स्टेम सेल होमियोस्टैसिस और उम्र बढ़ने के दौरान माइटोकॉन्ड्रियल-एंडोप्लाज्मिक रेटिकुलम क्रॉसस्टॉक का गतिशील विनियमन

सेलुलर थेरेपी रोगों के व्यापक स्पेक्ट्रम को ठीक करने के लिए गहन चिकित्सीय क्षमता रखती है। वयस्क स्टेम कोशिकाएं विवो में एक निर्दिष्ट गतिशील स्थान के भीतर रहती हैं, जो वंश चयन के साथ स्व-नवीकरण को संतुलित करके निरंतर ऊतक होमोस्टैटिक रखरखाव के लिए आवश्यक है। इस बीच, वयस्क स्टेम कोशिकाएं बहुशक्तिशाली या एकशक्तिशाली हो सकती हैं और स्तनधारियों के विवो में शांत और सक्रिय रूप से विभाजित होने वाली दोनों स्थितियों में मौजूद होती हैं, जो माइटोकॉन्ड्रिया-मध्यस्थता तंत्र के माध्यम से बायोफिजिकल संकेतों के जवाब में एक-दूसरे की स्थिति में बदल सकती हैं, जैसे कि माइटोकॉन्ड्रियल श्वसन में परिवर्तन। और चयापचय. सामान्य तौर पर, स्टेम कोशिकाएं विभिन्न तंत्रों के माध्यम से ऊतक-विशिष्ट होमिंग के बाद ऊतक की मरम्मत की सुविधा प्रदान करती हैं, जिसमें स्थानीय माइक्रोएन्वायरमेंट का इम्युनोमोड्यूलेशन, कार्यात्मक कोशिकाओं में विभेदन, पैराक्राइन स्राव, इम्यूनोरेग्यूलेशन और इंटरसेलुलर माइटोकॉन्ड्रियल ट्रांसफर के माध्यम से सेल "सशक्तीकरण" शामिल है। दिलचस्प बात यह है कि विवो में अलग-अलग सूक्ष्म वातावरण के कारण अलग-अलग कार्यात्मक गुणों वाले विभिन्न ऊतक-व्युत्पन्न वयस्क स्टेम कोशिकाओं के बीच सेल-स्रोत-विशिष्ट विशेषताएं बताई गई हैं, साथ ही विभिन्न ऊतक-व्युत्पन्न स्टेम सेल-व्युत्पन्न बाह्य कोशिकीय वाहनों, माइटोकॉन्ड्रियल में विभेदक कार्यात्मक गुण भी हैं। चयापचय, और माइटोकॉन्ड्रियल स्थानांतरण क्षमता। यहां, हमने स्टेम सेल होमियोस्टैसिस और उम्र बढ़ने के दौरान माइटोकॉन्ड्रियल गतिशीलता की भूमिकाओं और वंश-विशिष्ट भेदभाव की वर्तमान समझ का सारांश दिया है। इसके अलावा, हमने विभिन्न स्रोत-व्युत्पन्न स्टेम कोशिकाओं और स्टेम सेल उम्र बढ़ने और माइटोकॉन्ड्रिया-एंडोप्लाज्मिक रेटिकुलम (ईआर) संचार के बीच संभावित अद्वितीय माइटोकॉन्ड्रियल आणविक हस्ताक्षर सुविधाओं के साथ-साथ एंटी-एजिंग हस्तक्षेप और स्वस्थ उम्र बढ़ने के लिए संभावित उपन्यास रणनीतियों का प्रस्ताव दिया।

सिस्टैंच का ग्लाइकोसाइड हृदय और यकृत के ऊतकों में एसओडी की गतिविधि को भी बढ़ा सकता है, और प्रत्येक ऊतक में लिपोफसिन और एमडीए की सामग्री को काफी कम कर सकता है, विभिन्न प्रतिक्रियाशील ऑक्सीजन रेडिकल्स (ओएच-, एच₂ओ₂, आदि) को प्रभावी ढंग से हटा सकता है और डीएनए क्षति से बचा सकता है। ओएच-रेडिकल्स द्वारा। सिस्टैंच फेनिलएथेनॉइड ग्लाइकोसाइड्स में मुक्त कणों की एक मजबूत सफाई क्षमता होती है, विटामिन सी की तुलना में उच्च कम करने की क्षमता होती है, शुक्राणु निलंबन में एसओडी की गतिविधि में सुधार होता है, एमडीए की सामग्री कम होती है, और शुक्राणु झिल्ली समारोह पर एक निश्चित सुरक्षात्मक प्रभाव पड़ता है। सिस्टैंच पॉलीसेकेराइड डी-गैलेक्टोज के कारण प्रयोगात्मक रूप से वृद्ध चूहों के एरिथ्रोसाइट्स और फेफड़ों के ऊतकों में एसओडी और जीएसएच-पीएक्स की गतिविधि को बढ़ा सकते हैं, साथ ही फेफड़ों और प्लाज्मा में एमडीए और कोलेजन की सामग्री को कम कर सकते हैं और इलास्टिन की सामग्री को बढ़ा सकते हैं। डीपीपीएच पर एक अच्छा सफाई प्रभाव, वृद्ध चूहों में हाइपोक्सिया का समय बढ़ाना, सीरम में एसओडी की गतिविधि में सुधार करना, और प्रयोगात्मक रूप से वृद्ध चूहों में फेफड़ों के शारीरिक अध: पतन में देरी करना, सेलुलर रूपात्मक अध: पतन के साथ, प्रयोगों से पता चला है कि सिस्टैंच में अच्छी एंटीऑक्सीडेंट क्षमता है और त्वचा की उम्र बढ़ने वाली बीमारियों को रोकने और उनका इलाज करने के लिए एक दवा बनने की क्षमता रखती है। साथ ही, सिस्टैंच में इचिनाकोसाइड में डीपीपीएच मुक्त कणों को साफ़ करने की एक महत्वपूर्ण क्षमता है और प्रतिक्रियाशील ऑक्सीजन प्रजातियों को साफ़ करने और मुक्त कट्टरपंथी-प्रेरित कोलेजन गिरावट को रोकने की क्षमता है, और थाइमिन मुक्त कट्टरपंथी आयन क्षति पर भी अच्छा मरम्मत प्रभाव पड़ता है।

