आंत माइक्रोबायोटा और मेजबान प्रतिरक्षा के बीच क्रॉसस्टॉक: सूजन और इम्यूनोथेरेपी पर प्रभाव(1)

अमूर्त: आंत के रोगाणु और उनके मेटाबोलाइट्स मेजबान प्रतिरक्षा के विकास और विनियमन में सक्रिय रूप से शामिल होते हैं, जो रोग की संवेदनशीलता को प्रभावित कर सकते हैं। इसमें, हम आंत माइक्रोबायोटा-प्रतिरक्षा अक्ष में सबसे हालिया शोध प्रगति की समीक्षा करते हैं। हम विस्तार से चर्चा करते हैं कि कैसे आंत माइक्रोबायोटा नवजात प्रतिरक्षा विकास के लिए एक महत्वपूर्ण बिंदु है, जैसा कि नई उजागर घटनाओं, जैसे कि मातृ छाप, गर्भाशय में आंतों के चयापचय और दूध छुड़ाने की प्रतिक्रिया से संकेत मिलता है। हम वर्णन करते हैं कि कैसे आंत माइक्रोबायोटा मेटाबोलाइट की शॉर्ट-चेन फैटी एसिड और माध्यमिक पित्त एसिड पर जोर देने के साथ जन्मजात और अनुकूली प्रतिरक्षा दोनों को आकार देता है। हम यह भी व्यापक रूप से चित्रित करते हैं कि कैसे माइक्रोबायोटा-प्रतिरक्षा अक्ष में व्यवधान के परिणामस्वरूप प्रतिरक्षा-मध्यस्थता वाली बीमारियाँ होती हैं, जैसे गैस्ट्रोइंटेस्टाइनल संक्रमण, सूजन आंत्र रोग, कार्डियोमेटाबोलिक विकार (उदाहरण के लिए, हृदय रोग, मधुमेह और उच्च रक्तचाप), ऑटोइम्यूनिटी (उदाहरण के लिए, संधिशोथ), अतिसंवेदनशीलता (जैसे, अस्थमा और एलर्जी), मनोवैज्ञानिक विकार (जैसे, चिंता), और कैंसर (जैसे, कोलोरेक्टल और हेपेटिक)। हम आंत माइक्रोबायोटा और उनकी चिकित्सीय क्षमता को फिर से आकार देने में फेकल माइक्रोबायोटा प्रत्यारोपण, प्रोबायोटिक्स, प्रीबायोटिक्स और आहार पॉलीफेनोल्स की भूमिका को शामिल करते हैं। आगे बढ़ते हुए, हम जांच करते हैं कि आंत माइक्रोबायोटा प्रतिरक्षा उपचारों को कैसे नियंत्रित करता है, जिसमें प्रतिरक्षा चेकपॉइंट अवरोधक, जेएके अवरोधक और एंटी-टीएनएफ उपचार शामिल हैं। अंत में हम मेटागेनोमिक्स, रोगाणु-मुक्त मॉडल और माइक्रोबायोटा पुनर्पूंजीकरण में वर्तमान चुनौतियों का उल्लेख करते हैं ताकि आंत माइक्रोबायोटा प्रतिरक्षा को कैसे नियंत्रित करता है, इसकी मौलिक समझ प्राप्त हो सके। कुल मिलाकर, यह समीक्षा माइक्रोबायोम-लक्षित हस्तक्षेपों के परिप्रेक्ष्य से इम्यूनोथेरेपी प्रभावकारिता में सुधार का प्रस्ताव करती है।

सिस्टैंच ट्यूबुलोसा-प्रतिरक्षा प्रणाली में सुधार

कीवर्ड: आंत माइक्रोबायोटा डिस्बिओसिस; जन्मजात प्रतिरक्षा प्रणाली; अनुकूली प्रतिरक्षा प्रणाली; संक्रमण; कैंसर; सूजन आंत्र रोग; फेकल माइक्रोबायोटा प्रत्यारोपण

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1 परिचय

मनुष्य और समाज के बीच संबंधों का वर्णन करने के लिए, जॉन डोने ने कहा, कोई भी मनुष्य एक द्वीप नहीं है [1]। हालाँकि, मानव चयापचय का वर्णन करते समय यह भी सच है। जन्म से, मनुष्य, अन्य सभी जानवरों की तरह, रोगाणुओं द्वारा उपनिवेशित होते हैं, विशेष रूप से त्वचा और श्लैष्मिक सतहों, जैसे जठरांत्र संबंधी मार्ग (जीआईटी) पर। जीआईटी में आंत माइक्रोबायोटा नामक सूक्ष्मजीवों का एक बड़ा संग्रह मौजूद है। यह बैक्टीरिया के अंतर्गत शामिल 5000 से अधिक प्रजातियों की एक संतुलित संरचना है (उदाहरण के लिए, आंतों के माइक्रोबायोटा का 99% हिस्सा फर्मिक्यूट्स, बैक्टीरियाइडेट्स, प्रोटीओबैक्टीरिया और एक्टिनोबैक्टीरिया से बना है), कवक (उदाहरण के लिए, कैंडिडा), वायरस (उदाहरण के लिए, बैक्टीरियोफेज), और परजीवी (उदाहरण के लिए, फ्लैगेलेट्स) [2-8]। आंत माइक्रोबायोटा मानव मेजबान के अंदर एक 'सुपरऑर्गेनिज्म' की तरह कार्य करता है और भोजन को आत्मसात करने में सहायता करता है, मेटाबोलाइट्स का उत्पादन करता है जो मेजबान को पोषण देता है, मेजबान को संक्रमण से बचाता है, आंतों के उपकला कोशिकाओं के कार्य और आकारिकी को बनाए रखता है, और मेजबान प्रतिरक्षा को नियंत्रित करता है [4, 8-12]। स्वस्थ परिस्थितियों में, आंत माइक्रोबायोटा 'यूबियोसिस' की संतुलित अवस्था में होता है। हालाँकि, रोगग्रस्त स्थितियों के दौरान, आंत माइक्रोबायोटा डिस्बिओसिस की असंतुलित स्थिति में प्रवेश करता है जिसमें या तो अवसरवादी रोगजनकों की वृद्धि होती है या लाभकारी कमेंसल्स में कमी होती है, या दोनों होते हैं। मेजबान-माइक्रोबायोटा संबंध की सुंदरता इस तथ्य में निहित है कि रोगाणु मानव चयापचय के हर पहलू को आकार देते हैं। जैसे, पाचन और त्वचा विकारों के अलावा, आंत माइक्रोबायोटा में मोटापे और अस्थमा जैसे रोगों के रोगजनन और पार्किंसंस रोग जैसे मनोवैज्ञानिक विकारों को प्रभावित करने की क्षमता होती है [13,14]। मेजबान प्रतिरक्षा के साथ आंत माइक्रोबायोटा क्रॉसस्टॉक शारीरिक स्थिरता और रोग एटियलजि के लिए एक तंत्र की प्रमुख विशेषताओं में से एक है। प्रतिरक्षा प्रणाली की दो शाखाएं हैं, यानी, जन्मजात और अनुकूली, जो शरीर को बाहरी और आंतरिक खतरों से बचाने के लिए मिलकर काम करती हैं। जन्मजात प्रतिरक्षा प्रणाली 'रक्षा की पहली पंक्ति' है और प्रतिरक्षाविज्ञानी उत्तेजना पर तेजी से गैर-विशिष्ट प्रतिक्रिया प्रदान करती है। जन्मजात प्रतिरक्षा में ग्रैन्यूलोसाइट्स, प्राकृतिक हत्यारा कोशिकाएं, डेंड्राइटिक कोशिकाएं और मैक्रोफेज शामिल होते हैं जो रोगज़नक़ को घेरते हैं और साइटोकिन्स और केमोकाइन का स्राव करते हैं। अधिक जन्मजात प्रतिरक्षा कोशिकाओं की भर्ती के अलावा, साइटोकिन्स लिम्फोसाइटों, यानी बी कोशिकाओं को आकर्षित करते हैं, जो विशिष्ट रोगजनक अपमान के लिए अद्वितीय एंटीबॉडी का उत्पादन करते हैं, और टी कोशिकाएं (आमतौर पर सहायक टी कोशिकाओं, साइटोटॉक्सिक टी कोशिकाओं और नियामक टी कोशिकाओं में वर्गीकृत की जाती हैं)। ट्रेग कोशिकाएं)), ये दोनों अनुकूली प्रतिरक्षा का आधार बनती हैं [15,16]। अत्यधिक सक्रियता या थकावट की चरम सीमा से बचने के लिए प्रतिरक्षा प्रणाली की दोनों भुजाओं को कसकर नियंत्रित किया जाता है, जिसके लिए आंत माइक्रोबायोटा एक आवश्यक कारक है (ग्राफिकल सार में संक्षेपित)। इस समीक्षा में, हम इस बारे में एक गहन रूपरेखा और चर्चा प्रदान करते हैं कि विशिष्ट जीवाणु प्रजातियों और माइक्रोबियल-व्युत्पन्न मेटाबोलाइट्स के अलावा, समग्र रूप से आंत माइक्रोबायोटा प्रतिरक्षा प्रतिक्रियाओं को कैसे नियंत्रित करता है। हम आगे चर्चा करते हैं कि कैसे आंत माइक्रोबायोटा-प्रतिरक्षा अक्ष प्रचलित पुरानी सूजन संबंधी बीमारियों में असामान्य है और कैसे आंत माइक्रोबायोटा का मॉड्यूलेशन अन्य मौजूदा उपचारों के लिए एक चिकित्सा या संभावित सहायक हो सकता है।

