इम्यून चेकपॉइंट अवरोधकों की नेफ्रोटॉक्सिसिटी: 2013 से 2020 तक एक विषमता विश्लेषण

परिणाम

विवरणात्मक विश्लेषण

A total of 52,583,692 records from the FAERS database were involved in this study, and 7,204 reports were AEs of nephrotoxicity after treatment with ICIs. The clinical characteristics of patients with kidney toxicity using ICIs are shown in Tables 2 and 3. Among all reports of nephrotoxicity associated with ICIs, the proportion of males was larger than that of females (63.66% vs. 29.96%). With further analysis, the signal was also detected (ROR025 = 2.32, IC025 = 0.49). Among all reports of nephrotoxicity associated with each ICI, the signal of males was larger than that of females (Table 4). Significant differences existed between different age groups, too. The proportion of the elderly (>65) गैर-बुजुर्गों से बड़ा था (< 65) (51.94% vs. 33.94%), and the difference was significant (ROR025 = 1.12, IC025 = 0.04), which might be attributed to the degenerative change of the elderly. The most frequently reported severe outcomes were other serious medical events and hospitalization. Hospitalization (ROR025 = 2.18, IC025 = 0.79), death (ROR025 = 1.50, IC025 = 0.53), and life-threatening (ROR025 = 2.08, IC025 = 1.01) events associated with renal AEs after ICI treatment were reported, indicating the potentially life-threatening nature ofआईसीआई-संबंधित नेफ्रोटॉक्सिसिटी.

तालिका 2 रोगियों की नैदानिक ​​​​विशेषताओं को दर्शाती हैगुर्दे की विषाक्तताआईसीआई और किसी अन्य दवा का उपयोग करना। संख्या और प्रतिशत दर्शाया गया है. *FAERS डेटाबेस में गुम मान। एई, प्रतिकूल घटनाएँ; IC025, IC के 95% विश्वास अंतराल का निचला सिरा; ROR025, ROR के 95% विश्वास अंतराल की निचली सीमा; खाली कोशिकाएँ; गणना करने के लिए पर्याप्त डेटा नहीं है.

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हालाँकि, सभी आईसीआई रेजिमेंस में विभिन्न विशिष्ट नेफ्रोटॉक्सिक एई में अंतर देखा गया। नेफ्रोटॉक्सिसिटी के एई की सभी रिपोर्टों में, तीव्र गुर्दे की चोट (2,404, 33.37%), गुर्दे की विफलता (1,128, 15.66%), गुर्दे की हानि (778, 10.8%), ट्यूबलोइंटरस्टीशियल नेफ्रैटिस (617, 8.56%), नेफ्रैटिस (350, 4.86%), और गुर्दे संबंधी विकार (299, 4.15%) सबसे अधिक बार रिपोर्ट किए गए (तालिका 5)। ये रिपोर्टें सभी रिपोर्टों का 77.47% हैं। नेफ्रोटॉक्सिसिटी के एई की अन्य रिपोर्टें दुर्लभ मानी जाती हैं।

नेफ्रोटॉक्सिसिटी एई का स्पेक्ट्रम इम्यूनोथेरेपी आहार में भिन्न होता है। सामान्य तौर पर, आईसीआई शायद ही गुर्दे एई से जुड़े थे।

