डीओक्सीकोलिक एसिड और सीकेडी में हृदय संबंधी घटनाओं, ईएसकेडी और मृत्यु दर के जोखिम: सीआरआईसी अध्ययन

तर्क एवं उद्देश्य:डीओक्सीकोलिक एसिड का ऊंचा स्तर(डीसीए) प्रतिकूल परिणामों से जुड़े हैं और रोगियों में संवहनी कैल्सीफिकेशन में योगदान कर सकते हैंदीर्घकालिक वृक्क रोग(सीकेडी)। हमने इस परिकल्पना का परीक्षण किया कि डीसीए का ऊंचा स्तर बढ़े हुए जोखिमों से जुड़ा थाहृदवाहिनी रोग, सीकेडी प्रगति, और सीकेडी के रोगियों में मृत्यु।

अध्ययन डिज़ाइन: भावीअवलोकन संबंधी समूह अध्ययन.

सेटिंग और प्रतिभागी: हमने 3,147 क्रोनिक रीनल इनसफिशिएंसी कोहोर्ट अध्ययन प्रतिभागियों को शामिल किया, जिनके पास उपवास डीसीए स्तर था। औसत आयु 59 ± 11 वर्ष थी, 45.3% महिलाएं थीं, 4 {{11 }}.6% अफ्रीकी अमेरिकी थे, और औसत अनुमानित ग्लोमेरुलर निस्पंदन दर 42.5 ± 16.0 एमएल/मिनट/1.73 एम2 थी।

भविष्यवक्ता: उपवास डीसीए का स्तरक्रोनिक रीनल अपर्याप्ततासमूह अध्ययन प्रतिभागियों.

परिणाम: एथेरोस्क्लोरोटिक और हृदय विफलता की घटनाओं के जोखिम,अंतिम चरण की किडनी की बीमारी(ईएसकेडी), औरमृत्यु दर सभी का कारण बनता है. 

विश्लेषणात्मक दृष्टिकोण: हमने डीसीए स्तरों के भविष्यवक्ताओं की पहचान करने के लिए टोबिट रिग्रेशन का उपयोग किया। हमने उपवास डीसीए स्तरों और नैदानिक ​​​​परिणामों के बीच संबंध की जांच करने के लिए कॉक्स रिग्रेशन का उपयोग किया।

परिणाम: समायोजित मॉडल में ऊंचे डीसीए स्तर के सबसे मजबूत भविष्यवक्ता बढ़ती उम्र और स्टैटिन का गैर-उपयोग थे। लॉग-रूपांतरित डीसीए स्तरों और नैदानिक ​​​​परिणामों के बीच संबंध अरेखीय थे। समायोजन के बाद, माध्यिका से ऊपर डीसीए का स्तर स्वतंत्र रूप से ईएसकेडी (एचआर, 2.67; 95% सीआई, 1.51-4.74) और सर्व-कारण मृत्यु दर (एचआर, 2.13; 95% सीआई, 1) के उच्च जोखिमों से जुड़ा था। .25-3.64). माध्यिका से ऊपर डीसीए का स्तर एथेरोस्क्लोरोटिक और हृदय विफलता की घटनाओं से जुड़ा नहीं था, और माध्यिका से नीचे का डीसीए स्तर नैदानिक ​​​​परिणामों से जुड़ा नहीं था।

सीमाएँ: हम डीसीए को अनुदैर्ध्य रूप से या मूत्र या मल के नमूनों में मापने में असमर्थ थे, और हम अन्य पित्त एसिड को मापने में असमर्थ थे। हम डीसीए स्तर को प्रभावित करने वाले कई कारकों को भी नहीं माप सके।

निष्कर्ष: सीकेडी चरण 2-4 वाले 3,147 प्रतिभागियों में, डीसीए का स्तर माध्यिका से ऊपर स्वतंत्र रूप से था

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व्यक्तियों के साथदीर्घकालिक वृक्क रोग(सीकेडी) में सामान्य आबादी की तुलना में हृदय रोग (सीवीडी) का प्रसार बढ़ गया है और मृत्यु का खतरा अधिक है।1,2 गुर्दे की कार्यप्रणाली के नुकसान के साथ, चयापचय में प्रगतिशील परिवर्तन विकसित होते हैं। मानव अध्ययन की रिपोर्ट है किसीकेडी, कुल पित्त अम्लों के स्तर में वृद्धि होती है, संभवतः त्वरित यकृत उत्पादन के कारण, हेपेटोसाइट्स से बढ़े हुए प्रवाह, या गुर्दे के उत्सर्जन में कमी के कारण। , संभवतः CKD.6,7 वाले रोगियों में परिवर्तित आंत माइक्रोबायोम के कारण, यह देखते हुए कि पित्त एसिड पाचन में सहायता के अलावा महत्वपूर्ण कार्य करते हैं, जिसमें सूजन का मॉड्यूलेशन, ऊर्जा व्यय और चयापचय का विनियमन, और प्रतिरक्षा समारोह पर प्रभाव, सीकेडी में पित्त एसिड विकृति शामिल है। घातक प्रभाव हो सकते हैं.