2. नवजात प्रतिरक्षा प्रणाली के विकास में आंत माइक्रोबायोटा और उनके मेटाबोलाइट्स की भूमिका

नवजात शिशु में पहला माइक्रोबियल उपनिवेशण प्रसव के तरीके (सी-सेक्शन बनाम योनि प्रसव) और दूध पिलाने (फार्मूला बनाम मातृ दूध) पर निर्भर करता है [17-19]। उदाहरण के लिए, फार्मूला फीडिंग से आंत के माइक्रोबायोटा की विविधता कम होती है और एंटरोबैक्टीरियासी और एंटरोकोकेसी जैसे रोगजनक बैक्टीरिया का विस्तार होता है; इस आंत माइक्रोबायोटा डिस्बिओसिस ने नेक्रोटाइज़िंग एंटरोकोलाइटिस मॉडल [20] में अधिक म्यूकोसा सूजन गतिविधि और खराब विकृति में योगदान दिया। इसके अलावा, सी-सेक्शन के कारण विशिष्ट माइक्रोबियल उपभेदों (उदाहरण के लिए, एलपीएस-व्यक्त बैक्टीरिया) के मां-से-नवजात संचरण को बाधित करने की संभावना बताई गई थी [21]। हालाँकि, नवजात शिशु की प्रतिरक्षा प्रणाली अंतर्गर्भाशयी विकास के दौरान विकसित हो सकती है क्योंकि आमतौर पर मातृ आंत और मुंह में मौजूद रोगाणु, जैसे फर्मिक्यूट्स, एक्टिनोबैक्टीरिया और प्रोटीओबैक्टीरिया, नाल, गर्भनाल और एमनियोटिक द्रव में पाए जाते हैं [22,23 ]. जबकि एक अंतर्गर्भाशयी माइक्रोबायोम की अभी भी जांच चल रही है, रैकाइटी एट अल द्वारा 2020 का एक लेख। प्रस्ताव है कि गर्भाशय में मानव आंत में जीवाणु उपनिवेशण सीमित होगा [24]। इसके अलावा, हाल ही में गर्भाशय में आंतों के चयापचय के साक्ष्य को चित्रित किया गया था और इसे अमीनो एसिड (उदाहरण के लिए, ट्रिप्टोफैन), विटामिन (उदाहरण के लिए, राइबोफ्लेविन), और, अधिक दिलचस्प बात यह है कि, आंत-माइक्रोबायोटा-व्युत्पन्न पित्त एसिड [25] से समृद्ध पाया गया। स्वच्छता परिकल्पना का प्रस्ताव है कि एक मजबूत प्रतिरक्षा प्रणाली विकसित करने के लिए जीवन के आरंभ में बहुत सारे रोगाणुओं के संपर्क में आना आवश्यक है [26]। अंतर्गर्भाशयी विकास के दौरान, मातृ प्रतिजनों के खिलाफ प्रतिरक्षा विकास को रोकने के लिए भ्रूण की जन्मजात प्रतिरक्षा प्रणाली को फॉक्सपी 3+ सीडी 4+ ट्रेग कोशिकाओं द्वारा दबा दिया जाता है [12]। जन्म के समय और उसके बाद, कमेंसल से एंटीजन को कई पैटर्न रिकग्निशन रिसेप्टर्स (पीआरआर) द्वारा पहचाना जाता है, जैसे टोल-लाइक रिसेप्टर्स (टीएलआर), आंतों के उपकला पर, जिसके परिणामस्वरूप रोगाणुरोधी पेप्टाइड्स का कम उत्पादन होता है और प्रतिरक्षा सहिष्णुता की स्थापना होती है [27]। इनके साथ-साथ, पैनेथ कोशिकाएं रोगाणुरोधी पेप्टाइड्स का उत्पादन करती हैं, जैसे फॉस्फोलिपेज़ -2, लाइसोजाइम और डिफेंसिन, लेकिन ये अणु कमेंसल के खिलाफ कार्य नहीं करते हैं और नवजात शिशु की आंत को अवसरवादी रोगजनकों से बचाते हैं [22,28]। बिफीडोबैक्टीरिया एसपीपी। यह प्रमुख सहभोजियों में से एक है जो शिशु की प्रतिरक्षा को प्रभावित करता है, जैसे कि टी कोशिका परिपक्वता [29]। बिफीडोबैक्टीरिया की अनुपस्थिति के परिणामस्वरूप मानव दूध ऑलिगोसेकेराइड उत्पादन में कमी आई और यह अधिक Th2/Th17 प्रतिरक्षा सक्रियण से जुड़ा था [30]। यह उल्लेखनीय है कि फार्मूला फीडिंग कम बिफीडोबैक्टीरिया बहुतायत से जुड़ी है, लेकिन प्रभाव क्षणिक है [31]। स्तनपान के बाद, पिल्ले एक नई परिभाषित प्रक्रिया से गुजरते हैं जिसे 'वीनिंग रिएक्शन' कहा जाता है, जो आंत माइक्रोबायोटा में बदलाव है जो तब होता है जब संतान स्तन के दूध से ठोस भोजन में परिवर्तित हो जाती है [32]। वीनिंग प्रतिक्रिया में शॉर्ट-चेन फैटी एसिड (एससीएफए) और रेटिनोइक एसिड [32] जैसे बैक्टीरिया और आहार चयापचयों में वृद्धि पाई गई। दूध छुड़ाने में रुकावट के कारण एलर्जी संबंधी सूजन और कोलाइटिस का खतरा बढ़ जाता है [32]। यह अन्य रिपोर्टों से मेल खाता है कि माइक्रोबायोटा के शुरुआती संपर्क की अनुपस्थिति इम्युनोग्लोबिन ई (आईजीई) के अति-उत्पादन और एंटीजन की एक विस्तृत श्रृंखला के प्रति अतिसंवेदनशीलता को प्रेरित कर सकती है, जो अस्थमा और सूजन आंत्र रोगों जैसी स्थितियों को जन्म देती है [33-35]। कुल मिलाकर, प्रारंभिक प्रतिरक्षा प्रणाली का विकास आंत माइक्रोबायोटा द्वारा नियंत्रित होता है और रोग की संवेदनशीलता पर लंबे समय तक प्रभाव डाल सकता है।

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3. आंत माइक्रोबायोटा और होस्ट इनेट इम्यून सिस्टम के बीच परस्पर क्रिया