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तथ्य

● स्टेम सेल होमोस्टैसिस और संलयन और विखंडन की माइटोकॉन्ड्रियल गतिशीलता के विनियमन के माध्यम से स्व-नवीकरण और वंश-विशिष्ट भेदभाव के साथ-साथ स्टेम सेल समाप्ति और सक्रियण के माध्यम से सेल-भाग्य निर्णयों के लिए स्टेम सेल आला आवश्यक है।

● परिधीय रक्त के भीतर परिसंचारी कोशिका-मुक्त माइटोकॉन्ड्रिया मौजूद होते हैं, जो विभिन्न पैथोफिजियोलॉजिकल प्रक्रियाओं में शामिल हो सकते हैं।

● माइटोकॉन्ड्रिया अत्यधिक गतिशील अंग हैं जो सेलुलर संकेतों और विभेदन अवस्थाओं के जवाब में अपनी आकृति विज्ञान को बदलते हैं।

● माइटोकॉन्ड्रिया-एंडोप्लाज्मिक रेटिकुलम क्रॉसस्टॉक उम्र बढ़ने की प्रक्रिया में शामिल है।

● वृद्ध और युवा माइटोकॉन्ड्रिया की असममित रूप से छंटाई और वितरण स्टेम कोशिकाओं के स्टेमनेस विनियमन में गंभीर रूप से शामिल हैं।

प्रश्न खोलें

●क्या माइटोकॉन्ड्रिया के उम्र-निर्भर उपकोशिकीय स्थानीयकरण और पुनर्वितरण के माध्यम से स्टेम कोशिकाओं की उम्र बढ़ने की प्रगति में माइटोकॉन्ड्रियल कार्यात्मक गिरावट शामिल है, जिससे स्टेम सेल गुणों का नुकसान होता है?

● क्या माइटोकॉन्ड्रियल कनेक्शन और स्थानांतरण कार्यात्मक स्टेम कोशिकाओं से क्षतिग्रस्त ऊतकों की कोशिकाओं के ऊर्जावान और युवा माइटोकॉन्ड्रिया को साझा करने और प्राप्त करने के माध्यम से कोशिका-आधारित उपचारों में शामिल हैं?

● क्या एंडोप्लाज्मिक रेटिकुलम (ईआर) तनाव और कोशिका विभेदन का युग्मन माइटोकॉन्ड्रियल-ईआर क्रॉसस्टॉक के बीच परस्पर क्रिया से जुड़ा है?

● क्या माइटोकॉन्ड्रियल फ़ंक्शन और स्टेम सेल आला के विनियमन के माध्यम से लंबे समय तक या अत्यधिक एंडोप्लाज्मिक रेटिकुलम (ईआर) तनाव को अनुकूली ईआर तनाव में बदलने के माध्यम से स्टेम सेल उम्र बढ़ने को कम करना या उम्र बढ़ने वाली स्टेम कोशिकाओं का कायाकल्प प्राप्त करना संभव है?

परिचय

स्टेम सेल-आधारित थेरेपी रोगों के व्यापक स्पेक्ट्रम को ठीक करने के लिए गहन चिकित्सीय क्षमता रखती है [1, 2]। वयस्क स्टेम कोशिकाएं एक निर्दिष्ट गतिशील स्थान में रहती हैं जो वंश चयन के साथ स्व-नवीकरण को संतुलित करके निरंतर ऊतक होमोस्टैटिक रखरखाव के लिए आवश्यक है [3, 4]। इस बीच, वयस्क स्टेम कोशिकाएं बहुशक्तिशाली या एकशक्तिशाली हो सकती हैं और स्तनधारियों के विवो में शांत और सक्रिय रूप से विभाजित होने वाली दोनों स्थितियों में मौजूद होती हैं, जो माइटोकॉन्ड्रिया-मध्यस्थता तंत्र के माध्यम से विभिन्न आंतरिक या बाहरी संकेतों के जवाब में एक-दूसरे की स्थिति में बदल सकती हैं, जैसे कि परिवर्तन माइटोकॉन्ड्रियल श्वसन और चयापचय में [4-9]। इसके अलावा, एंडोप्लाज्मिक रेटिकुलम (ईआर) और माइटोकॉन्ड्रिया की सह-घटना, और उनके गतिशील अंतर्संबंध और क्रॉसस्टॉक सेलुलर प्रक्रियाओं की एक श्रृंखला में शामिल हैं, जिसमें संलयन और विखंडन, ऑटोफैगी और इन्फ्लैमेसोम गठन में माइटोकॉन्ड्रियल होमोस्टैसिस शामिल हैं [10, 11]।

