विभिन्न डीएनए मरम्मत मार्गों के बीच क्रॉसस्टॉक न्यूरोडीजेनेरेटिव रोगों में योगदान देता है भाग 3

5.1. डीडीआर और ऑटोफैगी

दोषपूर्ण ऑटोफैगी का संकेत देने वाला अकुशल समुच्चय क्लीयरेंस एनडीडी की सामान्य विशेषताओं में से एक है। एडी रोगजनन के दौरान, बिगड़ा हुआ ऑटोफैगोसोम संश्लेषण और ऑटोफैजिक सब्सट्रेट्स की कम निकासी दोनों को दिखाया गया है [152-154]।

ऑटोफैगी कोशिकाओं के स्व-विघटन और पुनर्चक्रण की एक प्रक्रिया है, जो हमें उम्र बढ़ने, क्षतिग्रस्त और बेकार अंग और प्रोटीन को हटाने में मदद कर सकती है। हालाँकि, उम्र बढ़ने और जीवनशैली की खराब आदतों के साथ, मानव शरीर की ऑटोफैगी कार्यप्रणाली धीरे-धीरे कम होने लगती है, जो हमारे स्वास्थ्य और याददाश्त को नुकसान पहुंचा सकती है।

अध्ययनों से पता चला है कि ऑटोफैगी और स्मृति के बीच घनिष्ठ संबंध है। ऑटोफैगी फ़ंक्शन की गिरावट से मस्तिष्क कोशिकाओं में कचरा जमा हो जाएगा, जिससे कोशिकाओं में सामान्य चयापचय और सिग्नल ट्रांसमिशन प्रभावित होगा, जिससे स्मृति हानि और संज्ञानात्मक हानि होगी। सामान्य ऑटोफैगी प्रक्रिया मस्तिष्क कोशिकाओं के पुनर्जनन और नवीकरण को बढ़ावा दे सकती है, मस्तिष्क कोशिकाओं के स्वास्थ्य को बनाए रख सकती है और इस प्रकार स्मृति और संज्ञानात्मक क्षमता में सुधार करने में मदद कर सकती है।

इसलिए, हमें सक्रिय रूप से ऑटोफैगी फ़ंक्शन को बनाए रखना चाहिए और अच्छी जीवनशैली और आहार समायोजन के माध्यम से अपने ऑटोफैगी स्तर में सुधार करना चाहिए। उदाहरण के लिए, हमें उच्च चीनी और उच्च वसा जैसे अस्वास्थ्यकर खाद्य पदार्थों के अत्यधिक सेवन से बचना चाहिए, और अधिक फल और सब्जियां, साबुत अनाज और एंटीऑक्सिडेंट और सेलूलोज़ से भरपूर अन्य खाद्य पदार्थ खाने चाहिए, जो मुक्त कणों की पीढ़ी को कम करने और बढ़ावा देने में मदद कर सकते हैं। ऑटोफैगी प्रक्रिया. इसके अलावा, हमें मध्यम व्यायाम करना चाहिए, मूड खुश रखना चाहिए, अत्यधिक तनाव और चिंता आदि से बचना चाहिए, जिससे ऑटोफैगी में सुधार करने और स्वस्थ मस्तिष्क और अच्छी याददाश्त बनाए रखने में मदद मिलेगी।

सामान्य तौर पर, ऑटोफैगी और स्मृति के बीच वास्तव में घनिष्ठ संबंध है, लेकिन हम सही जीवनशैली और आहार समायोजन के माध्यम से अपने ऑटोफैगी स्तर को बनाए रख सकते हैं, अपने मस्तिष्क और स्मृति की रक्षा कर सकते हैं, और एक स्वस्थ और अधिक सकारात्मक जीवन की ओर बढ़ सकते हैं। यह देखा जा सकता है कि हमें अपनी याददाश्त में सुधार करने की आवश्यकता है, और सिस्टैंच मेमोरी में काफी सुधार कर सकता है क्योंकि सिस्टैंच न्यूरोट्रांसमीटर के संतुलन को भी नियंत्रित कर सकता है, जैसे एसिटाइलकोलाइन और विकास कारकों के स्तर को बढ़ाना, जो स्मृति और सीखने के लिए बहुत महत्वपूर्ण हैं। इसके अलावा, सिस्टैंच रक्त प्रवाह में भी सुधार कर सकता है और ऑक्सीजन वितरण को बढ़ावा दे सकता है, जो यह सुनिश्चित कर सकता है कि मस्तिष्क को पर्याप्त पोषण और ऊर्जा प्राप्त हो, जिससे मस्तिष्क की जीवन शक्ति और सहनशक्ति में सुधार हो।

