जमाव, प्रोटीज़-सक्रिय रिसेप्टर्स, और मधुमेह गुर्दे की बीमारी: ईएनओएस की कमी वाले चूहों से सबक

एंडोथेलियल नाइट्रिक ऑक्साइड सिंथेज़(ईएनओएस) की शिथिलता को इसकी प्रगति और पूर्वानुमान को बढ़ाने के लिए जाना जाता हैमधुमेह गुर्दे की बीमारी(डीकेडी)। जिन तंत्रों के माध्यम से इसे हासिल किया जाता है उनमें से एक यह है कि निम्न ईएनओएस स्तर हाइपरकोएग्युलेबिलिटी से जुड़ा होता है, जो किडनी की चोट को बढ़ावा देता है। बाहरी जमावट कैस्केड में, ऊतक कारक (कारक III) और डाउनस्ट्रीम जमावट कारक, जैसे सक्रिय कारक एक्स (एफएक्सए), प्रोटीज-सक्रिय रिसेप्टर्स (पीएआर) के सक्रियण के माध्यम से सूजन को बढ़ाते हैं। हाल ही में, यह दिखाया गया है कि उन्नत डीकेडी के एक मॉडल के रूप में, मधुमेह चूहों में ईएनओएस अभिव्यक्ति की कमी या कमी, गुर्दे के ऊतक कारक स्तर और PAR1 को बढ़ाती है औरउनके गुर्दे में 2 अभिव्यक्ति. इसके अलावा, फार्मास्युटिकल अवरोध या जमावट कारकों या PARs का आनुवंशिक विलोपनडीकेडी में सूजन में सुधारचूहों में eNOS की कमी है। इस समीक्षा में, हम ईएनओएस, जमावट और पीएआर के बीच संबंधों का सारांश प्रस्तुत करते हैं और इसके प्रबंधन के लिए एक उपन्यास चिकित्सीय विकल्प का प्रस्ताव करते हैं।डीकेडी के मरीज़. 

कीवर्ड: मधुमेह ग्लोमेरुलोस्केलेरोसिस; कारक Xa; सूजन और जलन; ऊतक कारक

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परिचय

के मरीजों की संख्यामधुमेह गुर्दे की बीमारी(डीकेडी) दुनिया भर में बढ़ रहा है (डी बोअर एट अल. 2011; केन्ज़ एट अल. 2015; ओगुरत्सोवा एट अल. 2017)। डीकेडी मधुमेह संबंधी जटिलताओं वाले रोगियों में मृत्यु दर के प्रमुख कारणों में से एक है (अफ्केरियन एट अल. 2013)। इसके अलावा, डीकेडी प्रगतिशील है और इसका मुख्य कारण हैअंतिम चरण की किडनी की बीमारीकी आवश्यकता होती हैगुर्दे की रिप्लेसमेंट थेरेपी(ग्रेग एट अल. 2014; लियानाज एट अल. 2015)। जापान में,मधुमेह अपवृक्कतानए डायलिसिस रोगियों में से 39% से अधिक का योगदान इसी से है (निट्टा एट अल. 2020)। इसलिएनवीन चिकित्सीय का विकासडीकेडी के रोगियों के प्रबंधन के लिए विकल्पों की आवश्यकता है।