हाल के वर्षों के दौरान उभरती नवीन तकनीकें, जैसे कि कुछ सेलुलर प्रक्रियाओं के स्थानिक और अस्थायी कारोबार के विश्लेषण के लिए एकल-सेल ट्रांसक्रिप्टोमिक्स, स्टेम सेल आला, स्टेम सेल सक्रियण और गतिशीलता, वंश के भीतर स्टेम सेल रखरखाव में गतिशील जीन विनियमन की हमारी समझ को आगे बढ़ाने में सक्षम हो सकती हैं। विशिष्टता, वयस्क स्टेम कोशिकाओं में ऊतक-विशिष्ट आणविक फेनोटाइप, प्रमुख कोशिका प्रकारों की पहचान और उनका स्थानीयकरण, साथ ही प्रमुख विकास कारकों और साइटोकिन्स के सेलुलर और स्थानिक स्रोत [12-18]।

माइटोकॉन्ड्रिया की विविधता और विषमता

माइटोकॉन्ड्रिया एक नेटवर्क में मौजूद जटिल अंग हैं जो विखंडन और संलयन के माध्यम से निरंतर रूपात्मक गतिशील परिवर्तनों से गुजरते हैं, जो स्टेम कोशिकाओं की प्लुरिपोटेंसी और विभेदन क्षमता के रखरखाव के लिए महत्वपूर्ण है [19-24]। माइटोकॉन्ड्रिया आमतौर पर बड़े GTPases Drp1, Mfn1, Mfn2 और Opa1 (संलयन) द्वारा नियंत्रित विखंडन और संलयन घटनाओं के माध्यम से निरंतर रूपात्मक गतिशील परिवर्तनों से गुजरता है, जो माइटोकॉन्ड्रियल फ़ंक्शन के लिए महत्वपूर्ण हैं, और उनके असंतुलन से कोशिका शिथिलता और विभिन्न रोग हो सकते हैं [25-28 ]. मेसेनकाइमल स्टेम सेल भेदभाव के दौरान सेल-वंश प्रतिबद्धता के लिए मेटाबोलिक परिवर्तन आवश्यक हैं, साथ ही माइटोकॉन्ड्रियल आकृति विज्ञान और गतिशीलता में परिवर्तन [21, 22, 29]। मेसेनकाइमल स्टेम सेल माइटोकॉन्ड्रिया की विशिष्ट रूपात्मक विशेषताएं विभिन्न वंश-विनिर्देश राज्यों (छवि 1) के दौरान होती हैं।

सामान्य तौर पर, स्टेम कोशिकाएं विभिन्न तंत्रों के माध्यम से ऊतक-विशिष्ट होमिंग के बाद ऊतक की मरम्मत की सुविधा प्रदान करती हैं, जैसे कि स्थानीय सूक्ष्म वातावरण का इम्युनोमोड्यूलेशन, कार्यात्मक कोशिकाओं में विभेदन [30, 31], पैराक्राइन स्राव के माध्यम से कोशिका "सशक्तीकरण" [32-34], इम्युनोमोड्यूलेशन [ 35, 36], और अंतरकोशिकीय माइटोकॉन्ड्रियल स्थानांतरण [37-40]। हाल के अध्ययनों ने ऑस्टियोसाइट-डेंड्रिटिक नेटवर्क [41] के भीतर अंतरकोशिकीय माइटोकॉन्ड्रियल स्थानांतरण का प्रदर्शन किया है। दिलचस्प बात यह है कि सह-संवर्धित परिपक्व चोंड्रोसाइट्स और स्टेम सेल पूर्व विवो (छवि 2 ए) के बीच संभावित माइटोकॉन्ड्रियल कनेक्शन और संचार भी देखे गए। इस बीच, अलग-अलग कार्यात्मक गुणों वाले विभिन्न ऊतक-व्युत्पन्न वयस्क स्टेम कोशिकाओं के बीच सेल स्रोत-विशिष्ट विशेषताओं की सूचना दी गई है [5, 42], साथ ही विभिन्न ऊतक-व्युत्पन्न स्टेम सेल-व्युत्पन्न बाह्य कोशिकीय वाहनों में विभेदक कार्यात्मक गुण [43, 44] , माइटोकॉन्ड्रियल चयापचय [45], और माइटोकॉन्ड्रियल स्थानांतरण क्षमता [46]। आश्चर्यजनक रूप से, हाल के अध्ययनों ने परिधीय रक्त के भीतर कोशिका-मुक्त माइटोकॉन्ड्रिया की उपस्थिति की सूचना दी है, जो माइटोकॉन्ड्रिया के मौजूदा रूपों की विविधता का सुझाव देता है [47, 48]। इसलिए, स्टेम कोशिकाओं की विविधता और माइटोकॉन्ड्रियल डीएनए (एमटी-डीएनए) की विविध आबादी के कारण, विभिन्न ऊतक-व्युत्पन्न स्टेम कोशिकाओं के बीच अलग-अलग माइटोकॉन्ड्रियल जीन अभिव्यक्ति पैटर्न मौजूद हो सकते हैं [48-55]। इसके साथ ही, एमटी-डीएनए न्यूक्लियॉइड की प्रतिकृति के दृश्य ने ईआर और माइटोकॉन्ड्रिया (चित्र 2बी) [56-58] के बीच भौतिक संबंध का सुझाव दिया है। इसलिए, कोशिकाओं के भीतर एमटी-डीएनए का हेरफेर माइटोकॉन्ड्रियल रोगों के इलाज के लिए चिकित्सीय हस्तक्षेप के विकास के लिए एक शक्तिशाली दृष्टिकोण का प्रतिनिधित्व कर सकता है।