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पीडी में -SYN का संचय निष्क्रिय चैपरोन-मध्यस्थ ऑटोफैगी (सीएमए) को इंगित करता है, जो -SYN [155] के ऑटोफैजिक गिरावट में एक प्रमुख योगदानकर्ता है।

एसक्यूएसटीएम1/पी62 [155], ओपीटीएन, और यूबीक्यूएलएन2 सहित कई ऑटोफैगिरिसेप्टर्स में उत्परिवर्तन, एएलएस [156-158] के रोगजनन से जुड़े हुए हैं। एनडीडी के प्रत्यक्ष कारण के रूप में डीडीआर और ऑटोफैगी के बीच संबंध अभी तक अच्छी तरह से स्थापित नहीं हुए हैं, हालांकि साहित्य विभिन्न, गैर-विशिष्ट मार्गों [159-161] के माध्यम से डीएनए मरम्मत मशीनरी और ऑटोफैगी के बीच अप्रत्यक्ष संबंधों का सुझाव देता है।

एटीएम सक्रियण आरओएस [162,163] के जवाब में 50 एएमपीसक्रिय प्रोटीन काइनेज (एएमपीके) के माध्यम से ऑटोफैगी प्रेरण का कारण बन सकता है। जबकि एटीएम -/- न्यूरॉन्स असामान्य ऑटोफैगी दिखाते हैं, एटीएम स्वयं ऑटोफैजिक गिरावट के माध्यम से संसाधित होता है [164]। तीव्र भुखमरी के अधीन Parp1 नॉकआउट चूहों में लिवर ऑटोफैगी की कमी दिखाई देती है, जो भुखमरी से प्रेरित ऑटोफैगी में PARP1 के लिए एक शारीरिक भूमिका का संकेत देता है [165]।

डीडीआर और ऑटोफैगी के बीच का संबंध द्विदिशात्मक लगता है, क्योंकि ऑटोफैगी प्रेरण में शामिल प्रोटीन BECLIN1 को नष्ट करने से महत्वपूर्ण HR और NHEJप्रोटीन की गतिविधि और स्तर कम हो गए, और डीएनए-पीके कॉम्प्लेक्स का गठन भी कम हो गया [166,167]।

SQSTM1/p62 को बाद के विकिरण को बढ़ावा देकर HR और NHEJ के बीच अनुपात को विनियमित करने के लिए दिखाया गया है [168]। सीएमए सीएचके1 स्तर को नियंत्रित करता है और एमआरएन कॉम्प्लेक्स के हाइपरफॉस्फोराइलेशन और अस्थिरता को रोकता है [169]। ऑटोफैगी दीक्षा में एक महत्वपूर्ण खिलाड़ी, पराबैंगनी विकिरण प्रतिरोध-संबंधित जीन (यूवीआरएजी) का अनुवाद उत्पाद, एनएचईजे [170] में डीएनए-पीके के साथ सीधे बंधन के माध्यम से डीएसबी मरम्मत गतिविधि को नियंत्रित करता है।

दिलचस्प बात यह है कि डीएनए क्षति माइटोफैगी को प्रेरित कर सकती है, जो डीएनए क्षति से प्रेरित सेलुलर मृत्यु के खिलाफ कोशिकाओं की रक्षा करने में भूमिका निभा सकती है [171]। हालांकि डीडीआर के लिए खोज नहीं की गई है, हमारे समूह ने हाल ही में विकिरण-प्रेरित आरओएस प्रेरण के बाद एंडोप्लाज्मिक तनाव (ईआर तनाव) की मध्यस्थता वाले प्रो-सर्वाइवल ऑटोफैगी को शामिल किया है। +

5.2. डीडीआर और न्यूरोइन्फ्लेमेशन

न्यूरोइन्फ्लेमेशन विभिन्न एनडीडी में देखी जाने वाली एक और सामान्य घटना है। माना जाता है कि एविशियस चक्र संचालित होता है, जिसमें न्यूरोइन्फ्लेमेशन, ऑक्सीडेटिव तनाव और न्यूरोडीजेनेरेशन शामिल है [173,174]।

