क्रोनिक भ्रूण हाइपोक्सिया के लिए द्विभाजित प्रतिक्रियाएं एक पूर्व निर्धारित उम्र बढ़ने वाले फेनोटाइप को जन्म देती हैं Ⅲ
Nov 29, 2023
बहस
वर्तमान अध्ययन में, हमने कई आणविक परिवर्तनों की विशेषता बताई है जो बार्कर के लिए एक ठोस आधार बनाते हैं'म्यूरिन मॉडल के संयोजन से वयस्क रोगों के भ्रूण प्रोग्रामिंग का सिद्धांतहाइपोक्सिक IUGRबॉटम-अप प्रोटिओमिक विश्लेषण के साथ,किडनी को रीडआउट के रूप में उपयोग करना. हाइपोक्सिया-प्रेरित IUGR माउस मॉडल की अन्य रिपोर्टों की तुलना में हमारे विश्लेषण का प्रमुख लाभ (29–32) कैसे के प्रोटीन स्तर पर एक समग्र डेटासेट की प्रस्तुति हैक्रोनिक भ्रूण हाइपोक्सियाकिसी विशेष फेनोटाइप पर ध्यान केंद्रित करने के बजाय, नेफ्रॉन का निर्माण कम हो जाता है।
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वर्तमान दृष्टिकोण की एक पद्धतिगत सीमा इसका उपयोग हैकुल किडनी लाइसेट्स, विकासशील गुर्दे की विशिष्ट शारीरिक संरचनाओं या कोशिका प्रकारों के लिए प्रयोगात्मक टिप्पणियों के आवंटन को रोकना। अन्य सीमाओं में सभी प्रकाशित नॉर्मोबैरिक हाइपोक्सिया माउस मॉडल के बीच परिणामों की सामान्य परिवर्तनशीलता शामिल है, जिसमें परिवर्तित Wnt सिग्नलिंग या एंजियोटेंसिन II रिसेप्टर्स की असामान्य अभिव्यक्ति से लेकर कम होने वाले फेनोटाइप शामिल हैं।जीएफआर या प्रोटीनूरिया(27). यह व्यापक फेनोटाइप स्पेक्ट्रम नियोजित विशिष्ट हाइपोक्सिया प्रोटोकॉल में भिन्नता के कारण सबसे अधिक संभावना है: विशेष रूप से, हाइपोक्सिया की गंभीरता और एक्सपोज़र समय में भिन्नता, एक्सपोज़र की शुरुआत में विकासात्मक चरण या फेनोटाइप उत्पन्न करने के लिए दूसरी हिट की आवश्यकता, और जानवरों का लिंग. इन मतभेदों के बावजूद, हमारे सहित सभी अध्ययनों में पाया गया कि नेफ्रॉन की संख्या कम हो रही है। हमारे निष्कर्षों का केंद्रीय विषय जीर्ण भ्रूण हाइपोक्सिया के प्रति द्विभाजित प्रतिक्रिया है जिसे कायाकल्प और/या उत्तरजीविता तंत्र और प्रक्रियाओं में वर्गीकृत किया गया है जो समय से पहले उम्र बढ़ने को बढ़ावा देते हैं (चित्र 9)।
क्रोनिक हाइपोक्सियाभारी ऑक्सीडेटिव तनाव उत्पन्न करता है (44), जबकि माइटोकॉन्ड्रियल एटीपी गठन की समवर्ती कमी क्षतिग्रस्त प्रोटीन और ऑर्गेनेल के पुनर्जनन को बाधित करती है। क्षतिग्रस्त प्रोटीन (डीएएमपी) का यह संचय इनफ्लेमसोम सक्रियण का कारण बनता है, और बाद में, हमलावर न्यूट्रोफिल कार्यात्मक उपकला को और अधिक नुकसान पहुंचाने के लिए जाने जाते हैं। दीर्घावधि में, प्रो-एजिंग फेनोटाइप प्रबल होता प्रतीत होता हैक्रोनिक हाइपोक्सिक किडनीमेटाबॉलिक रिप्रोग्रामिंग, माइटोकॉन्ड्रियल और लाइसोसोमल द्रव्यमान का संचय, प्रोटियोस्टेसिस और एमआरएनए प्रसंस्करण की हानि, या लगातार डीएनए क्षति (45) जैसे कई बुढ़ापा जैसे लक्षण प्रदर्शित करते हैं। श्वसन क्षमता में कमी के साथ माइटोकॉन्ड्रियल वॉल्यूम घनत्व में वृद्धि, लेकिन प्रतिभागियों से ली गई वयस्क मानव कंकाल मांसपेशी बायोप्सी में इलेक्ट्रॉन परिवहन की बढ़ी हुई दक्षता भी पाई गई।उच्च ऊंचाई का अध्ययन (46, 47).