डीओक्सीकोलिक एसिड (डीसीए) एक माध्यमिक पित्त एसिड है जो कोलिक एसिड, एक प्राथमिक पित्त एसिड से प्राप्त होता है, और अध्ययनों से पता चलता है कि डीसीए का स्तर सीकेडी में ऊंचा होता है। 3,8,9 डीसीए सेलुलर स्तर पर कई हानिकारक प्रभावों से जुड़ा हुआ है, जैसे सूजन और प्रतिरक्षा विकृति के रूप में, और बीमारी के लिए जोखिम कारक, जैसे डिस्लिपिडेमिया और इंसुलिन संवेदनशीलता में कमी। सीकेडी के साथ हृदय और गुर्दे के स्वास्थ्य पर प्रतिकूल परिणाम हो सकते हैं। सीकेडी चरण 2-4 वाले रोगियों में डीसीए स्तरों और नैदानिक ​​​​परिणामों के बीच संबंधों की जांच करने के लिए, हमने क्रोनिक रीनल इनसफिशिएंसी कोहोर्ट (सीआरआईसी) अध्ययन के भीतर एक संभावित अवलोकन अध्ययन किया। हमने अनुमान लगाया कि 3,147 सीआरआईसी अध्ययन प्रतिभागियों के बीच ऊंचा डीसीए स्तर एथेरोस्क्लोरोटिक सीवीडी, दिल की विफलता, अंतिम चरण की किडनी रोग (ईएसकेडी), और सर्व-कारण मृत्यु दर के उच्च जोखिम से जुड़ा होगा।

विधियाँ CRIC अध्ययन

सीआरआईसी अध्ययन रोगियों का एक बहुकेंद्रीय संभावित अवलोकन समूह हैसीकेडी चरण 2-4.15,16 The main objective is to investigate risk factors for the development of CVD, progression to ESKD, and mortality in the CKD population. In phase 1 of the CRIC study, 3,939 patients were enrolled across 7 sites from 2003 to 2008. Exclusion criteria included the inability to consent, institutionalization, enrollment in other studies, pregnancy, New York Heart Association class 3-4 heart failure, human immunodeficiency virus infection, cirrhosis, myeloma, polycystic kidney disease, renal cancer, recent chemotherapy or immunosuppressive therapy, organ transplantation, or prior treatment with dialysis for >1 महीना। सभी प्रतिभागियों ने सूचित सहमति दी, और प्रोटोकॉल को प्रत्येक अध्ययन स्थल के संस्थागत समीक्षा बोर्ड (पेंसिल्वेनिया विश्वविद्यालय आईआरबी प्रोटोकॉल 807882) द्वारा अनुमोदित किया गया था। अध्ययन में भाग लेने वाले व्यक्तियों की गोपनीयता की रक्षा के लिए इस लेख में अंतर्निहित डेटा को सार्वजनिक रूप से साझा नहीं किया जा सकता है

सादी भाषा में सारांश

का ऊंचा सीरम स्तरडीओक्सीकोलिक एसिड(DCA), एक द्वितीयक पित्त अम्ल, क्रोनिक किडनी रोग (CKD) के रोगियों में संवहनी कैल्सीफिकेशन से जुड़ा हुआ है। क्रोनिक रीनल इनसफिशिएंसी कोहोर्ट अध्ययन के डेटा का उपयोग करते हुए, हमने ऊंचे डीसीए स्तर और सीकेडी के रोगियों में हृदय रोग, सीकेडी प्रगति और मृत्यु के बढ़ते जोखिमों के बीच संबंधों का परीक्षण किया। डीसीए एक गैर-रेखीय वितरण में नैदानिक ​​​​परिणामों से जुड़ा था। कॉक्स रिग्रेशन का उपयोग करते हुए, हमने पाया कि माध्यिका से ऊपर डीसीए का स्तर स्वतंत्र रूप से अंतिम चरण की किडनी की बीमारी और मृत्यु दर के उच्च जोखिम से जुड़ा था, लेकिन एथेरोस्क्लोरोटिक और हृदय विफलता की घटनाओं के साथ नहीं। माध्यिका से नीचे डीसीए का स्तर नैदानिक ​​​​परिणामों से महत्वपूर्ण रूप से जुड़ा नहीं था। सीकेडी में डीसीए की आगे की जांच के लिए अतिरिक्त शोध की आवश्यकता है।

