइग्रा के भीतर डोपामिनर्जिक न्यूरॉन्स की क्रमिक हानि और लेवी निकायों में प्रोटीन-सिन्यूक्लिन का एकत्रीकरण हैं।

कई अध्ययनों से पता चला है कि सीएमए की हानि पीडी के मुख्य रोगजनन से संबंधित है [4,66]। पीडी वाले रोगियों में, मस्तिष्क में LAMP2A प्रोटीन का स्तर कम हो जाता है, जो दर्शाता है कि CMA गतिविधि क्षीण हो गई है [67,68]।

पिछले कई अध्ययनों से पता चला है कि सीएमएडिग्रेडेशन मार्ग के अवरोध से -सिन्यूक्लिन का संचय होता है, जो डोपामिनर्जिक न्यूरॉन्स के क्रमिक नुकसान से जुड़ा होता है [8]।

महत्वपूर्ण बात यह है कि पारिवारिक पीडी में पहचाने जाने वाले -सिन्यूक्लिन के उत्परिवर्ती रूपों A53T और A30P को CMA द्वारा अपमानित नहीं किया जा सकता है। इसके अलावा, ये उत्परिवर्ती रूप लाइसोसोमल झिल्ली पर LAMP2A से मजबूती से बंधते हैं और परिणामस्वरूप इन विट्रो में अन्य CMA सबस्ट्रेट्स के सामान्य क्षरण को रोकते हैं [60,69]। ल्यूसीन-समृद्ध रिपीट किनेज़ 2 प्रोटीन (LRRK2) में G2019S उत्परिवर्तन पारिवारिक पीडी का एक रोग संबंधी कारण हो सकता है। [70].

G2019S उत्परिवर्ती लाइसोसोमल झिल्ली पर CMAtranslocation कॉम्प्लेक्स की गतिशील असेंबली को रोकता है, जिससे PD के एमाउस मॉडल और उत्परिवर्ती LRRK2 PD रोगियों के दिमाग में CMA की शिथिलता होती है [25]। इसके अलावा, एलआरआरके2 के रोगजनक उत्परिवर्ती रूप साइटोसोलिक एचएससी70 से जुड़ते हैं और सीएमए घटकों के साथ असामान्य रूप से बातचीत करते हैं, जिससे इन विट्रो में अन्य सीएमए सबस्ट्रेट्स और न्यूरोनल प्रोटीनहोमियोस्टैसिस के क्षरण को रोकते हैं [25,71]।

यूबिकिटिन सी-टर्मिनल हाइड्रोलेज़ एल1 (यूसीएच-एल1) भौतिक रूप से एलएएमपी-2ए, एचएससी70, और एचएसपी90 के साथ संपर्क करता है और सीएमए मार्ग के नियामक तंत्र में शामिल है [72]। पिछले अध्ययन में, आई93एम उत्परिवर्ती रूप UCH-L1 की पहचान एकल PDपरिवार में की गई थी [73]।

यह भी बताया गया है कि UCH-L1 में I93M उत्परिवर्तन LAMP2A के साइटोसोलिक क्षेत्र के साथ असामान्य रूप से बढ़ी हुई बातचीत है, जो इन विट्रो में CMA मार्ग को बाधित करता है [74]। इसके अलावा, स्तनधारी कोशिकाओं में UCH-L1 के I93M उत्परिवर्ती रूप की अभिव्यक्ति ने सिन्यूक्लिन की मात्रा में CMA निषेध-संबंधी वृद्धि को प्रेरित किया [74]।

इन निष्कर्षों से पता चलता है कि सीएमए मशीनरी के साथ UCH-L1 के I93M उत्परिवर्ती रूप की असामान्य बातचीत -सिन्यूक्लिन के एकत्रीकरण से जुड़े पीडी के रोगजनन को रेखांकित कर सकती है। पार्किंसंस रोग प्रोटीन 7 (PARK7), जिसे डीजे -1 के रूप में भी जाना जाता है, एक है बहुकार्यात्मक प्रोटीन ऑक्सीकरण प्रतिरोध सहित विभिन्न सेलुलर गतिविधियों में शामिल है [75]।

माइटोकॉन्ड्रियल होमियोस्टेसिस [75] को बनाए रखने में PARK7/डीजे-1की महत्वपूर्ण भूमिका है। यह बताया गया है कि डीजे -1 जीन में उत्परिवर्तन ऑटोसोमल रिसेसिव और पीडी [76] के प्रारंभिक रूपों में मध्यस्थता करता है। डीजे -1 की कमी ने लाइसोसोम में एलएएमपी2ए के क्षरण को तेज कर दिया, जिससे -सिन्यूक्लिन का एकत्रीकरण हो गया [77] ].