इसके अलावा, ऑक्सीडेटिव तनाव भी तनाव-प्रेरित समय से पहले बुढ़ापा (एसआईपीएस) का एक मुख्य ट्रिगर है, जो टेलोमेयर के छोटा होने से स्वतंत्र रूप से होता है, हालांकि प्रतिकृति बुढ़ापा (48) के कई डाउनस्ट्रीम प्रभावकों को साझा करता है। पी21 और पी16 की मध्यस्थ सक्रियता के अलावा, पी27 का बढ़ा हुआ स्तर भी जी1/एस पर कोशिका चक्र की गिरफ्तारी को बढ़ावा देता है।CDK2 का निषेध-साइक्लिन ई. जी1-गिरफ्तार कोशिकाएं हेटरोक्रोमैटिन परिवर्तन, ट्रांसक्रिप्शनल परिवर्तन और बुढ़ापे से जुड़े स्रावी फेनोटाइप (एसएएसपी) का प्रदर्शन करती हैं। एसएएसपी रिलीज़ ज्ञात हैल्यूकोसाइट्स भर्ती करें, और एक भड़काऊ प्रतिक्रिया को बढ़ावा देता है, लेकिन सेलुलर एनएडी स्तर को भी कम करता है जो डीएनए मरम्मत प्रक्रियाओं और पड़ोसी में सिर्टुइन की गतिविधि को प्रतिबंधित करता है,निरर्थक कोशिकाएं(49). दिलचस्प बात यह है कि दीर्घायु जीन Sirt6, जो लंबे समय तक जीवित प्रजातियों (50) में अधिक कुशल डीएनए डबल-स्ट्रैंड ब्रेक मरम्मत के लिए जिम्मेदार है, को वृद्ध कोशिकाओं में कम होते हुए दिखाया गया है, जिससे पी27 (51) के प्रोटीसोमल क्षरण को रोका जा सकता है। इसके अलावा, सबसे अधिक बार होने वाली ऑक्सीडेटिव डीएनए क्षति (8- ओएचडीजी) को भी उम्र (52, 53) के साथ जमा होते देखा गया है। इस प्रकार, हमारा डेटा हाइपोक्सिया-प्रेरित लगातार डीएनए क्षति के एक दुष्चक्र की स्थापना की ओर इशारा करता है जो एसआईपीएस को शामिल करने की ओर ले जाता है, जो भ्रूण के विकास के दौरान पहले से ही गुर्दे के ऊतकों में उम्र बढ़ने के फेनोटाइप को पूर्व निर्धारित करता है।
अंजीर। 8. का प्रभावक्रोनिक हाइपोक्सियाक्लोथो और सिर्टुइन 6 के सीरम स्तर पर विकासात्मक रूप से संरक्षित किया गया है। नौ स्वस्थ स्वयंसेवकों (आठ पुरुष, एक महिला) के नियंत्रित अध्ययन से मानव सीरम के नमूने 2 सप्ताह पहले (समुद्र स्तर, एसएल) तीन-समय बिंदुओं पर एकत्र किए गए थे, जबकि 3454 मीटर (एचए3, एचए9, एचए28), और 1, एसएल (आरएसएल1, आरएसएल7, आरएसएल14) पर लौटने पर 7 और 14 दिन। ए, मानव एसकेएल सांद्रता एचए पर तेजी से घट गई और एचए28 पर सांख्यिकीय महत्व तक पहुंच गई (गीसर-ग्रीनहाउस सुधार के साथ आरएम वन-वे एनोवा, डननेट की एकाधिक तुलना परीक्षण; सभी तुलना बनाम एसएल नियंत्रण समूह; पी=0.0066)। नीचे आने पर, sKL का स्तर तेजी से SL स्तर या RSL7 (पी=0.2986) के आसपास एक अस्थायी शिखर के साथ उच्चतर पर लौट आया। दूसरी ओर, बी, मानव SIRT6 की सीरम सांद्रता H28 से RSL7 (गीजर-ग्रीनहाउस सुधार के साथ आरएम वन-वे एनोवा, डननेट के एकाधिक तुलना परीक्षण; सभी तुलना बनाम एसएल नियंत्रण समूह; HA28 के लिए) से काफी हद तक दबा दी गई थी: पी { {25}}.002, आरएसएल1 के लिए: पी=0.0001, आरएसएल7 के लिए: पी=0.0063) और केवल आरएसएल14 पर धीरे-धीरे फिर से बढ़ना शुरू हुआ (पी=0.7107) .