में जमावट प्रणाली की भूमिका में रुचि बढ़ रही हैडीकेडी रोगजनन.हाइपरकोएगुलेबिलिटीडीकेडी (गोल्डबर्ग 2009; डोमिंगुएटी एट अल. 2016) से जुड़ा है। रक्त में ऊंचा फाइब्रिनोजेन स्तर कम अनुमानित ग्लोमेरुलर निस्पंदन दर, उच्च प्रोटीनूरिया और गंभीर हिस्टोलॉजिकल चोट से जुड़ा हुआ दिखाया गया था, और यह अंतिम चरण की किडनी की बीमारी की प्रगति का पूर्वसूचक था (डल्ला वेस्ट्रा एट अल। 2005; पैन एट) अन्य. 2018; झांग एवं अन्य. 2018). कुछ अध्ययनों ने डी-डिमर के स्तर, एक फाइब्रिन क्षरण उत्पाद, और डीकेडी में गुर्दे की शिथिलता के बीच संबंध दिखाया है (डोमिंगुएटी एट अल। 2018; पैन एट अल। 2018)। डीकेडी में हाइपरकोएग्युलेबिलिटी संभवतः कई कारकों द्वारा निर्धारित होती है। उदाहरण के लिए, रेनिन-एंजियोटेंसिन-एल्डोस्टे रोन प्रणाली ऊतक कारक (टीएफ, कारक III) को सक्रिय करती है और थ्रोम्बोटिक घटनाओं को बढ़ाती है (डायलिस एट अल 2005)। अन्यथा, हाइपरग्लेसेमिया, डिस्लिपिडेमिया, सूजन, या एंडोथेलियल डिसफंक्शन डीकेडी रोगजनन (गोल्डबर्ग 2009) के तहत प्रो-थ्रोम्बोटिक अवस्था में शामिल हैं।

डीकेडी में एंडोथेलियल डिसफंक्शन मौजूद है जो माइक्रोवैस्कुलर जटिलताओं में बदल जाता है (गोल्डबर्ग 2009; नाकागावा एट अल। 2011)। बिगड़ा हुआ एंडोथेलियल नाइट्रिक ऑक्साइड सिंथेज़ (ईएनओएस) उत्पादन या कम ईएनओएस गतिविधि (उदाहरण के लिए, बिगड़ा हुआ ईएनओएस फॉस्फोराइलेशन) डीकेडी में एंडोथेलियल डिसफंक्शन की पहचान है (नाकागावा एट अल। 2011; चेंग एट अल। 2012)। हमने दिखाया है कि ईएनओएस अभिव्यक्ति का नुकसान टीएफ स्तर में वृद्धि और बाहरी जमावट प्रणाली गतिविधि (ली एट अल. 2010; वांग एट अल. 2011ए) से जुड़ा था, जो क्रोनिक किडनी के रोगियों में थ्रोम्बोटिक घटनाओं से निकटता से जुड़ा हुआ है। रोग (कोलाचलमा एट अल. 2018)।

थ्रोम्बोटिक घटनाओं के ऊंचे जोखिम के अलावा, सक्रिय कारक FVII (FVIIa), सक्रिय कारक (FXa), और थ्रोम्बिन जैसे जमावट प्रोटीज, जो बाहरी जमावट कैस्केड में मौजूद होते हैं, प्रोटीज-सक्रिय रिसेप्टर के माध्यम से ऊतक की चोट में मध्यस्थता करते हैं ( PAR)-निर्भर तंत्र (मधुसूदन एट अल. 2016; पोस्मा एट अल. 2019)। इस समीक्षा में, हम ईएनओएस की कमी वाले मधुमेह चूहों से प्राप्त निष्कर्षों का सारांश देते हैं और जमावट-पीएआर मार्ग, ईएनओएस स्तर और डीकेडी रोगजनन के बीच संबंधों पर चर्चा करते हैं।