इसके विपरीत, डीजे -1 सीएमए [78] को विनियमित करके -सिन्यूक्लिन के संचय को रोकने में सक्षम था। कुल मिलाकर, सीएमए की शिथिलता का कारण बनने वाले विभिन्न आणविक तंत्रों को पीडी के रोगजनन का आधार माना जाता है।

हालाँकि, सीएमए से जुड़े रोग संबंधी तंत्र काफी हद तक अस्पष्ट हैं। सीएमए प्रक्रिया और पीडी की वास्तविक विकृति के बीच संबंध को स्पष्ट करने के लिए आगे के शोध की आवश्यकता होगी।

5.2. अल्जाइमर रोग

एडी बुजुर्गों में सबसे आम न्यूरोडीजेनेरेटिव बीमारी है। एडी का मुख्य रोगजनन अमाइलॉइड-प्लाक गठन और प्रोटीन होमियोस्टैसिस की हानि के कारण होने वाला ताऊ एकत्रीकरण है। AD से संबंधित कई प्रोटीनों को CMA सबस्ट्रेट्स के रूप में पहचाना गया है। AD [45,61,79] वाले रोगियों में इन प्रोटीन सबस्ट्रेट्स का CMA क्षरण ख़राब देखा गया है।

अमाइलॉइड-ऑलिगोमर्स का प्रगतिशील संचय AD [80,81] में एक केंद्रीय विषाक्त घटना है। एक हालिया अध्ययन से पता चला है कि कई केएफईआरक्यू रूपांकनों के साथ अमाइलॉइड-ओलिगोमर्स को टैग करने से एंडोसोम और लाइसोसोम में उनके प्रवेश को बढ़ावा मिला, जिससे मानव प्राथमिक सुसंस्कृत कॉर्टिकल न्यूरॉन्स को न्यूरोटॉक्सिसिटी से बचाया गया। अमाइलॉइड- [83]।

एपीपी में Cterminus पर KFERQ जैसा मोटिफ शामिल है। एपीपी-सी-टर्मिनल टुकड़ों के संचय को रोकने के लिए एपीपी के सामान्य प्रसंस्करण और गिरावट के लिए यह रूपांकन महत्वपूर्ण है [84]। एक हालिया अध्ययन से पता चला है कि एपीपी एक सीएमए सब्सट्रेट है जो एचएससी70 [85] से जुड़ता है।

एपीपी के सीएमए क्षरण को रोकने से इसकी साइटोटॉक्सिसिटी बढ़ जाती है। इसके अलावा, Hsc70 ओवरएक्सप्रेशनर मेटफोर्मिन द्वारा CMA के सक्रियण ने संचित मस्तिष्क अमाइलॉइड-प्लाक स्तर को कम कर दिया और AD [85] के एक माउस मॉडल में आणविक और व्यवहारिक AD फेनोटाइप को उलट दिया। ताऊ एक साइटोसोलिक प्रोटीन है जो सामान्य रूप से न्यूरोनल कोशिकाओं में सूक्ष्मनलिकाएं को स्थिर करता है।

टाउप्रोटीन में सीएमए-लक्ष्यीकरण रूपांकन हैं और इसे सीएमए मार्ग द्वारा अपमानित किया जा सकता है [79]। उत्परिवर्ती ताऊ प्रोटीन के एकत्रीकरण के परिणामस्वरूप ताऊ हाइपरफॉस्फोराइलेशन होता है और न्यूरोफाइब्रिलरी टेंगल्स का निर्माण एडी और संबंधित ताओपैथियों [86,87] की पहचान है।

इसके अलावा, उत्परिवर्ती ताऊ प्रोटीन LAMP2A के साथ असामान्य रूप से बातचीत कर सकते हैं और लाइसोसोम लुमेन में स्थानांतरण को रोक सकते हैं, जिससे CMA गतिविधि ख़राब हो सकती है [79]। कैल्सीनुरिन 1 (आरसीएएन1) का नियामक सीएमए [45] का एक सब्सट्रेट है और एडी [88] वाले रोगियों में यह ऊंचा होता है।

RCAN1 ताऊ प्रोटीन के कैल्सीनुरिन-निर्भर डिफॉस्फोराइलेशन का अवरोधक है। महत्वपूर्ण रूप से, आरसीएएन1 के स्तर को बढ़ाकर सीएमए गतिविधि को बाधित किया जा सकता है, जिससे सीएमए के अन्य सबस्ट्रेट्स का क्षरण बाधित हो सकता है [45]।