स्टेम सेल भाग्य पर माइटोकॉन्ड्रियल चयापचय विनियमन

आमतौर पर यह माना जाता है कि स्टेम कोशिकाएं ऊतक विकास और ऊतक मरम्मत को बढ़ावा देती हैं, और इन गतिविधियों को स्थानीय स्टेम सेल माइक्रोएन्वायरमेंट या आला द्वारा नियंत्रित किया जाता है। निवासी स्टेम/पूर्वज कोशिकाओं की अत्यधिक विषम आबादी को वयस्क अंगों और ऊतकों के भीतर निवास करते हुए प्रदर्शित किया गया है [55, 59-62]। जीवन भर विकास और ऊतक होमियोस्टैसिस दोनों के दौरान स्टेम सेल कार्य के लिए स्व-नवीकरण और विभेदन के बीच एक उचित संतुलन आवश्यक है [63]। स्थिर अवस्था में, वयस्क स्टेम कोशिकाएँ एक स्थान के भीतर निष्क्रिय कोशिकाएँ होती हैं। सेल-आंतरिक और -बाहरी सिग्नलिंग नेटवर्क, जैसे कि माइटोकॉन्ड्रियल डायनेमिक-एसोसिएटेड सिग्नलिंग, दोनों को स्टेम कोशिकाओं के स्व-नवीकरण और भेदभाव को ठीक करने के लिए सूचित किया गया है, और ऊतक होमियोस्टैसिस और ऊतक मरम्मत में शामिल हैं [64, 65]।

विशेष रूप से, माइटोकॉन्ड्रियल प्लास्टिसिटी, जैसे माइटोकॉन्ड्रियल चयापचय और माइटोकॉन्ड्रियल श्वसन श्रृंखला, कोशिका-भाग्य निर्णय और स्टेम कोशिकाओं के कार्य के लिए महत्वपूर्ण है [66-69]। स्टेम सेल सक्रियण और सेल चक्र गतिविधि [70] के लिए माइटोकॉन्ड्रिया का चयापचय स्विच आवश्यक है। इस बीच, एकत्रित साक्ष्यों ने माइटोकॉन्ड्रियल डिसफंक्शन और उम्र बढ़ने से जुड़े प्रमुख फेनोटाइप के बीच एक कारणात्मक संबंध का सुझाव दिया है। उम्रदराज़ जीवों में ऊतकों और अंगों के स्व-नवीनीकरण के लिए स्टेम कोशिकाओं की आवश्यकता होती है, जिनमें असममित रूप से एक बेटी कोशिका में विभाजित होने की असामान्य क्षमता होती है जो स्टेम कोशिका गुणों को बरकरार रखती है और दूसरी जो एक विशेष ऊतक प्रकार में विभेदित होती है। इसके अलावा, माइटोकॉन्ड्रिया को सूक्ष्मनलिकाएं [71] से मुक्त होने पर माइटोसिस के दौरान निष्क्रिय रूप से वितरित होने की सूचना मिली है। महत्वपूर्ण रूप से, युवा और वृद्ध माइटोकॉन्ड्रिया का उपकोशिकीय स्थानीयकरण और वितरण असममित कोशिका विभाजन के दौरान संतान स्टेम कोशिकाओं में स्टेमनेस गुणों को निर्धारित करता है। इसके बाद, स्टेम सेल प्रकृति को बनाए रखने वाली बेटी कोशिकाएं युवा माइटोकॉन्ड्रिया को विरासत में लेती हैं, जबकि पुराने माइटोकॉन्ड्रिया को अधिक विभेदित कोशिकाओं द्वारा विरासत में मिलता है [72]। वृद्ध माइटोकॉन्ड्रिया के संचय से कोशिका उम्र बढ़ने और सेलुलर कार्यात्मक गिरावट आएगी [70, 73]। मोहरीन एट अल. [74] माइटोकॉन्ड्रियल अनफोल्डेड प्रोटीन रिस्पॉन्स (यूपीआरएमटी) की एक नियामक शाखा को और अधिक स्पष्ट किया गया है जो सेलुलर ऊर्जा चयापचय और स्टेम कोशिकाओं में प्रसार से जुड़ी है। माइटोकॉन्ड्रियल प्रोटीन-फोल्डिंग तनाव ने कोशिका चक्र को विनियमित करने वाले एक चयापचय चेकपॉइंट को ट्रिगर किया, जबकि इस मार्ग के डीरेग्यूलेशन ने स्टेम सेल निष्क्रियता में हस्तक्षेप किया और पुनर्योजी क्षमता से समझौता किया [74]। इसलिए, माइटोकॉन्ड्रियल फ़ंक्शन स्टेम कोशिकाओं की पुनर्योजी क्षमता के एक महत्वपूर्ण निर्धारक का प्रतिनिधित्व कर सकता है।