जब आगे का विश्लेषण किया गया, तो कुल मिलाकर नेफ्रोटॉक्सिसिटी और एटेज़ोलिज़ुमाब से संबंधित एई के बीच एक महत्वपूर्ण अंतर था (IC025: 0.05; ROR025: 1.04), लेकिन नहीं अन्य आईसीआई (तालिका 6)। ग्यारह पसंदीदा शब्द (पीटी) एटेज़ोलिज़ुमाब उपचार के साथ महत्वपूर्ण रूप से जुड़े हुए थे, जिनमें फोनफ्रेनाइटिस (आरओआर025=1.20, आईसी025=0.07) से लेकर ग्लोमेरुलोनेफ्राइटिस क्रोनिक (आरओआर025=51.95, आईसी{) शामिल थे। {13}}.17). निवोलुमैब वृक्क एई के व्यापक स्पेक्ट्रम के साथ था, जिसमें 26 पीटी को संकेतों के रूप में पाया गया था, जो औरिया (आरओआर025=1.02, आईसी025=−0.03) से लेकर ऑटोइम्यून नेफ्रैटिस (आरओआर025=29.03) तक था। , आईसी025=3.46). इक्कीस पीटी पेम्ब्रोलिज़ुमाब उपचार से महत्वपूर्ण रूप से जुड़े हुए थे, जिनमें वृक्क ट्यूबलर नेक्रोसिस (आरओआर025=1.06, आईसी025=0.04) से लेकर प्रतिरक्षा-मध्यस्थ वृक्क विकार (आरओआर025=185.22) शामिल थे। , आईसी025=1.69). नेफ्रोटिक सिन्ड्रोम (आरओआर025=1.08, आईसी025=−0.04) से लेकर ऑटोइम्यून नेफ्राइटिस (आरओआर025=72.67, आईसी{{42}) तक नौ पीटी आईपिलिमैटेब उपचार से महत्वपूर्ण रूप से जुड़े हुए थे। }.77). ड्यूरवैलुमैब के लिए, 7 असंगति संकेतों का पता लगाया गया, जिनमें बायोटिक माइक्रोएंगियोपैथी (आरओआर025= 1.97, आईसी025=0.77) से लेकर ऑटोइम्यून नेफ्रैटिस (आरओआर025=18.27, आईसी{51} तक शामिल हैं। }.72). अन्य संकेतों की थोड़ी संख्या की सूचना दी गई। लेकिन कुछ बहुत मजबूत संकेत मिले. एवेलुमैब पायलोनेफ्राइटिस (आरओआर025=5.27, आईसी025=1.17) से बहुत अधिक जुड़ा हुआ था। सेमिप्लिमैब ऑटोइम्यून नेफ्रैटिस (आरओआर025=375.35, आईसी025=0.83) और किडनी प्रत्यारोपण अस्वीकृति (आरओआर025=13.22, आईसी025=0.20) से बहुत अधिक जुड़ा हुआ था। . ट्रेमेलिमैब नेफ्रैटिस (आरओआर025=27.90, आईसी025=2.83), आदि से बहुत अधिक जुड़ा हुआ था (चित्र 1 और 2)।

बहस

सांख्यिकीय विश्लेषण उपयोगी उपकरण हैं

तालिका 6 2*2 आकस्मिक तालिकाओं में कुल और विशिष्ट आईसीआई गणना और असंगतता विश्लेषण द्वारा गणना परिणामों की जानकारी दिखाती है। यदि ROR025 1 से अधिक है या IC025 0 से अधिक है, तो फ़ॉन्ट बोल्ड होगा। (ए) आईसीआई के लिए किडनी एई के साथ रिपोर्ट किए गए रिकॉर्ड की संख्या। (बी) आईसीआई के लिए रिपोर्ट किए गए किसी अन्य एई के रिकॉर्ड की संख्या। (सी) अन्य दवाओं के लिए किसी किडनी एई के रिकॉर्ड की संख्या। (डी) अन्य दवाओं के लिए अन्य एई रिपोर्ट किए गए रिकॉर्ड की संख्या। आरओआर, रिपोर्टिंग ऑड्स अनुपात; ROR025, ROR के 95% विश्वास अंतराल का निचला सिरा; आईसी, सूचना घटक; IC025, IC के 95% विश्वास अंतराल का निचला सिरा।

सहज रिपोर्टिंग प्रणालियों में सिग्नल का पता लगाने में सहायता करना। पिछले अध्ययन में, आईसीआई से संबंधित प्रतिकूल घटनाओं के स्पेक्ट्रम, आवृत्ति और नैदानिक ​​​​विशेषताओं को चिह्नित करने के लिए आरओआर को अनुचित राष्ट्रीयता विश्लेषण एल्गोरिदम के रूप में चुना गया था (रास्ची एट अल। 2019)। हालाँकि, संकेतों का पता लगाने के लिए कोई भी व्यक्तिगत दृष्टिकोण पर्याप्त नहीं है और अन्य तरीकों का समवर्ती उपयोग आवश्यक है (वैन पुइजेनब्रोक एट अल। 2002)। इसलिए, इस अध्ययन में दो विधियों, आरओआर और बीसीपीएनएन का उपयोग किया जाता है। समय अंतराल के चयन पर ध्यान देने की जरूरत है. पिछले अध्ययन में, जनवरी 2004 से सितंबर 2019 (चेन एट अल 2020) तक एफएईआरएस के आधार पर, विभिन्न आईसीआई के प्रशासन के बाद संदिग्ध गुर्दे के प्रतिकूल प्रभावों की जांच के लिए डेटा माइनिंग में असंगतता और बायेसियन विश्लेषण का उपयोग किया गया था। हालाँकि, ICI का अपेक्षाकृत बड़ा बाज़ार, ipilimumab, 2011 में सूचीबद्ध किया गया था। अनावश्यक डेटा से विश्लेषण के परिणामों में संभाव्यता त्रुटियाँ बढ़ जाती हैं। हमारा अध्ययन उचित अवधि में 50 मिलियन से अधिक रिकॉर्ड के आधार पर आईसीआई से जुड़े नेफ विषाक्तता पर एक फार्माकोविजिलेंस अध्ययन है। यह अन्य अध्ययनों की तुलना में हमारे निष्कर्ष को अधिक स्थिर बनाता है।

