केटामाइन के थकान-विरोधी प्रभावों पर अवसाद के संघ को अलग करना

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लेरॉय एन. सालिगन1, क्रिस्टन फार्मर2, एलिजाबेथ डी. बैलार्ड2, बश्किम काद्रिउ2, और कार्लोस ए.ज़ारेट जूनियर.2

इंट्राम्यूरल रिसर्च डिवीजन, नेशनल इंस्टीट्यूट ऑफ नर्सिंग रिसर्च, नेशनल इंस्टीट्यूट ऑफ हेल्थ (एनआईएच), बेथेस्डा, मैरीलैंड यूएसए

एक्सपेरिमेंटल थेरेप्यूटिक्स एंड पैथोफिजियोलॉजी ब्रांच, इंट्राम्यूरल रिसर्च प्रोग्राम, नेशनल इंस्टीट्यूट ऑफ मेंटल हेल्थ, एनआईएच, बेथेस्डा, मैरीलैंड, यूएसए

सार

पार्श्वभूमिथकानऔर अवसाद का गहरा संबंध है। इस माध्यमिक विश्लेषण का उद्देश्य अवसाद और विशिष्ट अवसाद डोमेन में सुधार के बीच संबंधों को समझना थाथकान मिटाने वालाकेटामाइन के प्रभाव, जिसे हमने पहले बताया था।तरीकोंइस द्वितीयक विश्लेषण ने उपचार-प्रतिरोधी प्रमुख अवसादग्रस्तता विकार (एमडीडी) वाले 39 रोगियों से लंबे समय तक एकत्र किए गए डेटा का पुनर्मूल्यांकन किया, जो केटामाइन हाइड्रोक्लोराइड ({{5}) के एकल अंतःशिरा जलसेक का उपयोग करके डबल-ब्लाइंड, यादृच्छिक, प्लेसबो-नियंत्रित, क्रॉसओवर परीक्षण में नामांकित है। }.5mg/kg 40 मिनट से अधिक) या प्लेसीबो। एक मध्यस्थता मॉडल ने ए . पर अवसाद के प्रभाव का आकलन कियाथकान रोधी1 दिन के बाद के जलसेक में अंतःशिरा केटामाइन बनाम प्लेसबो की एकल खुराक के प्रभाव।थकानराष्ट्रीय स्वास्थ्य संस्थान का उपयोग करके मापा गया - संक्षिप्तथकानइन्वेंटरी (एनआईएच-बीएफआई), और अवसाद का आकलन मोंटगोमरी द्वारा किया गया था-Ǻsberg डिप्रेशन रेटिंग स्केल (MADRS)।परिणामप्लेसीबो की तुलना में, केटामाइन ने थकान में काफी सुधार किया (p=.0003) जैसा कि NIH-BFI द्वारा मापा जाता है, लेकिनथकान मिटाने वालाकेटामाइन के प्रभाव गायब हो गए (p=.47) जब एमएडीआरएस कुल स्कोर द्वारा मापा गया अवसाद को नियंत्रित करता है। इस अध्ययन के नमूने में, केटामाइन के थकान-विरोधी प्रभावों को ज्यादातर प्रेरणा और उदास मूड स्कोर में बदलाव के लिए जिम्मेदार ठहराया गया था।निष्कर्ष इस अध्ययन में, केटामाइन का उपचार-प्रतिरोधी अवसाद वाले रोगियों में इसके सामान्य अवसादरोधी प्रभावों के बाहर थकान पर कोई अनूठा प्रभाव नहीं था। विशेष रूप से, इस अध्ययन में देखे गए केटामाइन के थकान-विरोधी प्रभावों को अवसाद के दो लक्षण डोमेन पर केटामाइन के प्रभावों द्वारा समझाया गया प्रतीत होता है: प्रेरणा और उदास मनोदशा। अध्ययन के निष्कर्ष बताते हैं कि केटामाइन के थकान-विरोधी प्रभावों का मूल्यांकन एनआईएच-बीएफआई के अलावा अन्य थकान-विशिष्ट उपायों द्वारा किया जाना चाहिए या भविष्य के अध्ययनों में अवसाद के बिना थके हुए रोगियों को नामांकित करना चाहिए। थकान और अवसाद जटिल निर्माण हैं, लेकिन उनका जुड़ाव अच्छी तरह से प्रलेखित है (बक्शी एट अल।, 2000; जैकबसेन एट अल।, 2003; ब्राउन एंड क्रोनके, 2009)। दोनों रोज़मर्रा के कार्यों को करने की क्षमता को महत्वपूर्ण रूप से प्रभावित करते हैं और अधिक कार्यात्मक अक्षमता का समर्थन करते हैं (लिन एट अल।, 2013; मिलानोविक एट अल।, 2018)। उन्हें कई रिपोर्टों (बक्शी एट अल।, 2000; जैकबसेन एट अल।, 2003; ब्राउन एंड क्रोनके, 2009) में दृढ़ता से सहसंबद्ध किया गया है। हालांकि, कुछ सबूत बताते हैं कि अवसाद और थकान अलग-अलग निर्माण हैं, उदाहरण के लिए, यह देखा गया किथकानअवसाद के दूर होने के बाद भी लक्षण बने रहते हैं (फर्ग्यूसन एट अल।, 2014)। फिर भी, अलग करनाथकानअवसाद से, विशेष रूप से उपचार के परिणामों का मूल्यांकन करते समय, एक निर्माण को दूसरे से अलग करने के लिए उपलब्ध उपकरणों की सीमाओं के कारण एक चुनौती बनी हुई है।