सूजन स्वयं आरओएस और प्रतिक्रियाशील नाइट्रोजन प्रजातियों (आरएनएस) की पीढ़ी के माध्यम से डीएनए क्षति को प्रेरित कर सकती है। सूजन न केवल उत्परिवर्तजन डीएनए घावों को बढ़ाती है, जैसे कि {{0}नाइट्रोगुआनिडाइन और 8-ऑक्सोजी, बल्कि कई महत्वपूर्ण डीएनए मरम्मत एंजाइमों को बाधित करके डीएनए मरम्मत क्षमता पर भी नकारात्मक प्रभाव डालती है [175,176]।

सन एट अल द्वारा स्तनधारी साइटोसोलिक डीएनए सेंसर के रूप में चक्रीय ग्वानोसिन मोनोफॉस्फेट-एडेनोसिन मोनोफॉस्फेट (जीएमपी-एएमपी) सिंथेज़ (सीजीएएस) की मौलिक खोज। क्षतिग्रस्त डीएनए और न्यूरोइन्फ्लेमेशन के बीच सीधा संबंध स्थापित किया है [177]।

साइटोसोलिक डीएनए से जुड़ने पर, सीजीएएस एटीपी और जीटीपी को चक्रीय जीएमपी-एएमपी (सीजीएमपी) में परिवर्तित करता है, जो इंटरफेरॉन जीन (एसटीइंग) के एंडोप्लाज्मिक रेटिकुलम प्रोटीन उत्तेजक को बांधता है और सक्रिय करता है, अंत में प्रतिलेखन कारकों एनएफ-केबी और आईआरएफ 3 के माध्यम से टाइप I इंटरफेरॉन के उत्पादन को प्रेरित करता है। [178].

सीजीएएस-स्टिंग की सक्रियता कई एनडीडी में देखी गई है: न्यूरोइन्फ्लेमेटरी और न्यूरोडीजेनेरेटिव फेनोटाइप्स के साथ एक एटीएम-कमी वाले चूहे के मॉडल में, साइटोसोलिक डीएनए का संचय जिससे फॉस्फोराइलेटेड टीबीके1 (स्टिंग सक्रियण का संकेत) के स्तर में वृद्धि हुई, विभिन्न प्रकार की कोशिकाओं में देखा गया। माइक्रोग्लिया सहित [179]।

जू एट अल. प्रदर्शित किया गया कि cGAMP TREM2 स्तर [180] को बढ़ाकर AD को दबा सकता है। आईआईपीएससी-व्युत्पन्न एएलएस रोगी मोटर न्यूरॉन्स, टीडीपी -43 ने एमटीडीएनए की रिहाई को ट्रिगर किया, जिससे सीजीएएस-स्टिंग सक्रियण हुआ, और न्यूरोइन्फ्लेमेशन दिखाया गया है [181]।

पार्किंसंस रोगियों के सीरम [182] में परिसंचारी कोशिका-मुक्त एमटीडीएनए की प्रतिक्रिया में आईएल6 के शामिल होने की सूचना मिली है। इसलिए, सीजीएएस-स्टिंग-मध्यस्थता वाली सूजन एनडीडी की एक और सामान्य विशेषता के रूप में उभरती है।

संक्षेप में, व्यक्तिगत डीडीआर प्रोटीन एक से अधिक एनडीडी (चित्रा 2) में शामिल हो सकते हैं और विभिन्न सेलुलर प्रक्रियाओं (चित्रा 3) के साथ उनकी बातचीत के माध्यम से न्यूरोडीजेनेरेटिव विशेषताओं को प्रेरित कर सकते हैं।

6. एनडीडी और चिकित्सीय अध्ययन के लिए मॉडल सिस्टम

यद्यपि पोस्टमार्टम मस्तिष्क ऊतक एनडीडी के अंतिम चरणों में डीडीआर मार्करों में प्रमुख संरचनात्मक या आणविक अंतरों को मैप करने के लिए उपयोगी है, लेकिन इसमें रोग तंत्र को समझाने की सीमित शक्ति है।

इस प्रकार, जीवन-क्रम के परिप्रेक्ष्य में न्यूरोडीजनरेशन को संचालित करने वाले तंत्र का अध्ययन करने के लिए पशु मॉडल आवश्यक उपकरण बने हुए हैं। ऊपर चर्चा की गई विभिन्न मॉडल प्रणालियों का उपयोग करके या इस क्रॉसस्टॉक का अध्ययन करने के लिए उपयुक्त मॉडल का सुझाव देकर डीडीआर को एनडीडी से जोड़ने वाले अध्ययनों का चयन तालिका 1 में संक्षेपित किया गया है।