ऊतक कारक/प्रोटीज़-सक्रिय रिसेप्टर्स मार्ग

ऊतक कारक (TF), जिसे कारक III के रूप में जाना जाता है, एक 47 kDa ट्रांसमेम्ब्रेन प्रोटीन है जो कारक VII (FVII) (ग्रोवर और मैकमैन 2018) के साथ परस्पर क्रिया करता है। TF/FVIIa कॉम्प्लेक्स बाहरी जमावट कैस्केड का एक उत्प्रेरक है और FX और FIX की सक्रियता को उत्प्रेरित करता है। एफएक्सए और सक्रिय सह-कारक वी (एफवीए) एक प्रोथ्रोम्बोटिक कॉम्प्लेक्स बनाते हैं जो थ्रोम्बिन उत्पन्न करता है। अंत में, थ्रोम्बिन फाइब्रिनोजेन को फाइब्रिन में परिवर्तित करता है, जिसके परिणामस्वरूप थ्रोम्बी का निर्माण होता है (ग्रोवर और मैकमैन 2018)। टीएफ संवहनी चिकनी मांसपेशी कोशिकाओं और साहसी फ़ाइब्रोब्लास्ट दोनों में व्यक्त किया जाता है। सूजन की स्थिति में, इसकी अभिव्यक्ति एंडोथेलियल कोशिकाओं या मोनोसाइट्स (ओस्टेरुड और ब्योर्क्लिड 2006) जैसी परिसंचारी कोशिकाओं में प्रेरित होती है।

प्रोटीज़-सक्रिय रिसेप्टर्स (PARs) जी-प्रोटीन-युग्मित रिसेप्टर सुपरफैमिली के सदस्य हैं, जिसमें चार PAR प्रोटीन (PAR1-4) शामिल हैं। PARs एन-टर्मिनल छोर पर प्रोटीज द्वारा दरार से गुजरते हैं और एक टेथर्ड लिगैंड वाले नए एन-टर्मिनस से जुड़ने पर सक्रिय होते हैं। PAR के चार सदस्य (PAR1-4) विशिष्ट जमावट प्रोटीज द्वारा सक्रिय होते हैं: TF और FVIIa कॉम्प्लेक्स PAR2 को सक्रिय करता है, फैक्टर Xa PAR1 और PAR2 दोनों को सक्रिय करता है, और थ्रोम्बिन PAR1, PAR3 और PAR4 को सक्रिय करता है (कैमरर एट अल। 2000; कफ़लिन 2005; रोथमेयर और रूफ 2012; झाओ एट अल. 2014)। टीएफ, जमावट प्रोटीज और पीएआर के बीच संबंध चित्र 1 में दिखाया गया है।

PARs को गुर्दे की कोशिकाओं में व्यापक रूप से व्यक्त किया जाता है और गुर्दे की चोट के पैथोफिज़ियोलॉजी में शामिल होते हैं। PAR1 और PAR2 दोनों ग्लोमेरुलर एंडोथेलियल कोशिकाओं, मेसेंजियल कोशिकाओं और मानव या माउस से प्राप्त किडनी ट्यूबलर कोशिकाओं में व्यक्त किए जाते हैं; PAR2, PAR3, और PAR4 मानव पोडोसाइट्स में व्यक्त किए जाते हैं; PAR1, PAR3, और PAR4 को मुरीन पोडोसाइट्स (तनाका एट अल. 2005; वेसी एट अल. 2005; मधुसूदन एट अल. 2012; डोंग एट अल. 2015; मधुसूदन एट अल. 2016) में व्यक्त किया गया है।

यद्यपि गुर्दे की चोट में PARs के हानिकारक या सुरक्षात्मक प्रभावों का प्रदर्शन किया गया है, लेकिन एकत्रित आंकड़ों से पता चलता है कि PARs साइटोकिन्स और केमोकाइन्स (रोथमीयर और रूफ 2012; इसरमैन 2017; पोस्मा एट अल 2019) के उत्पादन को उत्तेजित करके सूजन को बढ़ा देते हैं। इस खोज के अनुरूप, PAR1 और PAR2 एगोनिस्ट सूजन मध्यस्थों की अभिव्यक्ति को बढ़ावा देते हैं, जैसे मोनोसाइट केमोटैक्टिक प्रोटीन 1 (MCP1) और प्लास्मिनोजेन एक्टिवेटर इनहिबिटर -1 (PAI -1), और एंडोथेलियल में प्रो-फाइब्रोटिक अणु , मेसेंजियल, और किडनी ट्यूबलर कोशिकाएं (वेसी एट अल। 2005; वेसी एट अल। 2013; एलिंगहॉस एट अल। 2016; वासडॉर्प एट अल। 2016; ओई एट अल। 2019)। विवो अध्ययनों में, PAR1 की कमी या PAR1 अवरोधकों की उपस्थिति ने क्रिसेंटिक ग्लोमेरुलोनेफ्राइटिस या प्रतिरोधी गुर्दे की चोट (कनिंघम एट अल. 2000; वासडॉर्प एट अल. 2019; लोक एट अल. 2020) के मॉडल में सूजन को कम कर दिया। इसी तरह, गुर्दे की चोटों में PAR2 निषेध के चिकित्सीय प्रभाव गुर्दे में सूजन में कमी के साथ थे (हयाशी एट अल. 2016; डू एट अल. 2017; हान एट अल. 2019; वतनबे एट अल. 2019)।