पढ़ाई की सरंचना

हमने 3,147 सीआरआईसी अध्ययन प्रतिभागियों का एक संभावित अवलोकन संबंधी समूह अध्ययन किया, जिसमें हमने 1-वर्ष अनुवर्ती यात्रा में एकत्र किए गए संग्रहित सीरम नमूनों में उपवास डीसीए स्तर को मापा, जो हमारे अध्ययन के लिए आधारभूत यात्रा थी। हमने 419 प्रतिभागियों को बेसलाइन से वर्ष 1 की यात्रा तक बाहर कर दिया, जिनकी मृत्यु हो गई, वे फॉलो-अप से वंचित रह गए, अध्ययन से हट गए, या वर्ष 1 की अध्ययन यात्रा से चूक गए। वर्ष 1 की यात्रा में भाग लेने वाले 3,520 प्रतिभागियों में से, हमने 373 प्रतिभागियों को बाहर कर दिया जिनके पास संग्रहीत नमूने उपलब्ध नहीं थे, जो रक्त निकालने के समय उपवास नहीं कर रहे थे, या जो ईएसकेडी (चित्र एस1) में प्रगति कर चुके थे। चूँकि हमने वर्ष 1 के बाद एथेरोस्क्लोरोटिक और हृदय विफलता की घटनाओं का आकलन किया था, जिन प्रतिभागियों को 1- वर्ष की अनुवर्ती यात्रा से पहले ये घटनाएँ हुई थीं, उन्हें अध्ययन में बनाए रखा गया था।

खुलासा

सीआरआईसी अध्ययन {{0}वर्षीय अनुवर्ती यात्रा में प्राथमिक प्रदर्शन डीसीए स्तर का तेज़ होना था। भोजन के बाद डीसीए स्तरों में वृद्धि को नियंत्रित करने के लिए उपवास के नमूनों का उपयोग किया गया था।17 संग्रहित जमे हुए सीरम के नमूनों को पेंसिल्वेनिया विश्वविद्यालय में सीआरआईसी अध्ययन केंद्रीय प्रयोगशाला से कोलोराडो विश्वविद्यालय में डॉ. मियाज़ाकी की प्रयोगशाला में सूखी बर्फ पर भेजा गया था। डीसीए स्तर को तरल क्रोमैटोग्राफी-टेंडेम मास स्पेक्ट्रोमेट्री का उपयोग करके मापा गया था, जैसा कि पहले बताया गया है। 18,19 संक्षेप में, 100 μL मानव सीरम को 300 μL ठंडे एसीटोनिट्राइल के साथ पतला किया गया था जिसमें 30 एनजी डी 6- डीसीए (कैम्ब्रिज आइसोटोप प्रयोगशाला) था। एक आंतरिक मानक के रूप में। समाधान को फ़्री फॉस्फोलिपिड रिमूवल प्लेट (फेनोमेनेक्स) के माध्यम से पारित किया गया था, और विलायक को नाइट्रोजन गैस धारा के साथ वाष्पित किया गया था। फिर विलेय को 100 μL 10-mM अमोनियम एसीटेट बफर में फिर से घोल दिया गया। इसके बाद नमूने का विश्लेषण एप्लाइड बायोसिस्टम्स 3200 क्यूटीआरएपी तरल क्रोमैटोग्राफी-टेंडेम मास स्पेक्ट्रोमेट्री के साथ किया गया।14 डीसीए माप के लिए भिन्नता का अंतर-परख गुणांक 4.3% था। पंद्रह प्रतिशत नमूने (3,147 में से 472) प्रयोगशाला द्वारा परिभाषित पहचान की सीमा से नीचे थे<4 ng/mL. These undetectable results were replaced with the value of 2 ng/ mL, half of the lower limit of detection.20,21