जैसा कि उपरोक्त चर्चा से स्पष्ट है, कृंतक सबसे व्यापक रूप से उपयोग किए जाने वाले मॉडल जानवर हैं। उदाहरण के लिए, AD के लिए, दो सौ से अधिक विभिन्न कृंतक मॉडल हैं (https://www.alzforum.org/research-models/search (19 फरवरी 2021 को एक्सेस किया गया))।

हालाँकि, कोई भी मॉडल मानव रोग में देखे गए सभी कार्डिनलफेनोटाइप्स को दोहराता नहीं है, जो मानव एनडीडी को मॉडल करने के लिए बेहतर मॉडल की आवश्यकता को दर्शाता है।

अकशेरुकी जानवरों का रखरखाव अपेक्षाकृत सस्ता होता है और उनका जीवनकाल और प्रजनन चक्र छोटा होता है। ये गुण गैर-कशेरुकी मॉडल को दवा और आनुवंशिक जांच के लिए उपयुक्त बनाते हैं।

नेमाटोड कैनोर्हाडाइटिस एलिगेंस (सी. एलिगेंस) एक ऐसे जानवर का उदाहरण है जिसका पारदर्शी शरीर विवो में न्यूरोडीजेनेरेशन की निगरानी की अनुमति देता है। मानवकृत पशु मॉडल उपलब्ध हैं जिनमें ट्रांसजेनिक जानवर मानव को व्यक्त करते हैं -SYN [187,188], ए 1-42, टीएयू [189,190 ], टीडीपी-43, और एसओडी1 [191-193]।

व्यवहार संबंधी परीक्षणों का अस्तित्व प्राकृतिक जीवन के दौरान व्यक्तिगत न्यूरॉन्स की व्यवहार्यता और कार्यक्षमता का अध्ययन करना संभव बनाता है। इसलिए, साधारण जानवर उम्र बढ़ने के साथ आनुवंशिक और पर्यावरणीय जोखिम कारकों के संयुक्त प्रभावों का अध्ययन करने के लिए उत्कृष्ट अवसर प्रदान करते हैं, जो एनडीडी के लिए सबसे महत्वपूर्ण जोखिम कारक है।

डीडीआर के योगदान के संबंध में, सी. एलिगेंस में डीएनए मरम्मत जीन की अतिरेक कम है, जिससे यह परिभाषित करने के लिए एक महान उपकरण बन जाता है कि डीएनए मरम्मत प्रोटीन न्यूरोडीजेनेरेशन को प्रभावित करते हैं या नहीं। सी की एक सीमा. एलिगेंस का मतलब है कि इसके पास दिमाग नहीं है। इस प्रकार, कशेरुकी मॉडल की आवश्यकता है। इनमें से, डैनियो रेरियो (डी. रेरियो) तेजी से लोकप्रिय हो रहा है क्योंकि इसमें वाहिका और रक्त-मस्तिष्क बाधा द्वारा अलग किया गया मस्तिष्क है [194-196]।

मानव आईपीएससी प्रौद्योगिकी के विकास ने जटिल मस्तिष्क रोगों के मॉडलिंग के द्वार खोल दिए हैं। स्थापित प्रोटोकॉल दो-आयामी (2डी) मोनोलेयर संस्कृतियों में रोगी-व्युत्पन्न आईपीएससी से विभिन्न मस्तिष्क कोशिका प्रकारों को उत्पन्न करने और इन्हें मॉडल एडी [197,198], एएलएस [199-201], और पीडी [202,203] में उपयोग करने के लिए उपलब्ध हैं।

IPSC में जीनोम संपादन शुरू करने की संभावना (उदाहरण के लिए, CRISPR/CAS9 के माध्यम से) व्यक्तिगत जीन की विशिष्ट भूमिकाओं का अध्ययन करने के लिए इन कोशिकाओं की क्षमता को और बढ़ा देती है। इसके अलावा, हाल ही में विकसित सह-संस्कृति प्रणालियों [204] में अन्य मस्तिष्क कोशिका प्रकारों (आईपीएससी से प्राप्त ग्लियाल कोशिकाओं सहित) की भूमिका का अध्ययन किया जा सकता है।

फिर भी, 2डी संस्कृति प्रणालियां मस्तिष्क की जटिलता को दोबारा नहीं दर्शाती हैं, और बाह्यकोशिकीय प्रोटीन एकत्रीकरण जैसे फेनोटाइप का निरीक्षण करना मुश्किल है। इस प्रकार, एनडीडी को मॉडल करने के लिए 2डी आईपीएससी सबसे पसंदीदा विकल्प नहीं हैं।