स्टेम कोशिकाओं में विभिन्न प्रकार की कोशिकाओं में बहु-विभेदन क्षमता होती है, जो उन्हें विभिन्न प्रकार की बीमारियों और चोटों के इलाज के लिए चिकित्सकीय रूप से प्रासंगिक बनाती है। हालाँकि, क्लीनिकों में स्टेम सेल थेरेपी की एक बड़ी बाधा बनी हुई है, अर्थात् पूरी तरह कार्यात्मक और विशिष्ट टर्मिनली विभेदित कोशिकाओं को बनाने की सीमित दक्षता। स्टेम कोशिकाओं के कोशिका-भाग्य निर्धारण के लिए माइटोकॉन्ड्रियल गतिशीलता महत्वपूर्ण है [75, 76]। महत्वपूर्ण रूप से, विभिन्न कोशिका अवस्थाओं को विशिष्ट कार्यों का समर्थन करने के लिए विशिष्ट चयापचय मांगों की आवश्यकता होती है [77]। इस प्रकार, कुशल विशिष्ट वंश प्रतिबद्धता के लिए कुशल माइटोकॉन्ड्रियल ऑक्सीडेटिव चयापचय और गतिशीलता की आवश्यकता होती है [21, 78-83]।

आश्चर्यजनक रूप से, हाल के अध्ययनों से पता चला है कि भ्रूण स्टेम कोशिकाओं में चैपरोन-मध्यस्थ ऑटोफैगी और संबंधित मेटाबोलाइट, जिसे स्व-खाने की प्रक्रिया के रूप में भी जाना जाता है, क्षतिग्रस्त ऊतकों और अंगों के पुनर्जनन के लिए आशाजनक उपन्यास चिकित्सा विज्ञान के रूप में उभरे हैं [84]। इसके साथ ही, एकत्रित साक्ष्यों ने माइटोकॉन्ड्रियल चयापचय और स्टेम सेल भेदभाव [85, 86] के बीच घनिष्ठ संबंध का संकेत दिया है। अध्ययनों से पता चला है कि कम और उच्च आराम करने वाली माइटोकॉन्ड्रियल झिल्ली क्षमता (ΔΨmL और ΔΨmH) के लिए क्रमबद्ध माउस भ्रूण स्टेम कोशिकाएं प्लूरिपोटेंसी मार्करों की आकृति विज्ञान और अभिव्यक्ति के स्तर के संदर्भ में अप्रभेद्य हैं, जबकि चयापचय दर में स्पष्ट रूप से भिन्नता है, जो आंतरिक चयापचय के बीच युग्मन का सुझाव देती है। पैरामीटर और स्टेम सेल भाग्य नई संवर्धन रणनीतियों और स्टेम सेल थेरेपी के चिकित्सीय दृष्टिकोण के लिए सुराग प्रदान कर सकते हैं [87, 88]। इसके अलावा, एक हालिया अध्ययन ने इंट्रासेल्युलर एमजी2 प्लस के लैक्टेट जुटाव का प्रदर्शन किया, जो प्रमुख चयापचय प्रतिक्रिया सर्किट और माइटोकॉन्ड्रियल बायोएनर्जेटिक्स (चित्र 3) [89] के साथ माइटोकॉन्ड्रियल एमजी2 प्लस परिवहन के बीच संभावित लिंक का संकेत देता है।