मेजबान स्वास्थ्य को बनाए रखने के लिए आंत माइक्रोबायोटा और मेजबान म्यूकोसल प्रतिरक्षा प्रणाली के बीच बातचीत महत्वपूर्ण है क्योंकि यह अतिक्रमण करने वाले आंत रोगाणुओं के खिलाफ रक्षा की पहली पंक्ति है (ग्राफिकल सार में संक्षेपित)। म्यूकोसल सतहों को प्रतिरक्षा प्रतिक्रियाओं के साथ विभाजित किया जाता है, जिसमें घनी बलगम परत, तंग जंक्शन प्रोटीन और रोगाणुरोधी प्रोटीन शामिल हैं। आंतों की जन्मजात प्रतिरक्षा कोशिकाएं आक्रामक रोगजनकों की पहचान करके और आंतों के लुमेन से परिसंचरण तक उनके मार्ग को रोककर कमेंसल बैक्टीरिया के प्रति सहिष्णुता विकसित करती हैं [36]। उपकला बाधा के माध्यम से अतिक्रमण करने के बाद, आक्रामक बैक्टीरिया और रोगज़नक़ से जुड़े आणविक पैटर्न (पीएएमपी, यानी, लिपोपॉलीसेकेराइड्स/एलपीएस) गॉब्लेट कोशिकाओं द्वारा म्यूसिन की रिहाई को उत्तेजित कर सकते हैं और आंतरिक श्लेष्म परत के तेजी से पुनर्गठन को प्रेरित कर सकते हैं [37]। पीएएमपी न्यूट्रोफिल और मैक्रोफेज पर टीएलआर के सक्रियण के माध्यम से जन्मजात प्रतिरक्षा प्रतिक्रियाओं को भी प्रेरित कर सकते हैं [38]। कॉमेंसल बैक्टीरिया अपनी एंटीजन प्रस्तुति के माध्यम से डेंड्राइटिक कोशिकाओं (डीसी) को भी प्राइम कर सकते हैं, जो बदले में, रोगजनक बनाम कमेंसल रोगाणुओं की पहचान के लिए जन्मजात प्रतिरक्षा प्रणाली को प्रशिक्षित करने के लिए टीएलआर को सक्रिय कर सकते हैं [39]। इसके अलावा, स्वस्थ स्थितियों में आक्रमणकारी रोगाणुओं को म्यूकोसल जन्मजात प्रतिरक्षा कोशिकाओं, जैसे डीसी और मैक्रोफेज द्वारा फैगोसाइटोज़ और नष्ट कर दिया जाता है [40]। ध्यान दें, विशिष्ट डीसी उपसमुच्चय स्थिर अवस्था में लैमिना प्रोप्रिया में चयनात्मक जीवाणु प्रजातियों को निगल सकते हैं [41]। यह भी हाल ही में उजागर हुआ था कि टाइप 1 पारंपरिक डीसी के अग्रदूतों की परिपक्वता मोनोसाइट्स और मैक्रोफेज [42] द्वारा आंत-माइक्रोबायोटा-प्रेरित ट्यूमर नेक्रोसिस फैक्टर (टीएनएफ) स्राव द्वारा मध्यस्थ होती है। मैक्रोफेज, न्यूट्रोफिल और डीसी के अलावा, अतिरिक्त विशिष्ट उपकला कोशिकाएं, यानी गॉब्लेट कोशिकाएं और पैनेथ कोशिकाएं होती हैं, जो विभिन्न रोगाणुरोधी पदार्थ, जैसे कि म्यूसिन, डिफेंसिन, लाइसोजाइम, स्रावी फॉस्फोलिपेज़ ए 2 और कैथेलिसिडिन जारी करती हैं; वे आंत की जन्मजात प्रतिरक्षा को बनाए रखने के लिए सहायक प्रतिरक्षा कोशिकाओं के रूप में काम करते हैं [43,44]। जन्मजात लिम्फोइड कोशिकाएं (आईएलसी) जन्मजात प्रतिरक्षा प्रणाली की एक और शाखा हैं जो ज्यादातर गैर-साइटोटॉक्सिक होती हैं और कई प्रभावकारी साइटोकिन्स का स्राव करती हैं [45]। सामूहिक रूप से, कई जन्मजात प्रतिरक्षा कोशिका आबादी आंत माइक्रोबायोटा होमोस्टैसिस को बनाए रखती है। नैदानिक ​​बीमारी में, आंत्र सूक्ष्म वातावरण में परिवर्तन अवसरवादी रोगज़नक़ विकास को बढ़ावा देता है और कमेंसल बैक्टीरिया की प्रचुरता को कम करता है, यानी, आंत माइक्रोबायोटा डिस्बिओसिस [46], जो असंतुलित प्रतिरक्षा प्रतिक्रियाओं का कारण बनता है (ग्राफ़िकल सार में संक्षेपित)। पैथोलॉजिकल वातावरण में, न्यूट्रोफिल सूजन या संक्रमण की साइट पर अत्यधिक लगे होते हैं और प्रो-इंफ्लेमेटरी साइटोकिन स्राव, मैट्रिक्स मेटालोप्रोटीज़ उत्पादन और पैथोलॉजिकल प्रतिरक्षा सेल सक्रियण को बढ़ाकर संपार्श्विक म्यूकोसल क्षति को प्रेरित कर सकते हैं [43,47]। आंत माइक्रोबियल पारिस्थितिकी की गड़बड़ी को रोकने के लिए न्यूट्रोफिल को आम तौर पर शांत अवस्था में रखा जाता है, जो किनेज़ 3 [48] के डाउनस्ट्रीम एडेप्टर प्रोटीन द्वारा मध्यस्थ होता है। दिलचस्प बात यह है कि न्यूट्रोफिल एक्स्ट्रासेल्यूलर ट्रैप (एनईटी) को शामिल करने से रोगज़नक़ों को साफ़ किया गया और सूजन कम हुई [49]। एंटीबायोटिक-प्रेरित आंत माइक्रोबायोटा डिस्बिओसिस भी एनईटी गठन को प्रेरित करने के लिए पाया गया था, लेकिन यह खराब सूजन से जुड़ा था [50], इस बात पर जोर दिया गया कि आंतों के एनईटी की भूमिका निर्धारित करने के लिए अधिक जांच की आवश्यकता है। कुल मिलाकर, होमियोस्टैसिस को बनाए रखने और पैथोफिज़ियोलॉजिकल परिणामों को रोकने के लिए जन्मजात प्रतिरक्षा प्रणाली और आंत माइक्रोबायोटा के बीच एक उचित सीमा या संतुलन आवश्यक है।