अंजीर। 9. प्रस्तावित मॉडल. क्रोनिक भ्रूण हाइपोक्सिया विकासशील गुर्दे में एक द्विभाजित, जानूस-सामना वाली प्रतिक्रिया उत्पन्न करता है, जिसमें ऐसे तंत्र शामिल होते हैं जो जीवित रहने को बढ़ावा देते हैं और अन्य जो त्वरित उम्र बढ़ने को प्रेरित करते हैं।
महत्वपूर्ण बात यह है कि यह प्रीप्रोग्राम्ड एजिंग फेनोटाइप किडनी तक ही सीमित नहीं है, बल्कि पूरे जीव को प्रभावित करता है, जैसा कि क्लोथो और सिर्टुइन 6 के कम सीरम स्तर से परिलक्षित होता है। इसके अलावा, लंबे समय तक संपर्क में रहने पर मानव सीरम नमूनों में पाए जाने वाले अनुरूप परिणाम कम हो जाते हैं। ऑक्सीजन का स्तर दृढ़ता से सुझाव देता है कि इन एंटीएजिंग प्रोटीन का डाउनरेगुलेशन हो रहा हैक्रोनिक हाइपोक्सियाचूहे और मानव के बीच क्रमिक रूप से संरक्षित है। इस संबंध में, तीन हालिया पेपरों में ऑब्सट्रक्टिव स्लीप एपनिया (54, 55) या इंटरस्टिशियल फेफड़े की असामान्यता वाले रोगियों (56) में क्लोथो या एसआईआरटी 6 के स्तर में कमी की रिपोर्ट दी गई है। इसलिए, समुद्र के स्तर पर ऑक्सीजन की अपर्याप्त ऊतक आपूर्ति एक हाइपोक्सिक माइक्रोएन्वायरमेंट की ओर ले जाती है, जो सामान्य समग्र ऑक्सीजन उपलब्धता के बावजूद एक प्रोजिंग फेनोटाइप को बढ़ावा दे सकती है। हाल ही में प्रकाशित एक अध्ययन में, हमने दिखाया कि वैश्विक डीएनए हाइपोमिथाइलेशन गर्भावस्था के दौरान मातृ पोषण और गुर्दे में वृद्धि प्रतिबंध को जोड़ने वाली एक प्रमुख नियामक घटना का प्रतिनिधित्व करता है (41)। यहां, हमने विशेष रूप से मुरीन एमकी67, केएल, और सिर्ट6 के मिथाइलेशन पैटर्न का आकलन किया, और हमारे हाइपोक्सिक प्रोटिओमिक डेटासेट में सभी तीन स्तनधारी डीएनए मिथाइलट्रांसफेरेज़ (डीएनएमटी1, डीएनएमटी3ए, और डीएनएमटी3बी) के कम प्रचुर स्तर के बावजूद अंतर, जीन-विशिष्ट मेथिलिकरण प्रोफाइल पाया। एमकी67 का हाइपरमेथिलेशन एक संभावित दमनकारी तंत्र को दर्शाता है जो अंतर्गर्भाशयी हाइपोक्सिया और जन्म के समय कम नेफ्रॉन संख्या के बीच महत्वपूर्ण संबंध पर जोर देता है, जिसका अर्थ है कि प्रसार में कमी वास्तव में बार्कर और ब्रेनर की परिकल्पना के तहत एक मौलिक स्तंभ है। इसके अलावा, यह एक सक्रिय रूप से नियंत्रित तंत्र प्रतीत होता है, क्योंकि यह डीएनएमटी प्रोटीन प्रचुरता में समग्र कमी के बावजूद होता है। भ्रूण के विकास के दौरान, यह प्रक्रिया जीवित रहने के लाभ का प्रतिनिधित्व करती है जिससे भ्रूण को डीएनए क्षति की मरम्मत के लिए समय मिलता है। हालाँकि, इसकी बड़ी कीमत चुकानी पड़ती है - जिससे जोखिम बढ़ जाता हैवयस्कों में गुर्दे की बीमारी.