माइटोकॉन्ड्रियल कार्यों और उम्र बढ़ने के बीच संबंध

वयस्क स्टेम कोशिकाएं ऊतक होमियोस्टैसिस और पुनर्जनन के लिए आवश्यक हैं, फिर भी उम्र बढ़ने के दौरान बुढ़ापे के प्रति संवेदनशील होती हैं [90-92], वयस्क स्टेम कोशिकाओं के आसपास उम्र बढ़ने वाले सूक्ष्म वातावरण के साथ [93, 94]। स्तनधारी जीवों में उम्र बढ़ने के मुख्य लक्षणों में जीनोमिक अस्थिरता, टेलोमेयर एट्रिशन, एपिजेनेटिक परिवर्तन, प्रोटीओस्टैसिस की हानि, अनियंत्रित पोषक तत्व संवेदन, माइटोकॉन्ड्रियल डिसफंक्शन, सेलुलर सेनेसेंस, स्टेम सेल थकावट और परिवर्तित अंतरकोशिकीय संचार शामिल हैं [95]। उम्र बढ़ने वाले ऊतकों और अंगों के अध: पतन या शिथिलता को वयस्क स्टेम कोशिकाओं की गिरावट के लिए जिम्मेदार ठहराया जाता है [95-97], जो अव्यवस्थित माइटोकॉन्ड्रियल गतिशीलता और गिरावट वाले माइटोकॉन्ड्रियल कार्यों का परिणाम हो सकता है [98-100]। माइटोकॉन्ड्रियल गतिविधि और चयापचय स्टेम सेल भाग्य के विनिर्देशन के लिए महत्वपूर्ण निर्धारक हैं [87,101]।

अध्ययनों ने माइटोकॉन्ड्रियल गतिविधि पर सेलुलर निकोटिनमाइड एडेनिन डाइन्यूक्लियोटाइड के ऑक्सीकृत रूप के महत्व को मांसपेशी वयस्क स्टेम सेल सेनेसेंस को नियंत्रित करने के लिए एक महत्वपूर्ण स्विच के रूप में प्रदर्शित किया है [102, 103]। SIRT3, एक स्तनधारी सिर्टुइन जो माइटोकॉन्ड्रियल प्रोटीन के वैश्विक एसिटिलीकरण परिदृश्य को नियंत्रित करता है और ऑक्सीडेटिव तनाव को कम करता है, उम्र बढ़ने के दौरान दबा दिया जाता है। इसके अलावा, वृद्ध हेमेटोपोएटिक स्टेम कोशिकाओं (एचएससी) में एसआईआरटी 3 के अपग्रेडेशन ने एचएससी की पुनर्योजी क्षमता में सुधार किया है [104]। इसके अलावा, शुद्ध Tie2 प्लस HSC आबादी के स्व-नवीकरण का रखरखाव माइटोकॉन्ड्रियल क्लीयरेंस [105] पर निर्भर करता है। आगे के अध्ययनों ने यूपीआरएमटी की एक नियामक शाखा की पहचान की है, जो एसआईआरटी7 और एनआरएफ1 के बीच परस्पर क्रिया के माध्यम से मध्यस्थ होती है, जो सेलुलर ऊर्जा चयापचय और प्रसार से जुड़ी होती है। एचएससी उम्र बढ़ने के लिए एक प्रतिवर्ती मुख्य कारक के रूप में यूपीआरएमटीमध्यस्थ चयापचय जांच बिंदु का विनियमन [74]। इसके अलावा, प्रणालीगत पुरानी सूजन को उम्र बढ़ने की एक महत्वपूर्ण विशेषता के रूप में बताया गया है, जो स्टेम सेल उम्र बढ़ने की प्रक्रिया में गंभीर रूप से शामिल है [106-108]। एक हालिया अध्ययन में एचएससी उम्र बढ़ने के दौरान कार्यात्मक गिरावट के प्रतिवर्ती चालक के रूप में एनएलआरपी 3 इन्फ्लामेसोम के माइटोकॉन्ड्रियल तनाव-आरंभित असामान्य सक्रियण को उजागर किया गया है [109]। इस बीच, अध्ययनों ने एचएससी [110] के स्व-नवीकरण और विभेदन के चयापचय विनियमन में पीटीपीएमटी1 (एक पीटीईएन-जैसे माइटोकॉन्ड्रियल फॉस्फेट) की महत्वपूर्ण भूमिकाओं का दस्तावेजीकरण किया है।