प्रेरणा अवसाद का एक सामान्य लक्षण है, साथ ही थकान (हेगर्ल और उल्के,2016)। प्रेरणा और थकान के बीच संबंध से संबंधित जानकारी की कमी है, खासकर नैदानिक ​​आबादी में। प्रेरणा और थकान के संबंध की जांच करने वाले अधिकांश अध्ययनों ने पूर्व-नैदानिक ​​​​मॉडल का इस्तेमाल किया। प्रेरणा नकारात्मक लक्षणों के एक समूह के साथ जुड़ी हुई है जैसे उदासीनता, उद्देश्यपूर्ण व्यवहार में भागीदारी में कम रुचि, पहल की कमी, दीक्षा में समस्याएं या किसी गतिविधि को पूरा करने के लिए बनाए रखना, चिंता या उदासीनता की कमी, और प्रभाव की कमी ( प्लक एंड ब्राउन, 2002)। पिछले एक अध्ययन ने अवसादग्रस्त रोगियों (रायसन एंड मिलर, 2011) के सबसेट में प्रेरणा और थकान की व्याख्या करने के लिए एक साझा जैविक तंत्र का प्रस्ताव दिया था। इस संबंध का पता लगाने के लिए आगे की जांच जरूरी है। हमारी टीम के पिछले काम ने देखा कि केटामाइन (0.5 मिलीग्राम / किग्रा अंतःशिरा खुराक) की एक खुराक में जलसेक के 40 मिनट बाद तेजी से और निरंतर थकान-विरोधी प्रभाव होता है, जो जलसेक के 2 दिनों तक रहता है (सलीगन एट अल।, 2016)। वास्तव में, केटामाइन-प्लेसबो अंतर का प्रभाव आकार 2 दिन (डी =0.59) में सबसे बड़ा था। क्या अज्ञात है कि क्या केटामाइन के थकान-विरोधी प्रभाव स्पष्ट रूप से थकान के साथ अवसाद के जुड़ाव से जुड़े हैं। केटामाइन के थकान-विरोधी प्रभावों पर अवसाद के संबंध की सीमा को जानना महत्वपूर्ण है, ताकि संभावित साझा या विशिष्ट जैविक मार्गों की पहचान की जा सके जो थकान को अवसाद से अलग करते हैं। वर्तमान में, थकान का एटियलजि अज्ञात है।