डीकेडी में एंडोथेलियल नाइट्रिक ऑक्साइड सिंथेज़ पॉलीमॉर्फिज्म

एंडोथेलियल नाइट्रिक ऑक्साइड सिंथेज़ (ईएनओएस) तीन एनओएस आइसोफोर्मों में से एक है, और यह संवहनी एंडोथेलियम (वालफोर्ड और लोस्काल्ज़ो 2003) में एनओ के उत्पादन में योगदान देता है। संवहनी एंडोथेलियम में ईएनओएस द्वारा उत्पादित एनओ संवहनी विश्राम, सूजन-रोधी और थ्रोम्बस गठन की रोकथाम को विनियमित करने में महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है (वालफोर्ड और लोस्काल्ज़ो 2003)। बिगड़ा हुआ ईएनओएस अभिव्यक्ति डीकेडी के विकास से जुड़ा है। हाल ही में मनुष्यों पर किए गए मेटा-विश्लेषणों से पता चला है कि eNOS (NOS3) जीन में G894T (rs1799983), C{6}}T (rs2070744), और intron 4b/4a ​​(rs869109213) निकट से जुड़े हुए हैं। डीकेडी का विकास (डेलमिया एट अल. 2014; झांग एट अल. 2015; डोंग एट अल. 2018)। इन वेरिएंट्स में से, eNOS फ़ंक्शन में G894T (Glu298Asp) बहुरूपता की भूमिका को अच्छी तरह से चित्रित किया गया है। 298Asp वाली ट्रांसफ़ेक्ट CHO कोशिकाओं में 298Glu (नोइरी एट अल. 2002) की तुलना में NO या नाइट्राइट संचय के कम उत्पादन का संकेत दिया गया था। सामूहिक रूप से, इन परिणामों से संकेत मिलता है कि ईएनओएस डिसफंक्शन द्वारा एनओ का कम उत्पादन मनुष्यों में डीकेडी की प्रगति के लिए महत्वपूर्ण है।

चित्र 1. जमावट कारकों और प्रोटीज़-सक्रिय रिसेप्टर्स (पीएआर) के बीच संबंध। बाहरी जमावट कैस्केड में, ऊतक कारक (TF) और सक्रिय FVII (FVIIa) कॉम्प्लेक्स प्रोटीज-सक्रिय रिसेप्टर 2 (PAR2) को सक्रिय करता है, सक्रिय FX (FXa) PAR1 और PAR2 दोनों को सक्रिय करता है, और थ्रोम्बिन PAR1, PAR3 और PAR4 को लक्षित करता है। जमाव प्रोटीज़ द्वारा PARs के एन-टर्मिनल अनुक्रम के विच्छेदन से एक नए एन-टर्मिनल अनुक्रम का पता चलता है जो एक बंधे हुए लिगैंड के रूप में कार्य करता है और सूजन को बढ़ावा देता है।