4. आंत माइक्रोबायोटा और अनुकूली प्रतिरक्षा प्रणाली के बीच परस्पर क्रिया

आंत म्यूकोसा में अनुकूली प्रतिरक्षा प्रणाली में मुख्य रूप से इंट्रापीथेलियल लिम्फोसाइट्स (आईईएल) और लैमिना प्रोप्रिया लिम्फोसाइट्स (एलपीएल) शामिल हैं [51]। आईईएल के बीच, δ टी कोशिकाएं टी कोशिकाओं का एक अलग उपसमूह हैं क्योंकि वे हेलिओस प्रतिलेखन कारक [52] को व्यक्त करते हैं। δ टी लिम्फोसाइट्स प्रो-इंफ्लेमेटरी साइटोकिन्स और रोगाणुरोधी प्रोटीन को स्रावित करके बैक्टीरिया के म्यूकोसल प्रसार को रोकते हैं [53,54]। उदाहरण के लिए, δ टी कोशिकाएं सीडी 4+ टी सेल प्रतिक्रियाओं को उत्तेजित करती हैं, जैसे कि आईएल -22 और कैलप्रोटेक्टिन [55] का म्यूकोसल रिलीज। कई आंत बैक्टीरिया प्रजातियां और उनके मेटाबोलाइट्स δ टी कोशिकाओं के विस्तार को बढ़ावा देने के लिए जाने जाते हैं, जिनमें डेसल्फोविब्रियो-व्युत्पन्न फॉस्फेटिडाइलेथेनॉलमाइन और फॉस्फेटिडिलकोलाइन [56] शामिल हैं। अध्ययनों से पता चला है कि जब इंट्रापीथेलियल δ टी कोशिकाओं की कमी होती है, तो अधिक जीवाणु स्थानांतरण और आक्रामक रोगजनकों का विस्तार होता है [57]। यह तीव्र सेप्टिक रोगियों [58,59] में कम परिसंचारी δ टी कोशिकाओं और सूजन आंत्र रोग रोगियों [60] में कम कोलोनिक δ टी कोशिकाओं द्वारा समर्थित है। आंत माइक्रोबायोटा और अनुकूली प्रतिरक्षा प्रणाली के बीच परस्पर क्रिया बैक्टीरिया के स्थानांतरण और संक्रमण को रोकती है (ग्राफिकल सार में संक्षेपित)। यह इस खोज से समर्थित है कि रोगाणु-मुक्त चूहों में आंत अनुकूली प्रतिरक्षा प्रणाली को दबा दिया गया है, और कमेंसल बैक्टीरिया की शुरूआत म्यूकोसल लिम्फोसाइटों के विकास को उत्तेजित कर सकती है, उदाहरण के लिए, सीडी {15}} टी कोशिकाएं और साइटोटॉक्सिक सीडी {{16 }} टी कोशिकाएँ [61]। साइटोटोक्सिक सीडी के प्राथमिक और द्वितीयक दोनों चरण 8+ टी सेल प्रतिरक्षा सीडी 4+ टी कोशिकाओं पर निर्भर करती है, जिन्हें पेशेवर एंटीजन-प्रस्तुत करने वाली कोशिकाओं द्वारा प्राइमिंग की आवश्यकता होती है और सीडी 4+ टी सेल सिग्नलिंग द्वारा प्रवर्धित की जाती है। 62]. सीडी 8+ टी कोशिकाएं इंट्रासेल्युलर रोगजनकों (उदाहरण के लिए, साल्मोनेला) को खत्म करती हैं, आमतौर पर डीसी-मध्यस्थता एंटीजन प्रस्तुति द्वारा सहायता प्रदान की जाती है [63]। साल्मोनेला एंटरिका सेरोवर टाइफी एपिजेनेटिक संशोधन, यानी, हिस्टोन मिथाइलेशन और एसिटिलेशन [64] के माध्यम से सीडी 8+ टी कोशिकाओं को बढ़ावा दे सकता है। ऊतक-निवासी मेमोरी सीडी 8+ टी कोशिकाएं पुन: संक्रमण के मामलों से बचाने के लिए आवश्यक हैं, और इसका अध्ययन ट्रांसिएंट माइक्रोबायोटा डिप्लेशन-बूस्टेड टीकाकरण मॉडल के माध्यम से किया जा सकता है, जो अस्थायी रूप से माइक्रोबायोटा-मध्यस्थता उपनिवेशण प्रतिरोध को रोकता है [65]। ध्यान देने योग्य बात यह है कि बी कोशिकाएं साल्मोनेला जैसे रोगजनकों को फागोसाइटोज भी कर सकती हैं और क्रॉस-प्रेजेंटेशन [66] के माध्यम से मेमोरी सीडी {34}} टी कोशिकाओं को फिर से सक्रिय कर सकती हैं। टी हेल्पर 17 कोशिकाएं (टीएच17) भी मेजबान सुरक्षा और इन-इंफ्लेमेटरी प्रतिक्रियाओं दोनों में अलग-अलग भूमिकाएं प्रदर्शित करती हैं। ऐसा प्रतीत होता है कि अधिकांश Th17 प्रतिक्रियाएं पैथोलॉजिकल हैं, जहां एक नवीन खोज यह है कि स्टेम जैसी आंतों की Th17 कोशिकाएं अतिरिक्त-आंतों के रोगों में रोगजनक प्रभावकारी टी कोशिकाओं को बढ़ावा देती हैं [67]। दिलचस्प बात यह है कि खंडित फिलामेंटस बैक्टीरिया (एसएफबी) द्वारा प्रेरित Th17 कोशिकाएं गैर-भड़काऊ होती हैं, जबकि Th17 कोशिकाएं सिट्रोबैक्टर एसपीपी द्वारा प्रेरित होती हैं। सूजन-रोधी हैं [68]। अध्ययनों से पता चला है कि Th17 कोशिकाएँ रोगाणु-मुक्त चूहों में अनुपस्थित हैं और विशिष्ट रोगाणुओं, जैसे SFB [69] और अन्य सहभोजी बैक्टीरिया [70] से प्रेरित होती हैं। एसएफबी-मध्यस्थता आईएल -17 उत्तेजना को साइटोकिन (उदाहरण के लिए, आईएल -6) संकेतों द्वारा निर्देशित पाया गया [71]। आंत माइक्रोबायोटा भी Th17 प्रतिक्रियाओं में मध्यस्थता कर सकता है। एक अध्ययन में पाया गया कि माइक्रोबायोम-निर्भर Th17 सूजन को 2, {{62} sialyl ligands द्वारा नियंत्रित किया जाता है, जहां 2, {{64 }} sialyltransferase की कमी म्यूकोसल Th17 प्रतिक्रियाओं को प्रेरित करती है [72]। पैथोलॉजिकल Th17 कोशिकाओं को एक्टिनोबैक्टीरियम एगरथेला लेंटा द्वारा कार्डियक ग्लाइकोसाइड रिडक्टेस 2 एंजाइम [73] और फ़्यूसोबैक्टीरियम न्यूक्लियेटम द्वारा शॉर्ट-चेन फैटी एसिड, ब्यूटायरेट [74] की मदद से भी बढ़ावा दिया जा सकता है। नियामक टी कोशिकाएं (ट्रेग) एक अन्य अनुकूली प्रतिरक्षा कोशिका हैं जो जीआईटी में प्रतिरक्षा सहिष्णुता प्रदान करती हैं। जीवन के आरंभ में, स्व-सहिष्णुता के लिए एक ऑटोइम्यून नियामक के माध्यम से थाइमस में प्राकृतिक Treg कोशिकाएं उत्पन्न होती हैं [75,76], और फिर आहार और माइक्रोबायोटा के संपर्क में आने से परिधीय या प्रेरक Treg उत्पादन गति में सेट हो जाता है [32,77-79]। आंत माइक्रोबायोटा कई तंत्रों द्वारा Treg कोशिकाओं को प्रेरित कर सकता है। उदाहरण के लिए, ILC माइक्रोबायोटा-विशिष्ट ROR t + Treg कोशिकाओं का चयन कर सकते हैं और आंत में प्रतिरक्षा सहनशीलता बनाए रखने के लिए Th17 कोशिकाओं के विस्तार को रोक सकते हैं [80]। हेलिकोबैक्टर एसपीपी. [81] और अक्करमेंसिया म्यूसिनीफिला (ए. म्यूसिनीफिला) [82] आरओआर टी + ट्रेग सेल-मध्यस्थ प्रतिरक्षा प्रतिक्रियाओं को भी प्रेरित कर सकते हैं। तुलनात्मक रूप से, आंत-माइक्रोबायोटा-व्युत्पन्न मेटाबोलाइट प्रोपियोनेट (एक शॉर्ट-चेन फैटी एसिड) का निम्न स्तर Th17/Treg सेल भेदभाव [83,84] में रोग संबंधी असंतुलन में योगदान कर सकता है। आंत माइक्रोबायोटा स्रावी इम्युनोग्लोबुलिन ए (आईजीए) के उत्पादन को विनियमित करने में भी महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है, जिसका उद्देश्य मुख्य रूप से एंटरिक कॉमेन्सल और बैक्टीरियल एंटीजन [85,86] है। स्रावी आईजीए का उत्पादन या तो टी सेल-निर्भर या टी सेल-स्वतंत्र मार्गों के माध्यम से किया जा सकता है; आंत माइक्रोबायोटा होमोस्टैसिस को आकार देने में टी सेल पर निर्भर आईजीए उत्पादन अधिक महत्वपूर्ण है [87]। जीवन के आरंभ में, आईजीए प्लाज्मा कोशिकाओं में कमेंसल माइक्रोबायोटा के प्रति प्रतिक्रियाशीलता होती है, जो एक संतुलित माइक्रोबायोम में योगदान देती है [88]। अतिरिक्त साक्ष्य एंटीजेनिक इंप्रिंटिंग पर प्रकाश डालते हैं जो जीवन में बाद में एंटीबॉडी प्रतिक्रिया के लिए आवश्यक है [88,89]। इसमें स्तन के दूध में आईजीए स्राव शामिल है, जहां संतान में प्रतिरक्षा विकास के लिए आईजीए का मातृ स्थानांतरण अनिवार्य है [90]। जब आईजीए की कमी होती है, जैसा कि चूहों में दिखाया गया है, तो आंत के कमेंसल्स आसानी से लैमिना प्रोप्रिया को पार कर सकते हैं, जिससे एंटरिक बैक्टीरियल ट्रांसलोकेशन हो सकता है [91]।

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5. माइक्रोबियल मेटाबोलाइट्स और प्रतिरक्षा विनियमन के बीच क्रॉसस्टॉक