आईसीआई के अधिकांश नैदानिक ​​​​परीक्षणों ने एई के अलावा अन्य नैदानिक ​​प्रभावों का आकलन किया है और केवल इन गंभीर या घातक एई का संक्षिप्त विवरण दिया गया है। हमारी सर्वोत्तम जानकारी के अनुसार, यह अध्ययन एफएईआरएस फार्माकोविजिलेंस डेटाबेस के आधार पर वास्तविक दुनिया के अभ्यास में विभिन्न आईसीआई के बाद गुर्दे के प्रतिकूल प्रभावों के संबंधों की तुलना करने के लिए हाल तक का सबसे व्यवस्थित और व्यापक संग्रह है। पिछले शोधों से पता चलता है कि आईसीआई अंग प्रणाली विषाक्तता जैसे अंतःस्रावी, हेमेटोलॉजिकल, कान और भूलभुलैया विषाक्तता (झाई एट अल। 2019; हू एट अल। 2020; ये एट अल। 2020) के जोखिम को बढ़ा सकता है। नेफ्रोटॉक्सिसिटी दुर्लभ है। 1 जनवरी, 2013 से 30 जून, 2020 तक के नवीनतम आंकड़ों के साथ सभी आईसीआई रिकॉर्डों में 2.47% का योगदान।

सेक्स पर आधारित नेफ्रोटॉक्सिसिटी

विशेष रूप से, पुरुष रोगियों की तुलना में, नेफ्रोटॉक्सिक एई महिला रोगियों (63.66% बनाम 29.96%) की तुलना में अधिक रिपोर्ट किए गए थे। परिणाम दर्शाता है कि आईसीआई दवाओं से इलाज के बाद पुरुष नेफ्रोटॉक्सिक एई के लिए उच्च जोखिम वाली आबादी हैं। पिछले शोध ने भी इसकी पुष्टि की है (चेन एट अल. 2020)। पुरुषों और महिलाओं के बीच नेफ्रोटॉक्सिसिटी की आवृत्ति में अंतर का कारण सेक्स हार्मोन के स्तर से संबंधित हो सकता है। पुरुष हार्मोन ऑक्सीडेटिव तनाव को बढ़ाने, रेनिन-एंजियोटेंसिन प्रणाली को सक्रिय करने और क्षतिग्रस्त किडनी के भीतर फाइब्रोसिस को खराब करने के मामले में एक हानिकारक प्रभाव डालते हैं, लेकिन महिला हार्मोन एक रीनोप्रोटेक्टिव प्रभाव डालते हैं (वाल्डिविएल्सो एट अल। 2019)। इसलिए, आईसीआई दवाओं के नैदानिक ​​​​अनुप्रयोग को पुरुष रोगियों में नेफ्रोटॉक्सिसिटी की घटना पर ध्यान केंद्रित करना चाहिए।