परणाम

जिन परिणाम चरों की जांच की गई उनमें 1- वर्ष की अनुवर्ती यात्रा से लेकर निर्णयित एथेरोस्क्लोरोटिक और हृदय विफलता की घटनाओं, ईएसकेडी और सर्व-कारण मृत्यु दर तक का समय शामिल था। वर्ष की अनुवर्ती यात्रा से पहले होने वाली एथेरोस्क्लोरोटिक और हृदय विफलता की घटनाओं को घटना नहीं माना गया था, और वर्ष 1 के बाद के परिणामों का आकलन करने के लिए संबंधित रोगियों को अध्ययन में बनाए रखा गया था। एथेरोस्क्लोरोटिक और हृदय विफलता की घटनाओं का हर 6 महीने में पता लगाया जाता था और मेडिकल रिकॉर्ड समीक्षा द्वारा संभावित, संभावित या निश्चित घटनाओं के रूप में निर्णय लिया जाता था। एडजु-डिकेटेड एथेरोस्क्लोरोटिक घटनाओं को संभावित, संभावित, या निश्चित मायोकार्डियल रोधगलन, संभावित या निश्चित स्ट्रोक, या परिधीय धमनी रोग के रूप में परिभाषित किया गया था। निर्णयित हृदय विफलता की घटनाओं को खराब कार्डियक आउटपुट के संकेतों और लक्षणों के लिए अस्पताल में प्रवेश के रूप में परिभाषित किया गया था, और हमारे विश्लेषण में संभावित और निश्चित दोनों प्रकार की हृदय विफलता की घटनाएं शामिल थीं। ईएसकेडी की प्रगति का हर 6 महीने में पता लगाया गया, मेडिकल रिकॉर्ड समीक्षा द्वारा पुष्टि की गई, और यूनाइटेड स्टेट्स रीनल डेटा सिस्टम के डेटा के साथ पूरक किया गया। मृत्यु की पुष्टि मृत्यु प्रमाण पत्र द्वारा की गई थी। 22 प्रतिभागियों का मृत्यु, फॉलो-अप में हानि, या सितंबर 2015 में फॉलो-अप के प्रशासनिक अंत तक अनुसरण किया गया था, जिसमें अधिकतम 11.2 वर्ष का फॉलो-अप समय था। अनुवर्ती कार्रवाई की समाप्ति से पहले रुचि की सभी नैदानिक ​​घटनाएं दर्ज की गईं।

सहसंयोजक

सहसंयोजकों में जनसांख्यिकी, हृदय जोखिम कारक, दवा का उपयोग और प्रयोगशाला मूल्य शामिल थे जो नियमित रूप से सीआरआईसी अध्ययन द्वारा एकत्र किए गए थे। जनसांख्यिकी, चिकित्सा इतिहास और दवाओं के बारे में जानकारी स्वयं-रिपोर्ट की गई थी और 1-वर्षीय अनुवर्ती यात्रा में प्राप्त की गई थी। रक्त और मूत्र के लैब वक्तृत्व परीक्षणों को मानक परीक्षणों का उपयोग करके केंद्रीय रूप से मापा गया था।15,16 सहसंयोजकों पर अतिरिक्त जानकारी आइटम एस1 में प्रस्तुत की गई है।

सांख्यिकीय विश्लेषण

सीआरआईसी अध्ययन प्रतिभागियों की बेसलाइन (वर्ष 1) विशेषताओं को कुल जनसंख्या और डीसीए चतुर्थक (तालिका 1, तालिका एस1) के रूप में प्रस्तुत किया गया है। सामान्य रूप से वितरित निरंतर चर को माध्य ± मानक विचलन (एसडी) के रूप में प्रस्तुत किया जाता है, जबकि तिरछे निरंतर चर को अंतरचतुर्थक सीमा के साथ माध्य के रूप में प्रस्तुत किया जाता है। श्रेणी गोरिकल चर को अनुपात के रूप में प्रस्तुत किया जाता है। चतुर्थक के बीच सांख्यिकीय अंतर का परीक्षण सामान्य वितरण के साथ निरंतर चर के लिए विचरण के विश्लेषण, विषम वितरण के साथ निरंतर चर के लिए विलकॉक्सन-मैन-व्हिटनी परीक्षण और श्रेणीबद्ध चर के लिए χ2 परीक्षण का उपयोग करके किया गया था। अपने विषम वितरण के कारण DCA को सभी विश्लेषणों में लॉग-रूपांतरित किया गया था। लापता सहसंयोजक थे<1.5%. If variables were missing at the year 1 visit, we used data from the initial study visit. We used Tobit regression, which is designed to handle left-censored data, to identify the independent predictors of DCA levels.23 We used Wald χ2 values and P values from the type III analysis of effects to determine the strength of association between log-DCA and the independent variables. In Table S2, we used Pearson correlations to determine the associations between dietary data and DCA.