5.1. शॉर्ट-चेन फैटी एसिड

आंत माइक्रोबायोटा में मेजबान-व्युत्पन्न और आहार घटकों (लिपिड, कार्बोहाइड्रेट और प्रोटीन) को विभिन्न मेटाबोलाइट्स में परिवर्तित करने की एक बड़ी चयापचय क्षमता होती है जो मेजबान के लिए अनुकूल या खतरनाक हो सकती है। शॉर्ट-चेन फैटी एसिड (एससीएफए), सेकेंडरी पित्त एसिड, लैक्टिक एसिड और बैक्टीरियोसिन जैसे बैक्टीरियल मेटाबोलाइट्स में रोगाणुरोधी गतिविधियां होती हैं जो रोगजनक बैक्टीरिया से रक्षा करती हैं [92,93]। एससीएफए का उत्पादन कुछ कमेंसल्स द्वारा अपाच्य कार्बोहाइड्रेट के किण्वन से होता है, जिनमें फ़ेकैलिबैक्टेरियम प्रौसनिट्ज़ी, रोज़बुरिया इंटेस्टाइनलिस और एनारोस्टिप्स ब्यूटिराटिकस [94] शामिल हैं। एससीएफए सेलुलर प्रसार और विभेदन के माध्यम से आंतों की मरम्मत में भाग लेकर सामान्य बृहदान्त्र में आंतों के होमियोस्टैसिस को बनाए रखते हैं (चित्र 1ए)। एसीटेट, जो ज्यादातर बिफीडोबैक्टीरिया एसपीपी द्वारा निर्मित होता है, आंत-आंत-उपकला अवरोध कार्य को बनाए रखता है और जी-प्रोटीन रिसेप्टर (जीपीआर) 43 [95] को सक्रिय करके आंतों की सूजन को नियंत्रित करता है। GPR43 सिग्नलिंग के माध्यम से, एसीटेट माइक्रोबायोम-प्रतिक्रियाशील IgA उत्पादन को बढ़ावा देता है [96]। यह एसीटेट के प्रमुख आंत माइक्रोबियल मेटाबोलाइट्स में से एक होने से संबंधित है जो कोलोनिक आईजीए उत्पादन को बढ़ाता है और एंटरोबैक्टेरेलस सहित बैक्टीरिया पर आईजीए कोटिंग करता है [97]। होमियोस्टैसिस में आंत माइक्रोबायोटा को बनाए रखने के लिए आईजीए का एसीटेट प्रेरण आवश्यक है। पैथोफिज़ियोलॉजिकल स्थितियों में, एसीटेट और प्रोपियोनेट, अकेले या संयोजन में, Th1/Th17 को कम करके और Treg के स्तर को बढ़ाकर सूजन को प्रभावी ढंग से कम कर सकते हैं [98]। इसी तरह, प्रीक्लेम्पसिया वाले बांधों में एसीटेट अनुपूरण भ्रूण के थाइमिक ट्रेग सेल आउटपुट को बहाल कर सकता है [99], और गैर-मोटे मधुमेह चूहों को एसीटेट खिलाने से ऑटोरिएक्टिव टी कोशिकाएं कम हो सकती हैं [100]। एसीटेट को इफ़ेक्टर और ट्रेग कोशिकाओं दोनों में टी सेल भेदभाव को बढ़ावा देने के लिए भी पाया गया, जिससे सिट्रोबैक्टर संक्रमण कम हो गया [101]। ब्यूटायरेट मुख्य रूप से आंतों के होमियोस्टैसिस में कोलोनोसाइट्स के लिए एक महत्वपूर्ण ऊर्जा स्रोत के रूप में कार्य करता है [95] और आंत बाधा होमियोस्टेसिस को बनाए रखने के लिए म्यूसिन की रिहाई को बढ़ावा देता है (चित्रा 1 ए) [102]। म्यूसिन के अलावा, ब्यूटायरेट आईएल -10आर-क्लाउडिन के निर्भर दमन के माध्यम से उपकला बाधा को बढ़ावा दे सकता है -2 [103]। प्रतिरक्षा प्रतिक्रियाओं को विनियमित करने में, ब्यूटायरेट हिस्टोन डीएसेटाइलेज़ 3 (एचडीएसी 3) [104] को रोककर और सीडी 8+ टी कोशिकाओं [105] में आईएफएन- और ग्रैनजाइम बी की अभिव्यक्ति को बढ़ाकर मोनोसाइट-टू-मैक्रोफेज भेदभाव को बढ़ावा दे सकता है। इसके अलावा, ब्यूटायरेट एरिल हाइड्रोकार्बन रिसेप्टर (एएचआर) और हाइपोक्सिया-प्रेरक कारक 1 अभिव्यक्तियों [106] को बढ़ावा देकर टी कोशिकाओं से आईएल -22 स्राव को प्रेरित कर सकता है। एसीटेट के समान, ब्यूटायरेट जीपीआर43 को सक्रिय करके और फॉक्सपी 3+ सीडी 4+ ट्रेग कोशिकाओं [100,107] के विभेदन को प्रेरित करके प्रतिरक्षा प्रतिक्रियाओं को नियंत्रित कर सकता है। ब्यूटायरेट फैटी एसिड ऑक्सीकरण [108] को तेज करके और एचडीएसी [109,110] को रोककर प्रेरक ट्रेग उत्पादन को भी बढ़ावा दे सकता है। तुलनात्मक रूप से, उच्च खुराक पर ब्यूटायरेट और प्रोपियोनेट के एचडीएसी निरोधात्मक प्रभाव ने बी कोशिकाओं में क्लास-स्विच डीएनए पुनर्संयोजन को कम कर दिया, जिसके परिणामस्वरूप आंतों और प्रणालीगत टी-निर्भर और टी-स्वतंत्र एंटीबॉडी प्रतिक्रियाओं में हानि हुई [111]। यह उच्च आईजीए स्तरों और निम्न एससीएफए स्तरों के बीच व्युत्क्रम सहसंबंध के बारे में एक अन्य रिपोर्ट के निष्कर्षों की व्याख्या कर सकता है जो बेहतर प्रतिरक्षा सहनशीलता से जुड़े थे [112]। ध्यान दें, ब्यूटायरेट के विपरीत, प्रोपियोनेट ने आंतों की δ टी कोशिकाओं [113] द्वारा आईएल -17 और आईएल -22 का उत्पादन कम कर दिया। कुल मिलाकर, मुख्य तंत्र जो एससीएफए आंत में प्रतिरक्षा होमियोस्टैसिस को बनाए रखते हैं, उनमें एचडीएसी निषेध, जीपीआर सिग्नलिंग, प्रो-इंफ्लेमेटरी साइटोकिन स्राव को रोकना और आईजीए उत्पादन को बढ़ावा देना शामिल है (चित्रा 1 ए)।

चित्र 1. आईबीडी में प्रतिरक्षा प्रणाली पर शॉर्ट-चेन फैटी एसिड और पित्त एसिड के सकारात्मक प्रभाव के संभावित तंत्र। (ए) शॉर्ट-चेन फैटी एसिड (एससीएफए) आहार फाइबर के किण्वित उपोत्पाद हैं।