माइटोकॉन्ड्रिया-ईआर क्रॉसस्टॉक और उम्र बढ़ना

विशेष रूप से, जीवित रहने वाले ईआर तनाव को परिवर्तित चोंड्रोसाइट भेदभाव और कामकाज के साथ युग्मन का प्रदर्शन किया गया है, जो चोंड्रोडिस्प्लासिया के पैथोफिज़ियोलॉजी के दौरान अनुकूली अनफोल्डेड प्रोटीन प्रतिक्रिया (यूपीआर) के माध्यम से अस्तित्व और पुनर्प्राप्ति की सुविधा प्रदान करता है [111, 112]। इसके अलावा, अध्ययनों ने तनाव अनुकूलन और उम्र बढ़ने की प्रक्रिया के बीच घनिष्ठ संबंध का सुझाव दिया है [113]। तनाव प्रतिक्रियाएं और उम्र बढ़ने की प्रक्रिया मॉडल जीवों [114, 115] में अध्ययन से उत्पन्न होने वाली सामान्य विशेषताओं और तंत्रों को साझा कर सकती है, जहां इंसुलिन/इंसुलिन जैसे विकास कारक सहित उम्र बढ़ने की प्रक्रिया की प्रगति में शामिल होने के लिए विभिन्न आणविक मार्गों का प्रदर्शन किया गया है। , सिर्टुइन्स, रैपामाइसिन (टीओआर) के लक्ष्य, और एएमपी-सक्रिय काइनेज। इस प्रकार, तनाव रक्षा कार्यक्रमों का आंतरिक समावेश और परिणामी अनुकूलन जीवन प्रत्याशा को बढ़ाने के लिए एक संभावित रणनीति बन सकता है [114]। आमतौर पर, हल्का ईआर तनाव एक ओर अनुकूली यूपीआर को सक्रिय करता है। अनुकूली यूपीआर सेलुलर तनाव के जवाब में तनाव कम करने के लिए अनुकूल है, जिसे हाल ही में इनोसिटोल-आवश्यक एंजाइम 1 / एक्स-बॉक्स-बाइंडिंग प्रोटीन 1 सिग्नलिंग [116] के माध्यम से हेमेटोपोएटिक और प्रील्यूकेमिक एचएससी के स्व-नवीकरण को संरक्षित करने की सूचना मिली है। दूसरी ओर, हालांकि, ईआर क्षति की एक निश्चित डिग्री से परे, अर्थात् लंबे समय तक यूपीआर प्रतिक्रिया, एपोप्टोटिक मार्गों को ट्रिगर करेगी (चित्र 4) [117-120]। अध्ययनों से पता चला है कि स्तनधारी टीओआर जैसे माइटोकॉन्ड्रियल-ईआर क्रॉसस्टॉक के नियमन में शामिल प्रोटीन की कमी से एपोप्टोसिस, ऑटोफैगी और सेलुलर डिसफंक्शन में वृद्धि होगी [121, 122]। इसके विपरीत, कोशिकाओं में कृत्रिम रूप से ईआर-माइटोकॉन्ड्रिया संपर्क बढ़ाने से कोशिका व्यवहार्यता बहाल हो जाएगी [89, 119, 123, 124]। अध्ययनों ने माइटोकॉन्ड्रियल-व्युत्पन्न डिब्बों [125-127] के जैवजनन में ईआर-माइटोकॉन्ड्रिया संपर्कों की महत्वपूर्ण भूमिकाओं की पहचान की है, जो पर्यावरणीय तनाव स्थितियों के लिए सेलुलर अनुकूलन में आवश्यक भूमिका निभा सकते हैं [127]।

महत्वपूर्ण रूप से, उम्र बढ़ना लंबे समय तक ईआर तनाव में वृद्धि का मुख्य कारण है, जिसके परिणामस्वरूप माइटोकॉन्ड्रियल डिसफंक्शन होता है [128]। इस प्रकार, उम्र बढ़ने वाले जीवों में माइटोकॉन्ड्रियल फ़ंक्शन के सुधार और बहाली के लिए ईआर तनाव का क्षीणन एक संभावित दृष्टिकोण है। इसके अलावा, अध्ययनों ने माइटोकॉन्ड्रिया के स्थानिक पुनर्संगठन और बढ़े हुए एटीपी स्तर, ऑक्सीजन की खपत, रिडक्टिव पावर और बढ़ी हुई माइटोकॉन्ड्रियल सीए2 प्लस ग्रहण [129, 130] के बीच संबंध का सुझाव दिया है। हालाँकि, ऑर्गेनेल के अलग होने या Ca2 प्लस ट्रांसफर को अवरुद्ध करने से चयापचय प्रतिक्रिया ख़राब हो गई, जिससे कोशिकाएं ER तनाव के प्रति अधिक संवेदनशील हो गईं [129, 131]। नतीजतन, ईआर तनाव माइटोकॉन्ड्रियल चयापचय में प्रारंभिक वृद्धि को प्रेरित करता है जो ऑर्गेनेल युग्मन और सीए 2 प्लस स्थानांतरण पर महत्वपूर्ण रूप से निर्भर करता है, जो सेलुलर बायोएनेरजेटिक्स को बढ़ाकर, इस प्रतिक्रिया के अनुकूलन के लिए चयापचय आधार स्थापित करता है [129, 132]। चूंकि उम्र बढ़ना ईआर तनाव और माइटोकॉन्ड्रियल डिसफंक्शन को बढ़ाने वाले मुख्य कारकों में से एक है, ईआर तनाव का क्षीणन एंटी-एजिंग के लिए अनुकूल है [128]। इसलिए, बढ़ी हुई माइटोकॉन्ड्रियल बायोजेनेसिस को इलेक्ट्रॉन-परिवहन श्रृंखला की बेहतर दक्षता से जुड़ा हुआ बताया गया है, जो प्रतिक्रियाशील ऑक्सीजन प्रजातियों के संचय को अवरुद्ध करने और ईआर तनाव को कम करने के माध्यम से सेल अस्तित्व को बढ़ावा देने के लिए एक संभावित चिकित्सीय एंटी-एजिंग दृष्टिकोण बन सकता है [133]।