हमारी शोध टीम थकान और अवसाद की दुर्बल करने वाली स्थितियों दोनों के लिए संभावित चिकित्सीय लक्ष्यों की पहचान करने की संभावनाओं का पीछा कर रही है। इसके अलावा, क्योंकि वे चिकित्सकीय रूप से परस्पर जुड़े हुए प्रतीत होते हैं, विशेष रूप से उपचार परिणामों के मूल्यांकन में एक के दूसरे पर प्रभाव को समझने का तरीका खोजना अधिक महत्वपूर्ण है। इस उद्देश्य के लिए, हमने अपने नैदानिक ​​परीक्षणों में थकान और अवसाद के स्वतंत्र उपायों को शामिल किया है। हमने राष्ट्रीय स्वास्थ्य संस्थान-संक्षिप्त थकान सूची (एनआईएच-बीएफआई) को अवसाद के संदर्भ में थकान के एक अलग उपाय के रूप में विकसित किया (सैलिगन, एट अल।, 2015), और मोंटगोमरी-असबर्ग डिप्रेशन रेटिंग स्केल (एमएडीआरएस) को प्रशासित किया। अवसादग्रस्त लक्षणों का आमतौर पर इस्तेमाल किया जाने वाला एक आयामी उपाय (मोंटगोमेरी और असबर्ग, 1979)। केटामाइन के अवसाद-रोधी और थकान-रोधी प्रभावों पर हमारी प्रकाशित रिपोर्टें हमारी समझ को आगे बढ़ाने की अनूठी संभावना प्रदान करती हैं कि थकान और अवसाद कैसे निकटता से संबंधित हैं (ज़राटे एट अल।, 2006; सालिगन एट अल।, 2016)। इससे भी महत्वपूर्ण बात यह है कि केटामाइन की क्रिया के तंत्र का आकलन करने के लिए नेशनल इंस्टीट्यूट ऑफ मेंटल हेल्थ केटामाइन क्लिनिकल परीक्षण से एकत्र किए गए नए डेटा की पहचान करने के लिए तैयार किया गया है कि अवसाद के विशिष्ट डोमेन में कौन से सुधार केटामाइन के थकान-विरोधी प्रभावों से संबंधित हैं (बैलार्ड एट अल।, 2018)। इस अध्ययन ने केटामाइन की एकल अंतःशिरा खुराक के तेजी से थकान-विरोधी प्रभावों पर अवसाद के संबंध की जांच की। इसके अलावा, अध्ययन ने अवसाद के विशिष्ट लक्षण डोमेन में सुधार की पहचान की जो केटामाइन के थकान-विरोधी प्रभावों से संबंधित हैं। इस अध्ययन के निष्कर्ष लक्षणों की टेपेस्ट्री के बारे में हमारी समझ को आगे बढ़ा सकते हैं जो सह-हो सकते हैं या इस बहुआयामी थकान निर्माण से निकटता से जुड़े हुए हैं। थकान की अवधारणात्मक परिभाषा को परिष्कृत करने और इष्टतम चिकित्सा विकसित करने के लिए साझा और विशिष्ट जैविक मार्गों की पहचान करने के लिए यह जानकारी चिकित्सकीय रूप से उपयोगी है।

कीवर्ड:थकान,केटामाइन,डिप्रेशन

तरीकों

डिजाइन और विषय

यह एक मूल अध्ययन (NCT00088699) से एकत्र किए गए डेटा का द्वितीयक विश्लेषण है(नुगेंट एट अल।, 2018)। यह अध्ययन एक डबल-ब्लाइंड, रैंडमाइज्ड, प्लेसीबो-नियंत्रित, क्रॉसओवर क्लिनिकल अध्ययन था, जिसमें प्रमुख अवसादग्रस्तता विकार (एमडीडी) के रोगियों में अवसादग्रस्तता के लक्षणों को कम करने में एक हस्तक्षेप के रूप में केटामाइन की प्रभावकारिता की खोज की गई थी। इस विश्लेषण में नुगेंट एट अल में वर्णित 35 एमडीडी रोगी शामिल हैं। प्रकाशन के साथ-साथ चार अतिरिक्त प्रतिभागी जिन्हें अतिरिक्त बायोमार्कर/स्लीप विश्लेषण के लिए एकत्र किया गया था (नगेंट एट अल।, 2018)। सभी अध्ययन प्रतिभागियों के लिए सूचित सहमति प्राप्त की गई थी। अध्ययन एनआईएच क्लिनिकल सेंटर, बेथेस्डा, मैरीलैंड में आयोजित किया गया था। उपचार-प्रतिरोधी एमडीडी (डीएसएम-चतुर्थ मानदंड) वाले प्रतिभागियों को केटामाइन हाइड्रोक्लोराइड का एक एकल जलसेक 40 मिनट से अधिक 0.5 मिलीग्राम / किग्रा की खुराक पर या 2 प्रयोगात्मक दिनों में 2 सप्ताह से अलग करके प्लेसबो प्राप्त हुआ।