निष्कर्ष में, एक अद्वितीय बायोमार्कर पैनल के आधार पर, हम बार्कर के सिद्धांत के लिए एक ठोस आधार का वर्णन करते हैं, जो एक द्विभाजित, जानूस-सामना वाली प्रतिक्रिया को चित्रित करता है जिसमें ऐसे रास्ते शामिल हैं जो जीवित रहने को सुनिश्चित करते हैं लेकिन गुर्दे में क्रोनिक भ्रूण हाइपोक्सिया के जवाब में एक बुढ़ापा-जैसे फेनोटाइप को भी बढ़ावा देते हैं। . ये विशिष्ट स्थितियाँ स्पष्ट रूप से जन्म के समय नेफ्रॉन के प्रतिबंधित गठन में योगदान करती हैं, जो वयस्कों में त्वरित गुर्दे की कार्यप्रणाली में गिरावट का आधार बनती हैं, इस प्रकार ब्रेनर की परिकल्पना की पुष्टि होती है। इसके अलावा, हमने आंशिक रूप से वयस्क मनुष्यों के क्रोनिक हाइपोक्सिया जोखिम में हमारे निष्कर्षों की पुष्टि की है, यह सबूत प्रदान करते हुए कि एंटीएजिंग प्रोटीन का दमन एक अत्यधिक संरक्षित तंत्र है। ऊतक या रक्त के नमूनों में उम्र बढ़ने के फेनोटाइप को पूर्व निर्धारित करने वाली प्रक्रियाओं की निगरानी और लक्ष्यीकरण करके, मानव रोगों में क्रोनिक हाइपोक्सिया से जुड़ी त्वरित उम्र बढ़ने का मुकाबला करने के लिए नए हस्तक्षेप लागू किए जा सकते हैं।
डेटा उपलब्धता
मास स्पेक्ट्रोमेट्री प्रोटिओमिक्स डेटा को डेटासेट पहचानकर्ता PXD018999 और 10.6019/PXD018999 के साथ PRIDE पार्टनर रिपॉजिटरी (15) के माध्यम से ProteomeXchange कंसोर्टियम (http:// proteomecentral.proteomexchange.org) में जमा किया गया है। इस अध्ययन के निष्कर्षों का समर्थन करने वाले अन्य सभी डेटा अनुरोध पर संबंधित लेखक से उपलब्ध हैं।
पूरक डेटा—इस आलेख में पूरक डेटा शामिल है।
आभार- हम जीएफआर माप करने के लिए डी. लैम्बर्ट को धन्यवाद देते हैं।
संक्षिप्ताक्षर—प्रयुक्त संक्षिप्ताक्षर हैं: CAV1, केवोलिन-1; सीकेडी, क्रोनिक किडनी रोग; डीटीटी, डाइथियोथेरिटॉल; ईएसआरडी, अंतिम चरण की गुर्दे की बीमारी; एफए, फॉर्मिक एसिड; एफडीआर, झूठी खोज दर; जीएफआर, ग्लोमेरुलर निस्पंदन दर; आईयूजीआर, अंतर्गर्भाशयी विकास प्रतिबंध; एलएफक्यू, लेबल-मुक्त परिमाणीकरण; एमपीओ, मायेलोपरोक्सीडेज; OXPHOS, ऑक्सीडेटिव फास्फारिलीकरण; पीपीटीसी, प्राथमिक समीपस्थ ट्यूबलर सेल; एसएएसपी, बुढ़ापा-संबंधित स्रावी फेनोटाइप; एसआईपीएस, तनाव-प्रेरित समय से पहले बुढ़ापा। 12 अक्टूबर, 2021 को प्राप्त हुआ, और 7 दिसंबर, 2021 से संशोधित, प्रकाशित, एमसीपीआरओ पेपर्स इन प्रेस, 24 दिसंबर, 2021, https:// doi.org/10.1016/j.mcpro.2021.100190
प्रतिक्रिया दें संदर्भ
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