निष्कर्ष

कुल मिलाकर, माइटोकॉन्ड्रियल प्लास्टिसिटी स्टेम कोशिकाओं की गतिविधि और कार्यों के नियमन में एक केंद्रीय भूमिका निभाती है। आंतरिक और बाहरी सिग्नलिंग नेटवर्क माइटोकॉन्ड्रियल फ़ंक्शन में गतिशील विनियमन और अंतिम सेल भाग्य निर्णयों के लिए आंतरिक और बाहरी संकेतों के अनुकूलन के लिए जिम्मेदार हैं। उम्र बढ़ने वाले सूक्ष्म वातावरण, ईआर तनाव और अंतर और इंट्रासेल्युलर माइटोकॉन्ड्रियल गतिशीलता के बीच परस्पर क्रिया और क्रॉसस्टॉक स्टेम सेल उम्र बढ़ने और कार्यात्मक रूप से गिरावट वाले ऊतकों और अंगों की प्रगति में शामिल हैं। माइटोकॉन्ड्रिया-ईआर संचार-संबंधित स्टेम सेल उम्र बढ़ने पर आगे की व्यापक जांच, और पुनर्योजी क्षेत्र के भीतर क्रोमेटिन राज्यों और माइटोकॉन्ड्रियल गतिशीलता में परिवर्तन न केवल माइटोकॉन्ड्रिया-ईआर को लक्षित करके उम्र से संबंधित विकारों के इलाज के लिए नए फार्मास्युटिकल लक्ष्यों के विकास को बढ़ावा देगा। संबद्ध सिग्नलिंग मार्ग, लेकिन ऊतक पुनर्जनन के दौरान माइटोकॉन्ड्रिया-मध्यस्थता स्टेम सेल सक्रियण में नवीन अंतर्दृष्टि भी प्रदान करते हैं। विभिन्न स्रोत-व्युत्पन्न स्टेम कोशिकाओं के बीच विशिष्ट माइटोकॉन्ड्रियल आणविक हस्ताक्षर की पहचान स्टेम सेल जीव विज्ञान की हमारी समझ को आगे बढ़ा सकती है और स्वस्थ दीर्घायु और सेलुलर थेरेपी के बेहतर चिकित्सीय परिणामों के लिए नई रणनीतियों पर प्रकाश डाल सकती है।

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लेखक का योगदान

जीएल, एक्सजे, और डब्ल्यूवाई-डब्ल्यूएल: संकल्पना, रूपरेखा डिजाइन, पांडुलिपि संपादन, और वित्त पोषण समर्थन। WL, SC, YW, और MW: प्रासंगिक साहित्य और अनुसंधान डेटा का संग्रह, पांडुलिपि लेखन, और चित्र तैयार करना। सभी लेखकों ने सामग्री की पर्याप्त चर्चा और अंतिम संस्करण के अनुमोदन में योगदान दिया।

वित्तपोषण

इस कार्य को हांगकांग सरकार अनुसंधान अनुदान परिषद, सहयोगात्मक अनुसंधान कोष (सी7030-18जी से जीएल), सामान्य अनुसंधान कोष (19-093- जीआरएफ, 14120118, 9054014, एन_सिटीयू102/ द्वारा वित्त पोषित किया गया था। 15, और 14119115 से जीएल), हांगकांग इनोवेशन टेक्नोलॉजी कमीशन फंड (पीआरपी/050/19एफएक्स और आईटीएस/448/18 से जीएल और एक्सजे), नेचुरल साइंस फाउंडेशन ऑफ गुआंग डोंग (2018बी030311065 से एक्सजे), नेशनल नेचुरल साइंस फाउंडेशन ऑफ चाइना (एनएसएफसी नंबर 31970815 से एक्सजे), हांगकांग यूजीसी/जीआरएफ (14165217 से एक्सजे), द चाइनीज यूनिवर्सिटी ऑफ हांगकांग का स्टार्ट-अप फंड, हांगकांग एसएआर (संदर्भ संख्या 4930991 से डब्ल्यूवाई-डब्ल्यूएल)। इस अध्ययन को हांगकांग एसएआर, पीआर चीन के इनोवेशन टेक्नोलॉजी कमीशन और स्पोर्ट्स मेडिसिन एंड रीजनरेटिव टेक्नोलॉजी प्रोग्राम, लुई चे वू इंस्टीट्यूट ऑफ इनोवेटिव मेडिसिन, द चाइनीज यूनिवर्सिटी द्वारा शुरू किए गए हेल्थ@इनोएचके प्रोग्राम के अनुसंधान फंड द्वारा भी समर्थित किया गया था। हांगकांग।

नैतिक वक्तव्य

लागू नहीं।

प्रतिस्पर्धी रुचियां

लेखक गण घोषित करते हैं कि कोई प्रतिस्पर्धी हित नहीं हैं।

अतिरिक्त जानकारी

पत्र-व्यवहारऔर सामग्री के लिए अनुरोध डब्ल्यूएल या जीएल को संबोधित किया जाना चाहिए

प्रकाशक का नोटस्प्रिंगर नेचर प्रकाशित मानचित्रों और संस्थागत संबद्धताओं में क्षेत्राधिकार संबंधी दावों के बारे में तटस्थ रहता है।

【अधिक जानकारी के लिए:george.deng@wecistanche.com / व्हाट्सएप:86 13632399501】