18 से 65 वर्ष की आयु के पुरुष और महिलाएं बिना साइकोटिक के बार-बार होने वाले एमडीडी के निदान के साथएक्सिस I DSM-IV विकार रोगी संस्करण (प्रथम एमबी, 2001) के लिए संरचित नैदानिक ​​​​साक्षात्कार का उपयोग करके निदान की गई विशेषताएं, और शुरुआत की उम्र 40 वर्ष से कम या उसके बराबर पात्र प्रतिभागी थे। संभावित प्रतिभागियों को नामांकित किया गया था यदि उनके पास MADRS (मोंटगोमेरी और असबर्ग, 1979) पर स्क्रीनिंग और प्रत्येक जलसेक से पहले 20 से अधिक या उसके बराबर का स्कोर था। इसके अलावा, प्रत्येक विषय को कम से कम एक पूर्व पर्याप्त एंटीडिप्रेसेंट परीक्षण का जवाब देने में विफल होना पड़ा, जैसा कि एंटीडिप्रेसेंट ट्रीटमेंट हिस्ट्री फॉर्म द्वारा मूल्यांकन किया गया था, और कम से कम चार सप्ताह की अवधि (सैकेम, 2001) के वर्तमान प्रमुख अवसादग्रस्तता प्रकरण का अनुभव कर रहा था। रैंडमाइजेशन से पहले कम से कम दो सप्ताह (फ्लुओक्सेटीन के लिए 5 सप्ताह, एरीप्रिप्राजोल के लिए 3 सप्ताह) के लिए विषय या तो गैर-औषधीय थे या दवाओं को बंद कर दिया गया था। पिछले तीन महीनों के भीतर नशीली दवाओं या शराब पर निर्भरता या दुरुपयोग, गंभीर या अस्थिर बीमारी, या बिना सुधारे हाइपो- या हाइपरथायरायडिज्म के डीएसएम IV निदान वाले व्यक्तियों को बाहर रखा गया था। अतिरिक्त अध्ययन विवरण पहले प्रकाशित किए जा चुके हैं (नगेंट अल। 2018)।

पैमाने

सात-आइटम, चिकित्सक-प्रशासित एनआईएच-बीएफआई का उपयोग करके थकान का आकलन किया गया थाअवसादग्रस्तता विकारों के संदर्भ में अवसाद से अलग थकान को मापें (सालिगन एट अल।, 2015)। सभी वस्तुओं को लिकर्ट-प्रकार की प्रतिक्रिया के अवरोही क्रम का उपयोग करके किसी भी या सामान्य से सबसे खराब लक्षणों का उपयोग करके स्कोर किया गया था। एकाग्रता की कठिनाइयों और आलस्य को 0 से 6 तक स्कोर किया गया था, जबकि थकान, काम और गतिविधियों, मंदता को 0 से 4 तक स्कोर किया गया था। चिड़चिड़ापन 0 से 8 तक और सामान्य दैहिक स्कोर किया गया था। लक्षणों को 0 से 2 तक रेट किया गया था। मंदता को छोड़कर सभी वस्तुओं ने उत्तरदाता को पिछले सप्ताह में अपने अनुभवों को याद करने के लिए कहा, जबकि साक्षात्कार आयोजित करने वाले चिकित्सक द्वारा वास्तविक समय में मंदता का मूल्यांकन किया गया था। कुल एनआईएच-बीएफआई स्कोर 0-34 के बीच था, जहां एक उच्च एनआईएच-बीएफआई स्कोर थकान के लक्षणों की गंभीरता का सुझाव देता है। 10-आइटम MADRS का उपयोग करके अवसाद का आकलन किया गया। MADRS छह-कोर अवसादग्रस्तता लक्षणों जैसे स्पष्ट उदासी, रिपोर्ट की गई उदासी, आंतरिक तनाव, आलस्य, महसूस करने में असमर्थता और निराशावादी विचारों का आकलन करने के लिए एक विश्वसनीय और वैध एक-आयामी उपकरण है (मोंटगोमेरी और असबर्ग, 1979)। सभी एमएडीआरएस आइटम को लिकर्ट-प्रकार की प्रतिक्रिया के अवरोही क्रम का उपयोग करके 0 (कोई नहीं या सामान्य) से 6 (सबसे खराब लक्षण) तक स्कोर किया गया था। इसी तरह, एमएडीआरएस पिछले सप्ताह में प्रतिभागी के अनुभव को रेट करता है। MADRS का कुल स्कोर 0 से 60 अंकों के बीच होता है, जिसमें उच्च कुल स्कोर अधिक अवसादग्रस्तता के लक्षणों का सुझाव देते हैं। दोनों उपायों को प्रशिक्षित नैदानिक ​​​​अनुसंधान कर्मचारियों के साथ नैदानिक ​​​​साक्षात्कार द्वारा प्रशासित किया गया था। दोनों प्रश्नावली को सुबह बेसलाइन और दिन 1 (24 घंटे) पोस्ट-केटामाइन जलसेक में प्रशासित किया गया था।