मानव मधुमेह नेफ्रोपैथी के एक मॉडल के रूप में मधुमेह चूहों में ईएनओएस की कमी है

नवीन चिकित्सीय विकल्पों के अध्ययन के लिए मानव डीकेडी से मिलते-जुलते विश्वसनीय प्रीक्लिनिकल मॉडल की स्थापना आवश्यक है। ईएनओएस बहुरूपता और डीकेडी के बीच संबंध दिखाने वाले साक्ष्यों के आधार पर, कई अध्ययनों से पता चला है कि टाइप I और टाइप II डीएम के ईएनओएस नॉक-आउट मॉडल मानव डीकेडी की नकल करने वाले कुछ सफल मॉडल हैं (ब्रोसियस एट अल। 2009; अज़ुशिमा एट अल। 2018). यह प्रदर्शित किया गया था कि स्ट्रेप्टोज़ोटोसिन-प्रेरित मधुमेह चूहों में ईएनओएस की कमी से गंभीर एल्बुमिनुरिया, मेसेंजियल विस्तार, ग्लोमेरुलर बेसमेंट झिल्ली का मोटा होना और मानव डीकेडी (नाकागावा एट अल। 2007) जैसा धमनियों का हाइलिनोसिस विकसित होता है। इसी तरह, टाइप II डायबिटिक चूहों (डीबी/डीबी) में ईएनओएस की कमी से गंभीर ग्लोमेरुलोस्केलेरोसिस और एल्बुमिनुरिया (झाओ एट अल 2006) दिखाई दिया।

मधुमेह से पीड़ित चूहों में ईएनओएस की कमी से टीएफ का बढ़ना

NO थ्रोम्बस गठन और प्लेटलेट एकत्रीकरण को रोकता है (वालफोर्ड और लोस्काल्ज़ो 2003)। क्योंकि ईएनओएस (नाकागावा एट अल. 2007) की कमी वाले डायबिटिक चूहों में ग्लोमेरुलर थ्रोम्बस का गठन देखा गया था, बिगड़ा हुआ ईएनओएस अभिव्यक्ति संभवतः टीएफ-निर्भर जमाव में वृद्धि के साथ जुड़ा हुआ है। डीकेडी में ईएनओएस और टीएफ के बीच संबंध को हमारी पिछली रिपोर्टों (ली एट अल. 2010; वांग एट अल. 2011ए; ओई एट अल. 2016) (चित्र 2) में संबोधित किया गया है।

ईएनओएस अभिव्यक्ति की कमी या कमी से मधुमेह अकिता चूहों में गुर्दे की टीएफ गतिविधि बढ़ जाती है

हमने डायबिटिक अकिता (Ins2Akita/+) चूहों में TF अभिव्यक्ति की विशेषता बताई है, जो कि I DM प्रकार का एक मॉडल है, जिसमें eNOS (eNOS+/+, eNOS+/-, और eNOS-/-) (वांग एट अल. 2011a) के विभिन्न अभिव्यक्ति स्तर हैं। हमने पाया कि डीकेडी की गंभीरता कम ईएनओएस अभिव्यक्ति से जुड़ी थी। मूत्र में एल्बुमिन उत्सर्जन, ग्लोमेरुलोस्केलेरोसिस, और ग्लोमेरुलर निस्पंदन दर में कमी निम्नलिखित क्रम में बढ़ गई थी: eNOS+/+; Ins2Akita/+ < eNOS+/-; Ins2Akita/+ < eNOS-/-; Ins2अकिता/+। दिलचस्प बात यह है कि ईएनओएस+/- में किडनी टीएफ अभिव्यक्ति और गतिविधि में वृद्धि हुई थी; Ins2Akita/+ और eNOS-/-; Ins2Akita/+ चूहों की तुलना eNOS+/+ में चूहों से की गई; Ins2Akita/+ चूहे। eNOS+/- में ग्लोमेरुलर फ़ाइब्रिन जमाव भी उल्लेखनीय था; Ins2 Akita/+ और eNOS-/-; Ins2 अकिता/+ चूहे। इसके अलावा, वृक्क टीएफ एमआरएनए अभिव्यक्ति रोग की गंभीरता, मूत्र एल्ब्यूमिन उत्सर्जन और वृक्क सूजन साइटोकिन अभिव्यक्ति से संबंधित थी।