6. प्रतिरक्षा प्रणाली पर पर्यावरणीय माइक्रोबायोम गड़बड़ी का प्रभाव

6.1. एंटीबायोटिक-प्रेरित माइक्रोबायोम गड़बड़ी

एंटीबायोटिक्स ने संक्रमण से लड़ने की मानवता की क्षमता में काफी सुधार किया है। हालाँकि, हाल तक माइक्रोबायोम पर एंटीबायोटिक दवाओं के प्रभाव पर विचार नहीं किया गया था। जब डैम माइक्रोबायोटा एंटीबायोटिक उपचार के संपर्क में आता है तो नवजात आंत माइक्रोबायोटा और प्रतिरक्षा प्रणाली मातृ प्रोग्रामिंग के प्रति संवेदनशील हो सकती है; परिणामस्वरूप, संतान में विकारों के विकसित होने का खतरा बढ़ जाता है, जिसमें सूजन आंत्र रोग और ऑटोइम्यून रोग और अस्थमा जैसी अतिसंवेदनशीलता शामिल है [128-134]। इसी तरह, शिशुओं, विशेष रूप से समय से पहले जन्मे शिशुओं को सीधे एंटीबायोटिक उपचार से उनकी माइक्रोबियल संरचना बदल जाती है और विभिन्न संक्रमणों, जैसे नेक्रोटाइज़िंग एंटरोकोलाइटिस (एनईसी) [135-137] के प्रति संवेदनशीलता बढ़ जाती है। यह उल्लेखनीय है कि एनईसी रोगियों से रोगाणु-मुक्त चूहों में फेकल माइक्रोबायोटा स्थानांतरण ने ब्यूटायरेट और ट्रेग स्तर में महत्वपूर्ण कमी देखी है [138]। शिशुओं पर क्षणिक एंटीबायोटिक के संपर्क से टाइप 3 आईएलसी के माइक्रोबायोटा-निर्भर दमन का कारण बन सकता है, जिसके परिणामस्वरूप देर से शुरू होने वाला सेप्सिस हो सकता है [139]। एंटीबायोटिक्स वयस्क मानव स्वास्थ्य पर कई प्रत्यक्ष और अप्रत्यक्ष नकारात्मक प्रभाव डाल सकते हैं, जैसे चुनिंदा माइक्रोबियल प्रजातियों के लिए एंटीबायोटिक प्रतिरोध का विकास और लाभकारी टैक्सा का नुकसान [140]। उदाहरण के लिए, मेरोपेनेम, जेंटामाइसिन और वैनकोमाइसिन के संयुक्त प्रशासन ने एंटरोबैक्टीरियासी जैसे पैथोबियोन्ट्स की प्रचुरता में वृद्धि की, और बिफीडोबैक्टीरियम जैसे ब्यूटायरेट-उत्पादक कमेंसल्स को कम कर दिया [141]। इसी तरह के अवलोकन तब देखे गए जब मौखिक एंटीबायोटिक्स ने माइक्रोबायोटा में प्रोबायोटिक बैक्टीरिया को कम कर दिया [142]। यह भी बताया गया है कि सिप्रोफ्लोक्सासिन ने आंत माइक्रोबायोटा की समृद्धि और विविधता को तेजी से कम कर दिया है, साथ ही बैक्टेरोइडेट्स, लैचनोस्पाइरेसी और रुमिनोकोकेसी में बदलाव आया है [143]। एंटीबायोटिक दवाओं के संपर्क में आने से मेजबान की प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया प्रभावित होती है, और यह माइक्रोबायोटा परिवर्तनों से जुड़ा होता है। उदाहरण के लिए, चूहों पर किए गए एक अध्ययन से पता चला कि माइक्रोबायोटा में एंटीबायोटिक-प्रेरित परिवर्तनों ने Th1/Th2 संतुलन को Th2-प्रमुख प्रतिरक्षा की ओर स्थानांतरित कर दिया, जिससे लिम्फोसाइट्स कम हो गए [144]। शुरुआती जीवन में एंटीबायोटिक एक्सपोज़र के बाद नवजात मकाक में भी इसी तरह के निष्कर्ष पाए गए, जिससे जानवर बैक्टीरिया निमोनिया के प्रति अधिक संवेदनशील हो गए, साथ ही न्यूट्रोफिल सेनेसेंस, हाइपरइन्फ्लेमेशन और मैक्रोफेज डिसफंक्शन [145] भी हुआ। जबकि एंटीबायोटिक उपचार के बाद माइक्रोबियल आबादी में परिवर्तन व्यापक रूप से भिन्न होते हैं [141,146], एक सतत विषय कुछ कीस्टोन टैक्सा और एससीएफए-उत्पादक बैक्टीरिया की अल्पकालिक (और कुछ मामलों में, दीर्घकालिक) हानि प्रतीत होती है [141,147]। जैसा कि धारा 5.1 में जोर दिया गया है, एससीएफए कई तंत्रों [80] द्वारा सीडी {31}} टी कोशिकाओं और आईएलसी को सूजन-रोधी आईएल उत्पन्न करने के लिए उत्तेजित करता है, जिसमें एचडीएसी का निषेध और जीपीआर41/43 [106] की उत्तेजना शामिल है। एससीएफए उपकला अवरोध कार्य को भी बनाए रखता है [148]। लगातार रिपोर्टों से पता चलता है कि एंटीबायोटिक के संपर्क से एससीएफए का स्तर कम हो जाता है [149-151]। कुल मिलाकर, शिशुओं और वयस्कों दोनों में एंटीबायोटिक के उपयोग में वृद्धि से पता चलता है कि भविष्य में इन जटिलताओं के अधिक तीव्र या अधिक प्रभावी होने की संभावना है। एंटीबायोटिक दवाओं का सावधानीपूर्वक उपयोग और आंत माइक्रोबायोटा की संरचना और कार्य पर निरंतर शोध इन चुनौतियों का समाधान करने के लिए एक पूर्व शर्त है।

6.2. फेकल माइक्रोबायोटा प्रत्यारोपण

फेकल माइक्रोबायोटा ट्रांसप्लांटेशन (एफएमटी) एक ऐसी प्रक्रिया है जिसमें मल को एक व्यक्ति से दूसरे व्यक्ति में स्थानांतरित किया जाता है। लक्ष्य आंत माइक्रोबायोटा डिस्बिओसिस को उलटने और प्रतिरक्षा कार्य को बहाल करने के लिए लाभकारी कमेंसल पेश करके यूबियोसिस को बहाल करना है। एफएमटी ने खुद को बार-बार होने वाले सी. डिफिसाइल संक्रमण के लिए व्यापक रूप से इस्तेमाल किए जाने वाले उपचार के रूप में स्थापित किया है [152]। हाल के आंकड़ों से पता चलता है कि एफएमटी टाइप I डायबिटीज मेलिटस और आईबीडी [153-156] के उपचार में भी प्रभावी हो सकता है। चल रहे शोध में गट माइक्रोबायोटा डिस्बिओसिस के स्थापित लिंक के साथ कई अन्य विकारों में एफएमटी की क्षमता की जांच की जा रही है, जिसमें कार्डियोमेटाबोलिक सिंड्रोम, ऑटोइम्यून रोग, स्लीप एपनिया, अवसाद और सिज़ोफ्रेनिया [157-161] शामिल हैं। एफएमटी के लाभों के संबंध में कई तंत्र सुझाए गए हैं। एक उदाहरण में ग्राम-नकारात्मक अवायवीय जीवाणु बैक्टेरॉइड्स फ्रैगिलिस (बी. फ्रैगिलिस) शामिल है। बी. फ्रैगिलिस में जीनोमिक डीएनए का एक असाधारण हिस्सा होता है जिसका उपयोग कैप्सुलर पॉलीसेकेराइड का उत्पादन करने के लिए किया जाता है, जिन्हें केंद्रीय विषाणु कारक माना जाता है। बी. फ्रैगिलिस के आठ कैप्सुलर पॉलीसेकेराइड लोकी में से, दो कैप्सुलर पॉलीसेकेराइड हैं जिनमें एक ज़्विटरियोनिक चार्ज मोटिफ होता है [162]। एक हालिया अध्ययन से पता चला है कि बी. फ्रैगिलिस और इसके मेटाबोलाइट पॉलीसेकेराइड ए (ज़्विटरियोनिक पॉलिमर में से एक) में टीएलआर के माध्यम से रोगाणु-मुक्त चूहों में निष्क्रिय Th1/Th2 संतुलन को बहाल करने की क्षमता है। ]. यह पॉलीसेकेराइड का दोहरा-आवेश संरचनात्मक रूप है जो इस क्षमता को प्रदान करता है [164,165]। एफएमटी के एक अन्य यंत्रवत उदाहरण में Th17 और Treg आबादी को पुनर्संतुलित करना शामिल है जैसा कि कोलाइटिस रोगियों में देखा गया है [166]। इसके अलावा, एससीएफए स्तर की बहाली एफएमटी के लाभों का एक अन्य तंत्र है, जैसा कि स्ट्रोक रिकवरी [167] के साथ दिखाया गया है। जैसा कि उम्मीद की जा सकती है, एंटरल ब्रॉड-स्पेक्ट्रम एंटीबायोटिक्स एफएमटी के सकारात्मक प्रभावों को नकार सकते हैं, जैसा कि एनईसी [168] के साथ प्री-टर्म पिगलेट्स में देखा गया है। जबकि एफएमटी के कई लाभकारी प्रभावों का उल्लेख किया गया है, यह स्वीकार करना महत्वपूर्ण है कि एफएमटी के परिणामस्वरूप दाता के मल में मौजूद रोगजनक रोगाणुओं का प्रत्यारोपण रोगी में स्थानांतरण हो सकता है, जो सेप्सिस और अन्य बीमारियों का कारण बन सकता है [8,169]।

6.3. आहार-, प्रोबायोटिक-, और प्रीबायोटिक-प्रेरित माइक्रोबायोम परिवर्तन

आंत माइक्रोबायोम में चयापचय गतिविधियों की एक विस्तृत श्रृंखला होती है, जिसमें लिपिड, कार्बोहाइड्रेट और प्रोटीन का चयापचय शामिल है। हाल के कई अध्ययनों ने विशेष रूप से माइक्रोबायोम और आहार के बीच संबंध पर ध्यान केंद्रित किया है। अत्यधिक प्रसंस्कृत खाद्य पदार्थों में सर्वव्यापी, पायसीकारी एजेंटों जैसे आहार खाद्य योजक, आंत माइक्रोबायोम को बदलकर मेजबान सूजन को बढ़ाते हैं [170]। दूसरी ओर, भूमध्यसागरीय शैली के आहार एससीएफए-उत्पादक बैक्टीरिया के स्तर को बढ़ाते हैं और सूजन को कम करते हैं [171]। इसके अलावा, कम वसा वाले शाकाहारी आहार बैक्टेरॉइड्स और अन्य आंत रोगाणुओं के प्रसार को बदलकर मोटे वयस्कों में इंसुलिन संवेदनशीलता और शरीर संरचना में सुधार करते हैं [172]। अन्य आहार, जैसे उच्च प्रोटीन आहार, का माइक्रोबायोटा संरचना पर सीमित प्रभाव पड़ता है [173]। नीचे, हम अन्य आहार स्रोतों पर विस्तार से प्रकाश डालते हैं जो आंत माइक्रोबायोटा-प्रतिरक्षा अक्ष पर नकारात्मक या सकारात्मक प्रभाव डाल सकते हैं।