कुल आईसीआई उपयोग में कुल नेफ्रोटॉक्सिसिटी का संघ

किडनी मूत्र उत्पादन, इलेक्ट्रोलाइट्स और पानी के नियमन और शरीर में पोषक तत्वों और मेटाबोलाइट्स के होमियोस्टैसिस के लिए एक महत्वपूर्ण अंग है (लियू एट अल। 2019)। किडनी की चोट का एक अपेक्षाकृत सामान्य कारण दवाएं हैं (मार्कोविट्ज़ और पेराज़ेला 2005; पेराज़ेला 2005, 2009, 2012; उचिनो एट अल. 2007; इज्जेदीन एट अल. 2009; मोफेट और गोल्डस्टीन 2011; होस्टे एट अल. 2015)। दवा-प्रेरित नेफ्रोटॉक्सिसिटी अस्पताल में भर्ती मरीजों, विशेष रूप से गहन देखभाल इकाई के मरीजों (मेहता एट अल. 2004; उचिनो एट अल. 2007; मोफेट और गोल्डस्टीन 2011; होस्टे एट अल. 2015) में अधिक आम है, और यह अंतर्निहित नेफ्रोटॉक्सिक क्षमता से प्रभावित है। दवा, अंतर्निहित रोगी विशेषताएं जो गुर्दे की चोट के जोखिम को बढ़ाती हैं, और गुर्दे द्वारा संभावित आक्रामक एजेंट का चयापचय और उत्सर्जन (पेराज़ेला 2003, 2005, 2009; मार्कोविट्ज़ और पेराज़ेला 2005)। नियंत्रण समूह गुर्दे की विषाक्तता का उच्च अनुपात व्यक्त कर सकता है। इसके अलावा, आईसीआई रिकॉर्ड कई अन्य अंग प्रणाली विषाक्तता को व्यक्त कर सकते हैं, जिसके परिणामस्वरूप गुर्दे एई और आईसीआई के बीच कोई महत्वपूर्ण संबंध नहीं हो सकता है।

नेफ्रोटॉक्सिसिटी और एटेज़ोलिज़ुमाब

किडनी ग्लोमेरुली और नलिकाओं से बनी होती है। एटेज़ोलिज़ुमैब समूह (तालिका 7) में प्रत्येक भाग की विषाक्तता की कोई प्रवृत्ति स्पष्ट नहीं है, जिसे इस दवा के तंत्र के लिए जिम्मेदार ठहराया जा सकता है। एटेज़ोलिज़ुमैब एक इंजीनियर्ड मानवकृत मोनोक्लोनल IgG1 एंटीबॉडी है जो चुनिंदा रूप से PD-L1 से जुड़ता है और PD-L2 और PD-B7.1 के साथ इसके इंटरेक्शन को रोकता है जबकि यह PD-L2 और PD{9}} के बीच इंटरेक्शन को रोकता है। कुछ हद तक, एटेज़ोलिज़ुमैब में पीडी-एल1 रिसेप्टर्स की उच्च क्षमता हो सकती है जो कि गुर्दे पर बिखरे हुए हैं, जिसकी पुष्टि अधिक अनुभवजन्य अध्ययनों से की जानी चाहिए।

सिद्ध नेफ्रोटॉक्सिसिटी और आईसीआई

नतीजे बताते हैं कि तीव्र किडनी की चोट, आईजीए नेफ्रोपैथी और नेफ्रैटिस आंशिक आईसीआई के साथ महत्वपूर्ण अंतर दिखाते हैं, और इनमें से कुछ संकेत दूसरों की तुलना में अधिक मजबूत थे (चित्र 2)। यह आईसीआई के तंत्र से संबंधित हो सकता है। CTLA-4 टी-कोशिकाओं की सतह पर पाए जाने वाले B7:CD28 इम्युनोग्लोबुलिन परिवार का एक हिस्सा है और टी-सेल को एक निरोधात्मक संकेत भेजता है। पीडी-1 टी-कोशिकाओं पर व्यक्त होता है और इसके लिगेंड पीडी-एल1 और पीडी-एल2 से जुड़ता है जो कैंसर कोशिकाओं और अन्य प्रतिरक्षा कोशिकाओं में व्यक्त होते हैं। पीडी के विरुद्ध एंटीबॉडीज़, जैसे कि निवोलुमैब, पेम्ब्रोलिज़ुमैब, और पैलिविज़ुमैब, या पीडी-एल1, जैसे एमईडीआई4736 और एमपीडीएल3280ए, टी को रोकने के लिए पीडी1 और पीडी-एल1 की परस्पर क्रिया को अवरुद्ध करके ट्यूमर-विरोधी टी-सेल प्रतिक्रिया को बढ़ाते हैं। -कोशिका निष्क्रियता (कुरेन एट अल. 2010)। तीव्र गुर्दे की चोट, आईजीए नेफ्रोपैथी, और नेफ्रैटिस कई उपप्रकारों के साथ जटिल रोग हैं, और बीमारी के कई कारण हैं (कॉर्टेज़ार एट अल. 2016; मामलौक एट अल. 2019)। पिछला शोध पैथोलॉजिकल तंत्र के बारे में विस्तार से बताने में सक्षम नहीं है। लेकिन यह निश्चित है कि प्रतिरक्षा प्रणाली में परिवर्तन अन्य ऊतकों को प्रभावित करेगा, जो मानव शरीर की विशेषताओं के अनुरूप है