हमने पाया कि परिणाम चर के साथ डीसीए का संबंध अरेखीय था। डीसीए और परिणामों के बीच संबंध मॉडलिंग में लचीलेपन की अनुमति देने के लिए, हमने 1 नॉट के साथ दंडित क्यूबिक स्प्लिन का उपयोग करके कॉक्स आनुपातिक खतरों के मॉडल लागू किए। 24 हमने विभिन्न मॉडलों के साथ तुलना करके क्यूबिक स्प्लिन में गाँठ की स्वतंत्रता और प्लेसमेंट की डिग्री की इष्टतम संख्या निर्धारित की। स्वतंत्रता की डिग्री और न्यूनतम अकाइक के सूचना मानदंड और बायेसियन सूचना मानदंड के साथ मॉडल का चयन।25,26 गाँठ डीसीए मान 68.45 एनजी/एमएल के मध्य में स्थित थी और इसे संदर्भ मूल्य (खतरा अनुपात [एचआर] {{6) के रूप में परिभाषित किया गया था }}.0).

निम्नलिखित सहसंयोजकों के लिए चार मॉडलों को क्रमिक रूप से समायोजित किया गया था। मॉडल 1 को अध्ययन स्थल, आयु, लिंग, नस्ल और हिस्पैनिक जातीयता के लिए समायोजित किया गया था। मॉडल 2 को मॉडल 1 में सहसंयोजकों के लिए समायोजित किया गया था, साथ ही गुर्दे और हृदय संबंधी जोखिम कारक (अनुमानित ग्लोमेरुलर निस्पंदन दर, लॉग-रूपांतरित मूत्र प्रोटीन, मधुमेह, सिस्टोलिक रक्तचाप, उच्चरक्तचापरोधी दवाओं की संख्या, वर्तमान धूम्रपान, सीवीडी का इतिहास, कुल कोलेस्ट्रॉल) , और स्टेटिन का उपयोग)। मॉडल 3 को मॉडल 2 के कारकों के लिए समायोजित किया गया था, साथ ही लॉग-ट्रांसफ़ॉर्म्ड इंटरल्यूकिन -6 और लॉग-ट्रांसफ़ॉर्म्ड सी-रिएक्टिव प्रोटीन। मॉडल 4 को मॉडल 3 के कारकों के लिए समायोजित किया गया था, साथ ही लॉग-रूपांतरित फ़ाइब्रोब्लास्ट वृद्धि कारक - 23, लॉग-रूपांतरित पैराथाइरॉइड हार्मोन, फॉस्फेट, कैल्शियम और एल्ब्यूमिन। तालिका एस3 में, मॉडल 5, मॉडल 4 के कारकों के साथ-साथ डीसीए नमूने की आयु को समायोजित करता है।

तालिका 2 में, हम औसत डीसीए मूल्य (68.45 एनजी/एमएल) पर एचआर की तुलना में लॉग-ट्रांसफॉर्म किए गए डीसीए के प्रति 1 एसडी एचआर और 95% आत्मविश्वास अंतराल (सीआई) की रिपोर्ट करते हैं। चित्र 1 प्रत्येक परिणाम के लिए मॉडल 4 से 95% सीआई के साथ एचआर प्रस्तुत करता है। 1.0 की y-स्केल संदर्भ रेखा के ऊपर वक्र का कोई भी भाग सांख्यिकीय रूप से महत्वपूर्ण माना जाता था। एक्स-अक्ष पर डीसीए मानों को लॉग-रूपांतरित डीसीए मानों के एसडी से डीसीए (एनजी/एमएल) की इकाई में उनके मूल पैमाने पर वापस रूपांतरित किया गया था। चित्र 1 के निचले भाग में गलीचा प्लॉट माप की संख्या प्रदर्शित करता है।27

हमने माध्यिका से नीचे और माध्यिका से ऊपर डीसीए मान वाले व्यक्तियों के बीच पूरी तरह से समायोजित मॉडल में स्कोनफेल्ड अवशेषों की गणना की। हमने सत्यापित किया कि सभी परिणाम मॉडलों में डीसीए के लिए आनुपातिक खतरों की धारणा का कोई उल्लंघन नहीं हुआ है। सभी विश्लेषण आर, संस्करण 3.4.4 और एसएएस संस्करण 9.4 में सर्वाइवल, स्मूथएचआर और स्प्लिंस पैकेज का उपयोग करके किए गए थे। दो-तरफा पी मान <{6}}.05 को सांख्यिकीय रूप से महत्वपूर्ण माना जाता था।

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