सिस्टैंच ट्यूबुलोसा-प्रतिरक्षा प्रणाली में सुधार

6.3.1. अधिक नमक वाला आहार

उच्च नमक वाला आहार (एचएसडी) उच्च रक्तचाप और मोटापे जैसे चयापचय संबंधी विकारों से जुड़ा है। दैनिक आवश्यकता के 20% से अधिक नमक की खपत को उच्च नमक का सेवन माना जाता है। नमक, विशेष रूप से सोडियम, होमियोस्टैसिस को बनाए रखने में महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है। रक्त में सोडियम की मात्रा रक्त की मात्रा को नियंत्रित करती है; अधिक नमक रक्त की मात्रा बढ़ाता है, और इसलिए, रक्तचाप बढ़ाता है [174]। हेमोडायनामिक्स पर इसके प्रत्यक्ष प्रभाव के अलावा, उच्च नमक का सेवन आंत माइक्रोबायोटा को भी बदल सकता है, जो बदले में, चयापचय संबंधी विकारों को बढ़ा देता है। विभिन्न रोगों के कई माउस मॉडलों में आंत माइक्रोबियल संरचना पर एचएसडी का प्रभाव बताया गया है [175-178]। हू एट अल द्वारा एक अध्ययन। पता चला कि लंबे समय तक उच्च नमक के सेवन से एंटरिक डिस्बिओसिस होता है; विशेष रूप से, एक्टिनोबैक्टीरिया, फर्मिक्यूट्स और बैक्टेरोइडेट्स के प्रतिशत में उल्लेखनीय रूप से बदलाव किया गया था, और एचएसडी के कारण आंत में रिसाव, गुर्दे की चोट और सिस्टोलिक रक्तचाप में वृद्धि हुई थी [178]। एक अन्य हालिया अध्ययन से पता चला है कि 3 सप्ताह तक चूहों को एचएसडी देने से फर्मिक्यूट्स/बैक्टीरोइडेट्स (एफ/बी) अनुपात और प्रोटीओबैक्टीरिया [179] में उल्लेखनीय वृद्धि हुई, ये दोनों आंत माइक्रोबायोटा डिस्बिओसिस के क्लासिक मार्कर हैं और चयापचय संबंधी विकारों से जुड़े हैं। इसी तरह, एक अन्य अध्ययन से पता चला कि एचएसडी ने एफ/बी अनुपात और लैचनोस्पाइरेसी और रुमिनोकोकस की प्रचुरता में वृद्धि की लेकिन लैक्टोबैसिलस की प्रचुरता में कमी आई [177]। मिरांडा एट अल की रिपोर्ट। आगे प्रदर्शित किया कि एचएसडी लैक्टोबैसिलस एसपीपी को कम करता है। और कोलाइटिस माउस मॉडल में ब्यूटायरेट उत्पादन [175]। माइक्रोबायोटा परिवर्तनों के अलावा, नमक प्रतिरक्षा प्रतिक्रियाओं को प्रभावित कर सकता है। नमक का मुख्य घटक, यानी, सोडियम क्लोराइड (NaCl), मानव और चूहे दोनों में रोगजनक Th17 कोशिकाओं (IL-17-टी सहायक कोशिकाओं का उत्पादन) को प्रेरित करता है CD4+ इन विट्रो में T सेल कल्चर [180] . इसी प्रकार, एचएसडी ने मानव लैमिना प्रोप्रिया मोनोन्यूक्लियर कोशिकाओं [181] से निर्भर तरीके से टीएनएफ- और आईएल ए को बढ़ाया और आंतों की Th17 प्रतिक्रियाओं को उत्तेजित किया, लेकिन ट्रेग कोशिकाओं के कार्य को बाधित किया [182], सभी जिसने चूहों में कोलाइटिस की गंभीरता को बढ़ा दिया। इसके अलावा, आहार में नमक का बढ़ा हुआ सेवन Th17 कोशिकाओं और प्रो-इंफ्लेमेटरी साइटोकिन्स GM-CSF, TNF- और IL-2 को नियंत्रित करता है, जिसने HSD को ऑटोइम्यून बीमारियों के विकास के लिए एक पर्यावरणीय जोखिम कारक बना दिया है [183]। कुल मिलाकर, उच्च नमक का सेवन हानिकारक माना जाता है क्योंकि यह आंत के माइक्रोबायोटा पर नकारात्मक प्रभाव डालता है और सूजन-रोधी मध्यस्थों को बढ़ावा देता है।

6.3.2. आहार पॉलीफेनोल्स

आहार पॉलीफेनोल्स को आंत माइक्रोबायोटा पर उनके प्रभाव के लिए भी तेजी से पहचाना जा रहा है। ये सूक्ष्म पोषक तत्व, जिनमें फ्लेवोनोइड्स, एंथोसायनिन, कैटेचिन और टैनिन शामिल हैं, लेकिन इन्हीं तक सीमित नहीं हैं, विभिन्न प्रकार के खाद्य पदार्थों और पेय पदार्थों में पाए जा सकते हैं, जैसे सब्जियां, फल, कॉफी और चाय। हालाँकि पॉलीफेनोल्स का केवल एक अंश ही आंतों में अवशोषित होता है [184], एक बड़ा अनअवशोषित हिस्सा आंत में रहता है और चुनिंदा जीवाणु समूहों के विकास का समर्थन करता है [185]। उदाहरण के लिए, एपिगैलोकैटेचिन {{2} गैलेट (ईजीसीजी; हरी चाय में एक प्रमुख कैटेचिन) लाभकारी बैक्टेरॉइड्स और बिफीडोबैक्टीरियम के विकास को बढ़ावा देता है और रोगजनक फ्यूसोबैक्टीरियम, बिलोफिला और एंटरोबैक्टीरियासी [186] के खिलने को रोकता है। ईजीसीजी के ऐसे माइक्रोबायोटा-मॉड्यूलेटिंग प्रभाव चूहों में कोलाइटिस [187], उच्च वसा वाले आहार-प्रेरित मोटापा [188-190], विकिरण-प्रेरित म्यूकोसाइटिस [191] और क्लोस्ट्रीडियम डिफिसाइल संक्रमण (सीडीआई) [192] से बचाने के लिए जाने जाते हैं। . यद्यपि ईजीसीजी माइक्रोबायोटा को कैसे प्रभावित करता है यह अच्छी तरह से समझा नहीं गया है, कई अध्ययनों से पता चलता है कि यह ईजीसीजी के जीवाणुनाशक प्रभाव के कारण हो सकता है, यानी, (i) H2O2 उत्पन्न करना जो बैक्टीरिया कोशिका दीवार को नुकसान पहुंचाता है [193,194], (ii) बैक्टीरिया फैटी एसिड को रोकना और फोलेट जैवसंश्लेषण [195,196], और (iii) अतिसंवेदनशील बैक्टीरिया में ऑक्सीडेटिव तनाव और प्रतिक्रियाशील ऑक्सीडेटिव प्रजातियों (आरओएस) के गठन को प्रेरित करना [197]। ईजीसीजी के अलावा, आंत माइक्रोबायोटा पर पॉलीफेनोल्स के लाभकारी प्रभावों को भी नोट किया गया था और प्लामाडा और वोडनार [198] की समीक्षा में इसका उल्लेख किया जा सकता है। कुल मिलाकर, इस शोध क्षेत्र में प्रगति से चाय और अन्य पॉलीफेनॉल युक्त खाद्य पदार्थों को प्रीबायोटिक्स के एक नए उपसमूह के रूप में चित्रित करने में मदद मिलती है।