5.3. हनटिंग्टन रोग

एचडी एक देर से शुरू होने वाला न्यूरोडीजेनेरेटिव विकार है जो अनियंत्रित गति, मनोभ्रंश और भावनात्मक अशांति की विशेषता है। एचडी एक प्रमुख रूप से विरासत में मिली बीमारी है जो स्ट्राइटल और कॉर्टिकल न्यूरॉन्स में उत्परिवर्ती एचटीटी प्रोटीन के संचय और एकत्रीकरण के कारण होती है।

एचटीटी में असामान्य रूप से विस्तारित एन-टर्मिनल पॉलीग्लूटामाइन (पॉलीक्यू) पथ [62,63,89] होता है। एचटीटी गिरावट की शिथिलता को एचडी के मुख्य रोगजनन के रूप में सुझाया गया है।

पिछले अध्ययनों से पता चला है कि सीएमए एचडी [62] के सेलुलर और माउस मॉडल में उत्परिवर्ती एचटीटी के क्षरण में शामिल है। Htt में एक काल्पनिक KFERQ रूपांकन है और यह CMA, Hsc70 और LAMP2A के प्रमुख घटकों के साथ इंटरैक्ट करता है। इसके अलावा, पॉलीक्यू ट्रैक्ट के विस्तार के साथ उत्परिवर्ती एचटीटी इन विट्रो [89] में सीएमए द्वारा बिगड़ा हुआ ग्रहण प्रदर्शित करता है।

न केवल सीएमए बल्कि मैक्रोऑटोफैगी एचटीटी [90] के क्षरण में शामिल है। Htt गिरावट प्रक्रिया में LAMP2A और मैक्रोऑटोफैगी-संबंधित प्रोटीन Atg7 दोनों से बंध सकता है [89,91,92]।

कथित तौर पर बीमारी के प्रारंभिक चरण में एचडी के सेलुलर और पशु मॉडल में सीएमए गतिविधि को अपग्रेड किया गया है। हालाँकि, रोग के अंतिम चरण के दौरान सीएमए की गतिविधि कम हो जाती है [91]। इन निष्कर्षों से पता चलता है कि सीएमए गतिविधि में प्रारंभिक वृद्धि मैक्रोऑटोफैगी की अक्षमता के जवाब में एक प्रतिपूरक विनियमन हो सकती है। लाइसोसोमल LAMP2A के स्तर में गिरावट इंगित करती है कि HD के अंतिम चरण में CMA फ़ंक्शन का नुकसान हुआ है [91]।

5.4. एमियोट्रोफिक लेटरल स्क्लेरोसिस और फ्रंटोटेम्पोरल लोबार डीजनरेशन

एएलएस और एफटीएलडी कई समान नैदानिक ​​​​और रोग संबंधी विशेषताओं के साथ न्यूरोडीजेनेरेटिव रोग हैं [93]। ट्रांसएक्टिवेशन रिस्पॉन्स डीएनए-बाइंडिंग प्रोटीन 43 केडीए (टीडीपी-43) एक राइबोन्यूक्लियर प्रोटीन है जो आरएनए चयापचय के कई पहलुओं को नियंत्रित करता है।

एएलएस और एफटीएलडी [65] वाले रोगियों में न्यूरोनल कोशिकाओं में टीडीपी -43 सी-टर्मिनल टुकड़ों का संचय अक्सर पाया जाता है। इस प्रकार, टीडीपी-43 संचयन को व्यापक रूप से इन बीमारियों की पहचान माना जाता है।

टीडीपी-43 प्रोटीन में KFERQ जैसा रूपांकन होता है जो Hsc70 से जुड़ा होता है और इसे CMA प्रक्रिया [94,95] द्वारा निम्नीकृत किया जा सकता है। कथित तौर पर छिटपुट एएलएस रोगियों के लिम्फोमोनोसाइट्स में Hsc70 की अभिव्यक्ति कम हो गई थी और टीडीपी -43 संचय में योगदान दिया था [64]।

टीडीपी में केएफईआरक्यू जैसे मोटिफ में एक उत्परिवर्तन सीएमए के माध्यम से इसके क्षरण को बाधित कर सकता है, जिससे टीडीपी का संचय हो सकता है और संवर्धित कोशिकाओं में सीएमए का निषेध हो सकता है [94]। सीएमए टीडीपी के शारीरिक और रोग संबंधी रूपों के कारोबार को नियंत्रित करने में मदद कर सकता है -43 [94]।

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