एक खोजपूर्ण कारक से पिछले परिणामों का उपयोग करके विशिष्ट लक्षण डोमेन का मूल्यांकन किया गया थाएमएडीआरएस का विश्लेषण (ईएफए), हैमिल्टन डिप्रेशन रेटिंग स्केल (एचएएमडी), स्नैथ-हैमिल्टन प्लेजर रेटिंग स्केल (एसएचएपीएस), और बेक डिप्रेशन इन्वेंटरी (बीडीआई) (बैलार्ड एट अल।, 2018)। ईएफए अवसाद उप-श्रेणियों में उदास मनोदशा, तनाव, नकारात्मक अनुभूति, बिगड़ा हुआ नींद, आत्मघाती विचार, कम भूख और प्रेरणा शामिल हैं। आठवें उपलब्ध सबस्केल, एनहेडोनिया के लिए रेटिंग केवल लगभग आधे नमूने से प्राप्त की गई थी और इसलिए उन्हें विश्लेषण से बाहर रखा गया था। इस विश्लेषण में आठ आकलनों की रेटिंग का उपयोग किया गया था (केटामाइन जलसेक से 60 मिनट पहले, फिर 40 मिनट, 80 मिनट, 120 मिनट, 230 मिनट, दिन 1, दिन 2, केटामाइन जलसेक के बाद दिन 3), लेकिन दिन 1 को चुना गया था। ब्याज का समय बिंदु क्योंकि यह पीक केटामाइन प्रतिक्रिया के साथ संबंध रखता है।

डेटा विश्लेषण।

वर्णनात्मक आँकड़े अध्ययन के जनसांख्यिकीय और नैदानिक ​​​​विशेषताओं की विशेषता रखते हैंप्रतिभागियों। यह निर्धारित करने के लिए एक मध्यस्थता मॉडल तैयार किया गया था कि क्या अवसाद के लक्षणों पर केटामाइन का प्रभाव थकान पर इसके प्रभाव के लिए जिम्मेदार है। क्योंकि एक प्रस्तावित मध्यस्थ चर को उपचार के साथ सहसंबद्ध होना चाहिए (क्रेमर एट अल।, 2002), हमने पुष्टि की, जैसा कि पहले बताया गया था (नगेंट एट अल।, 2018), एमएडीआरएस कुल स्कोर पर केटामाइन बनाम प्लेसीबो का एक महत्वपूर्ण प्रभाव। इसके बाद, हमने एनआईएच बीएफआई कुल स्कोर पर केटामाइन बनाम प्लेसीबो के प्रभाव का मूल्यांकन किया। अंत में, हमने मॉडल में एमएडीआरएस कुल स्कोर (पुष्ट मध्यस्थ) दर्ज किया और दस्तावेज किया कि क्या यह सांख्यिकीय रूप से महत्वपूर्ण था और क्या केटामाइन बनाम प्लेसीबो का प्रभाव इसकी उपस्थिति में सांख्यिकीय रूप से महत्वपूर्ण रहा। संभावित मध्यस्थों के रूप में ईएफए अवसाद उप-वर्गों का उपयोग करते हुए आगे के विश्लेषणों में इस प्रक्रिया को दोहराया गया था। सामान्य रैखिक मिश्रित मॉडल का उपयोग किया गया था। एक असंरचित सहसंयोजक मैट्रिक्स के साथ, विषय के भीतर प्रत्येक दवा के लिए (श्रेणीबद्ध) समय का दोहराया प्रभाव दर्ज किया गया था। प्रत्येक विषय के लिए एक यादृच्छिक अवरोधन का उपयोग विषय के भीतर दवाओं के घोंसले के शिकार के लिए किया गया था। स्वतंत्रता की डिग्री की गणना केनवर्ड-रोजर सन्निकटन का उपयोग करके की गई थी। बेसलाइन आकलन का मॉडल तैयार किया गया था, और केटामाइन के प्रभाव का अनुमान बेसलाइन के बीच एक कंट्रास्ट का उपयोग करके लगाया गया था - प्रत्येक दवा के लिए दिन 1 का अंतर। कोहेन के d प्रभाव आकार की गणना अनुमानित अंतर, मानक त्रुटि और इस कंट्रास्ट से स्वतंत्रता की डिग्री का उपयोग करके की गई थी। जलसेक को कोवरिएट के रूप में दर्ज किया गया था। दवा और उपचारात्मक मध्यस्थ दोनों विश्लेषण से पहले नमूना माध्य पर केंद्रित थे। इन द्वितीयक विश्लेषणों की खोजपूर्ण प्रकृति को देखते हुए, अल्फा को समायोजित नहीं किया गया था (=.05, दो-पुच्छीय)।