6.3.3. प्रोबायोटिक्स, प्रीबायोटिक्स और आहार फाइबर

प्रोबायोटिक्स और प्रीबायोटिक्स के उपयोग और माइक्रोबायोम संरचना पर उनके प्रभावों के अध्ययन के संबंध में प्रचुर मात्रा में शोध मौजूद है। प्रोबायोटिक्स, जिसमें अक्सर लैक्टोबैसिलस, बिफीडोबैक्टीरिया और यीस्ट जैसे जीव शामिल होते हैं, एलपीएस के स्तर को कम करके, तंग जंक्शनों की रक्षा करके और प्रो-इंफ्लेमेटरी साइटोकिन्स के स्तर को कम करके आंतों के उपकला अवरोध की अखंडता को बनाए रखते हैं [199,200]। एक विशिष्ट उदाहरण के लिए, बांधों में लैक्टोबैसिलस जॉन्सोनी प्रोबायोटिक अनुपूरण ने मातृ और संतान दोनों के आंत माइक्रोबायोटा को स्थिर कर दिया और कम Th2 प्रतिरक्षा प्रतिक्रियाओं के कारण पिल्लों को रेट्रोवायरल संक्रमण से बचाया [201]। ध्यान दें, हाल ही में यह दिखाया गया था कि पीयर के पैच प्रोबायोटिक (उदाहरण के लिए, एल. रेयूटेरी) संकेतों को बढ़ाते हैं और सीसीआर तक संचारित करते हैं, पूर्व-जर्मिनल केंद्र-जैसी बी कोशिकाओं को व्यक्त करते हैं, उनके भेदभाव और ऑटोक्राइन टीजीएफ -1 को बढ़ावा देते हैं। सक्रियण; इसके परिणामस्वरूप PD{9}अभिव्यक्त Th1-निर्भर IgA को शामिल किया गया, आंत माइक्रोबायोटा डिस्बिओसिस को कम किया गया, और आंतों की सूजन से सुरक्षा प्रदान की गई [202]। प्रीबायोटिक्स, जिसमें इनुलिन, फ्रुक्टुलिगोसैकेराइड्स और गैलेक्टुलिगोसैकेराइड्स जैसे आहार फाइबर शामिल हैं, चुनिंदा रूप से कई प्रोबायोटिक आबादी में वृद्धि करते हैं, मुख्य रूप से लैक्टोबैसिलस और बिफीडोबैक्टीरिया। आहार फाइबर, विशेष रूप से फ्रुक्टेन और गैलेक्टुलिगोसेकेराइड के बढ़ते सेवन से बिफीडोबैक्टीरियम और लैक्टोबैसिलस एसपीपी की प्रचुरता बढ़ गई। -विविधता को बदले बिना [203]। एक अध्ययन से पता चला है कि जब चूहों को चाउ आहार खिलाया गया तो उन्हें पौधे-आधारित आहार में बदल दिया गया, बैक्टेरॉइड्स और एलोप्रेवोटेला में उल्लेखनीय वृद्धि हुई और पोर्फिरोमोनैडेसी और एरीसिपेलोट्रिचेसी [204] में कमी आई। इसी तरह, पौधे-आधारित आहार पर रहने वाले मनुष्यों में प्रीवोटेला की आबादी अधिक होती है और आईबीडी [2,205,206] जैसे आंत विकारों के प्रति कम संवेदनशीलता के साथ सहसंबद्ध होता है। प्रो- और प्रीबायोटिक्स दोनों एससीएफए स्तर को बढ़ाते हैं, विभिन्न तरीकों से मेजबान प्रतिरक्षा को लाभ पहुंचाते हैं, जिसमें प्रो-इंफ्लेमेटरी एनएफ-κबी मार्गों का निषेध और ट्रेग कोशिकाओं का प्रेरण [107,207] शामिल है। प्रो- और प्रीबायोटिक्स के सामूहिक लाभ आंत माइक्रोबायोटा डिस्बिओसिस [200,208-211] से जुड़ी कुछ चयापचय, एलर्जी और ऑटोइम्यून बीमारियों को कम करने में उनकी सफलता की व्याख्या करते हैं। हालाँकि, यह स्वीकार करना महत्वपूर्ण है कि प्रोबायोटिक्स केवल तभी काम करते हैं जब सक्रिय रूप से प्रशासित किया जाता है और इसका कोई दीर्घकालिक लाभ साबित नहीं होता है। यह इस बारे में सीमित ज्ञान से संबंधित है कि प्रोबायोटिक प्रोफिलैक्सिस कितने समय तक समय से पहले जन्म लेने वाले शिशुओं में आंत के माइक्रोबायोटा को स्थिर कर सकता है, जो सूजन संबंधी बीमारियों के लिए अधिक जोखिम में हैं [212]। यद्यपि शायद ही कभी, प्रोबायोटिक रोगाणु स्वयं जीवाणु संक्रमण और एंडोटॉक्सिमिया (लैक्टोबैसिलस एसपीपी) का कारण बन सकते हैं, या संभावित संदूषण (म्यूकोर्मिसेट्स) से नकारात्मक दुष्प्रभाव आ सकते हैं [8]। इसी तरह के विचार और चिंताएँ प्रीबायोटिक्स पर भी लागू की जानी चाहिए।

7. विभिन्न रोगों में माइक्रोबायोम-इम्युनिटी इंटरेक्शन का अनियमित होना

7.1. आंत माइक्रोबायोटा डिस्बिओसिस और प्रतिरक्षा विकृति

आंत उपकला कोशिकाएं और म्यूकोसा संक्रमण और एंडोटॉक्सिमिया के खिलाफ शारीरिक बाधाओं के रूप में काम करते हैं। एससीएफए और माध्यमिक पित्त एसिड जैसे आंत माइक्रोबायोटा मेटाबोलाइट्स, इम्यूनोमॉड्यूलेशन के माध्यम से आंत पारगम्यता को भी नियंत्रित करते हैं। ध्यान दें, एक अन्य आंत-माइक्रोबायोटा-व्युत्पन्न मेटाबोलाइट इनोसिन, जो बिफीडोबैक्टीरियम और ए. म्यूसिनीफिला द्वारा निर्मित होता है, भोले टी कोशिकाओं के Th1 भेदभाव और प्रभावकारक कार्य को बढ़ाता है [213]। आंतों की पारगम्यता को रोकने के लिए आंत-माइक्रोबायोटा-मध्यस्थ प्रतिरक्षा प्रतिक्रियाएं आवश्यक हैं। यह अनुमान लगाया गया है कि आंत माइक्रोबायोटा डिस्बिओसिस एक 'लीकी गट' से आंतों की पारगम्यता को बढ़ाता है, जो अवसरवादी रोगजनकों और उनके माइक्रोबियल उत्पादों/विषाक्त पदार्थों को रक्त प्रवाह पर आक्रमण करने और अंततः एक सूजन प्रतिक्रिया उत्पन्न करने की अनुमति देता है [214-216]। इस विचार का समर्थन कई ज्ञात मेटाबोलाइट्स से मिलता है, जैसे कि फेनोलिक और सल्फर युक्त यौगिक, जो आंतों के उपकला को नुकसान पहुंचा सकते हैं [217], अंतरकोशिकीय तंग जंक्शनों को बाधित कर सकते हैं [218], और जीवाणु अनुवाद को बढ़ावा दे सकते हैं [219]। ये परिणाम, जिसमें प्रतिरक्षा कोशिका की शिथिलता और हमलावर रोगजनकों को खत्म करने में असमर्थता भी शामिल है, सूजन संबंधी बीमारियों को जन्म देते हैं [220,221]। समीक्षा का यह खंड प्रचलित इंट्रा- और एक्स्ट्राइंटेस्टाइनल रोगों (चित्रा 2 और तालिका 1) में माइक्रोबायोटा-प्रतिरक्षा अक्ष पर चर्चा करेगा।

चित्र 2. आंत माइक्रोबायोटा डिस्बिओसिस कई पैथोफिजियोलॉजिकल स्थितियों को जन्म देता है। आंत माइक्रोबायोटा डिस्बिओसिस आहार, एंटीबायोटिक्स और आनुवंशिक कारकों से प्रेरित हो सकता है। आंत माइक्रोबायोटा डिस्बिओसिस सूजन संबंधी बीमारियों, ऑटोइम्यून स्थितियों और कार्डियोमेटाबोलिक विकारों के साथ-साथ कोलोरेक्टल कैंसर और हेपेटोसेलुलर कार्सिनोमा जैसे कैंसर का कारण बन सकता है और उन्हें बनाए रख सकता है। आंत माइक्रोबायोटा डिस्बिओसिस-प्रेरित प्रतिरक्षा विकृति उम्र, लिंग और दवा सहित सूचीबद्ध कई अन्य बीमारियों के बीच बीमारी का एक और एटियलॉजिकल कारक है।

तालिका 1. विभिन्न रोगों में आंत माइक्रोबायोटा-प्रतिरक्षा अक्ष का सारांश।