आईपीएससी से भ्रूण के शरीर का स्व-संगठन, तथाकथित 3डी-ऑर्गनॉइड मॉडल, हमें 3डी मानव मस्तिष्क माइक्रोएन्वायरमेंट [205] के भीतर सेलुलर विकास और अंतर-सेलुलर इंटरैक्शन का अध्ययन करने की अनुमति दे सकता है।

3डी-कल्चर सिस्टम में प्रगति के कारण इन ऑर्गेनोइड्स (मिनी-ब्रेन) में कई मस्तिष्क कोशिका प्रकार और विशिष्ट मस्तिष्क क्षेत्रों का निर्माण हुआ है [206]। फोरब्रेन कॉर्टिकल ऑर्गेनॉइड्स, मिड-ब्रेन ऑर्गेनॉइड्स, और एडी और एचडी, पीडी से प्राप्त मोटर न्यूरॉन स्फेरॉइड्स , और एएलएस रोगी आईपीएससी, क्रमशः, कार्डिनल ऊतक फेनोटाइप दिखा सकते हैं और इस प्रकार, इन जटिल एनडीडी को समझने के लिए बहुत उपयोगी हो सकते हैं (चित्र 4) [207-213]।

चित्र 4. एनडीडी को मॉडल करने के लिए 2डी आईपीएससी और 3डी-ऑर्गेनॉइड की क्षमता। एनडीडी रोगियों से प्राप्त त्वचा फ़ाइब्रोब्लास्ट को आईपीएससी में पुन: प्रोग्राम किया जा सकता है। इन आईपीएससी को विभिन्न न्यूरॉन प्रकार, माइक्रोग्लिया आदि सहित विभिन्न मस्तिष्क कोशिका प्रकारों में विभेदित किया जा सकता है।

आईपीएससी-व्युत्पन्न 3डी-ऑर्गेनॉइड्स में अधिकांश मस्तिष्क कोशिका प्रकार होते हैं (माइक्रोग्लिया और वास्कुलचर को छोड़कर, जिन्हें 3डी-ऑर्गेनॉइड्स के साथ सह-संवर्धित किया जा सकता है) और प्रमुख रोग फेनोटाइप दिखा सकते हैं। इन मॉडल प्रणालियों के विभिन्न अनुप्रयोगों को भी दिखाया गया है। BioRender.com के साथ बनाया गया।

7। निष्कर्ष

संक्षेप में कहें तो, एंटीऑक्सीडेंट रक्षा और डीएनए मरम्मत दोनों डीएनए क्षति के संचय को रोकते हैं और इस तरह एनडीडी के विकास का प्रतिकार करते हैं। एंटीऑक्सीडेंट रक्षा का एक उदाहरण स्केवेंजर सुपरऑक्साइड डिसम्यूटेज1 (एसओडी1) है जो एमाइलॉइड (ए) मध्यस्थ न्यूरोटॉक्सिसिटी [214] के खिलाफ न्यूरॉन्स की रक्षा करता है। वाइल्ड-टाइपएसओडी1 की अतिअभिव्यक्ति और एसओडी1 में उत्परिवर्तन दोनों ही कई आयु-संबंधित एनडीडी [11,215,216] से जुड़े हैं।

कई नैदानिक ​​परीक्षण एनडीडी में एकत्रीकरण और मिसफोल्डिंग को रोकने के लिए जंगली-प्रकार के एसओडी1 या उत्परिवर्ती एसओडी1 को लक्षित कर रहे हैं, और एक एंटीसेन्स ऑलिगोन्यूक्लियोटाइड अब चरण III के नैदानिक ​​​​परीक्षण (एनसीटी02623699) में है।

एक छोटा अणु, एरीमोक्लोमोल, जो एंडोप्लाज्मिक रेटिकुलम (ईआर) [11] में एसओडी1 के उचित तह को बढ़ावा देता है, तीसरे चरण के परीक्षण (एनसीटी03491462) में है। क्या डीएनए की मरम्मत को लक्षित किया जा सकता है या डीडीआर को एनडीडी के खिलाफ चिकित्सीय विकल्पों में विकसित किया जा सकता है, यह अभी भी बना हुआ है। स्पष्ट किया।