ऑटोइम्यून नेफ्रैटिस और आईसीआई

नतीजे बताते हैं कि ऑटोइम्यून नेफ्रैटिस और विभिन्न प्रकार की दवाएं संबंधित हैं, जिनमें एटेज़ोलिज़ुमैब (आरओआर025=20.97, आईसी025=1.11), सेमिप्लिमैब (आरओआर025=375.35, आईसी{{ 6}}.83), इपिलिमुमैब (आरओआर025=72.67, आईसी025=3.77), ड्यूरवैलुमैब (आरओआर025=18.27, आईसी025=0.72), निवोलुमैब (आरओआर025=29.03, आईसी025=3.46) और पेम्ब्रोलिजुमैब (आरओआर025=38.15, आईसी025=3.21)। पिछले अध्ययनों में इसका उल्लेख नहीं किया गया है। ऑटोइम्यून नेफ्रैटिस रोग एक खराब ऑटोइम्यून प्रणाली के कारण होने वाली बीमारी है। आईसीआई का उपरोक्त औषधीय तंत्र ऑटोइम्यून नेफ्रैटिस के लिए बहुत प्रासंगिक है। इसलिए, चिकित्सा कर्मचारियों को नैदानिक ​​​​उपयोग में ऐसे रोगियों की शारीरिक स्थिति पर ध्यान देना चाहिए।

निष्कर्ष

इस अध्ययन ने वास्तविक दुनिया के अभ्यास से आईसीआई और संभावित नेफ्रोटॉक्सिसिटी के संबंध का व्यापक मूल्यांकन किया। कुल मिलाकर, आईसीआई और किडनी एई के बीच कोई महत्वपूर्ण संबंध नहीं पाया गया, जबकि कुल मिलाकर नेफ्रोटॉक्सिसिटी और एटेज़ोलिज़ुमाब से संबंधित एई के बीच एक महत्वपूर्ण अंतर था। और कई आईसीआई इम्यूनोथेरेपी रणनीतियों में वर्ग-विशिष्ट नेफ्रोटॉक्सिसिटी का पता लगाया गया। आंशिक परिणाम पिछले साहित्य अनुरूप थे। नतीजे बताते हैं कि तीव्र किडनी की चोट, आईजीए नेफ्रोपैथी और नेफ्रैटिस आंशिक आईसीआई के साथ महत्वपूर्ण अंतर दिखाते हैं। साथ ही कई खोजें भी सामने आई हैं. ऑटोइम्यून नेफ्रैटिस और विभिन्न प्रकार की दवाएं संबंधित हैं, जिनमें एटेज़ोलिज़ुमैब, सेमिप्लिमैब, इपिलिमुमैब, निवोलुमैब और पेम्ब्रोलिज़ुमैब शामिल हैं। आईसीआई के नैदानिक ​​​​अनुप्रयोग में, रोगियों, विशेष रूप से पुरुष रोगियों और बुजुर्ग रोगियों पर ध्यान दिया जाना चाहिएतीक्ष्ण गुर्दे की चोट, नेफ्रैटिस, ऑटोइम्यून नेफ्रैटिस, औरअन्य नेफ्रोटॉक्सिकएईएस. नेफ्रोटॉक्सिसिटी के संबंधित एई को चिकित्सकों द्वारा याद दिलाना जरूरी है।

स्वीकृतियाँइस अध्ययन को चीन के राष्ट्रीय प्राकृतिक विज्ञान फाउंडेशन (81303315) और लियाओनिंग प्रांत के प्राकृतिक विज्ञान फाउंडेशन (20180550342) द्वारा वित्त पोषित किया गया था।

एक ऐसी स्थिति जिसमें सरकारी अधिकारी का निर्णय उसकी व्यक्तिगत रूचि से प्रभावित होऑथर ने किसी हित संघर्ष की घोषणा नहीं की है

संदर्भ

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