निष्कर्ष

इस अध्ययन से पता चला है कि केटामाइन का थकान पर कोई अनूठा प्रभाव नहीं पड़ा हैअवसाद के रोगियों में NIH-BFI का उपयोग करते हुए सामान्य अवसादरोधी प्रभाव। इसके अलावा, केटामाइन के थकान-विरोधी प्रभावों को उत्तेजना और उदास मनोदशा पर इसके स्थानीय प्रभावों द्वारा समझाया जा सकता है। यह खोज रोग की स्थिति के अज्ञेयवादी थकान (जैसे, भावात्मक थकान) के विशिष्ट उपप्रकारों के लिए संभावित चिकित्सा के रूप में केटामाइन की उपयोगिता पर चिकित्सकीय रूप से प्रासंगिक जानकारी प्रदान करती है। अध्ययन में उन उपायों का उपयोग करने की आवश्यकता पर प्रकाश डाला गया है जो काफी समय के भीतर थकान के विशिष्ट या कई आयामों का आकलन करते हैं जो वांछित उपचार प्रभाव की अवधि पर कब्जा कर लेते हैं। इनमें से कई उपायों को पिछली समीक्षा में सूचीबद्ध किया गया है (हजोलुंड एट अल।, 2007)।

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आकृति 1।केटामाइन ने एनआईएच-बीएफआई (पैनल ए) में काफी सुधार किया, लेकिन एमएडीआरएस कुल स्कोर (पैनल बी) को नियंत्रित करते समय केटामाइन के थकान-विरोधी प्रभावों का पूरी तरह से हिसाब लगाया गया। एमएडीआरएस कुल स्कोर (पैनल सी) पर केटामाइन का प्रभाव एनआईएच-बीएफआई (पैनल डी) पर इसके प्रभाव के कारण नहीं था। प्रत्येक पैनल में, परिणाम पर केटामाइन का प्रभाव बेसलाइन में अंतर होता है - दिन 1 की स्थिति और परिणाम पर मध्यस्थ के प्रभाव के बीच तुलना दिन 1 पर मध्यस्थ की ढलान है।

टिप्पणी:मॉडल में मध्यस्थ के बिना एनआईएच-बीएफआई (थकान) पर पहले दिन केटामाइन बनाम प्लेसीबो का प्रभाव, जिसके विरुद्ध तीसरे में मानकॉलम की तुलना की जानी चाहिए, d {0}}.95 (95 प्रतिशत सीआई: 0.45 - 1.45) है। ध्यान दें कि नमूना आकार एमोटिवेशन सबस्केल के लिए छोटा है, जिस पर केवल 25 प्रतिभागियों के पास डेटा था; उस उप-नमूने में NIH-BFI पर केटामाइन बनाम प्लेसीबो का प्रभाव d=1.07 (95 प्रतिशत 0.41 - 1.72 (Ballard et al।, 2018) था।

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