हालाँकि, एसएसबीए द्वारा PARP1 सक्रियण का उद्भव NDDs में एक सामान्य खोज है और PARP1 अवरोधकों की उपलब्धता से पता चलता है कि यह आगे बढ़ने का एक मार्ग हो सकता है। हालाँकि, सीधे PARP1 को लक्षित करने से अन्य कोशिकाओं और ऊतक प्रणालियों पर हानिकारक प्रभाव का जोखिम होता है। PARP1 अतिसक्रियण का एक परिणाम सेलुलर NAD+ की कमी है, जो PARP1 का एक सब्सट्रेट है।

हमारे पिछले काम में, हमने दिखाया था कि डीएनए मरम्मत को प्रोत्साहित करने और दुर्लभ डीएनए मरम्मत रोगों [140,146,184] में न्यूरोडीजनरेशन को रोकने के लिए एनएडी+स्तर को बढ़ाना एक आशाजनक रणनीति है। डीडीआर की चिकित्सीय क्षमता का और पता लगाने के लिए, क्रॉस-प्रजाति अध्ययनों का उपयोग किया जा सकता है जहां इन जटिल बीमारियों के विभिन्न पहलुओं को दोहराने के लिए विभिन्न मॉडल प्रणालियों को जोड़ा जाता है।

आईपीएससी-व्युत्पन्न 3डी-ऑर्गनॉइड मॉडल आशाजनक मॉडल सिस्टम के रूप में उभरे हैं जो डीडीआर की जटिलता और न्यूरोनल स्वास्थ्य को बनाए रखने के लिए महत्वपूर्ण अन्य सेलुलर प्रक्रियाओं के साथ इसके क्रॉसस्टॉक को पकड़ सकते हैं।

लेखक का योगदान: संकल्पना, एचएन और केएस; कार्यप्रणाली, एसजी; सॉफ्टवेयर, पीवाई, टीएस, और के.एस.; सत्यापन, एसजी, पीवाई, टीएस, एचएन, और केएस; औपचारिक विश्लेषण, एसजी; जांच, एसजी; संसाधन, एचएन और केएस; डेटा क्यूरेशन, एसजी, पीवाई, टीएस, और केएस; लेखन-मूल मसौदा तैयार करना, एसजी, पीवाई, टीएस, एचएन, और केएस; लेखन-समीक्षा और संपादन, एसजी, पीवाई, टीएस, एचएन, और केएस; विज़ुअलाइज़ेशन, एसजी, एचएन, और केएस; पर्यवेक्षण, एचएन, और केएस; परियोजना प्रशासन, एसजी, एचएन, और केएस; फंडिंगएक्विजिशन, एचएन सभी लेखकों ने पांडुलिपि के प्रकाशित संस्करण को पढ़ लिया है और उससे सहमत हैं।

वित्त पोषण: इस शोध को दक्षिण पूर्व क्षेत्रीय स्वास्थ्य प्राधिकरण (परियोजना संख्या 279922 और 2017029) और नॉर्वेजियन रिसर्च काउंसिल (अनुदान संख्या 302483) द्वारा वित्त पोषित किया गया था।

संस्थागत समीक्षा बोर्ड वक्तव्य: लागू नहीं।

सूचित सहमति वक्तव्य: लागू नहीं।

डेटा उपलब्धता कथन: इस अध्ययन में कोई नया डेटा नहीं बनाया गया या उसका विश्लेषण नहीं किया गया। डेटा साझाकरण इस आलेख पर लागू नहीं होता है.

आभार: हम ग्राफिकल चित्रण में मदद के लिए एलेन टेनस्टैड @साइंसशेप्ड, कैरिना नुडसन और फ्रांसिस्को जोस नारंजो गैलिंडो और पांडुलिपि के आलोचनात्मक पढ़ने के लिए इवांड्रो फी फेंग, डायना एल. बोर्डिन और लिसा लिरुसी को धन्यवाद देते हैं।

एसजी और पीवाई को दक्षिण पूर्व क्षेत्रीय स्वास्थ्य प्राधिकरण (परियोजना संख्या 279922 और 2017029) से अनुदान द्वारा वित्त पोषित किया गया था और टीएसजी को नॉर्वेजियन रिसर्च काउंसिल (अनुदान संख्या 302483) से अनुदान द्वारा वित्त पोषित किया गया था।

हितों का टकराव: हम पुष्टि करते हैं कि इस पांडुलिपि के प्रति सभी लेखकों के हितों का कोई टकराव नहीं है।

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