डीपीटीक्यू के प्रभाव, डोपामाइन डी1 रिसेप्टर का एक नया सकारात्मक एलोस्टेरिक मॉड्यूलेटर, नॉनह्यूमन प्राइमेट भाग 2 में सहज पलक झपकने की दर और स्थानिक कार्यशील मेमोरी पर

प्रत्याशित प्रभावी खुराक पर डीपीटीक्यू स्थानिक कार्यशील स्मृति प्रदर्शन का प्रभाव

वाहन की तुलना में डीपीटीक्यू की एक खुराक का मूल रूप से 2.5 मिलीग्राम/किलोग्राम पर परीक्षण किया गया था। दोनों स्थितियों के लिए अलग-अलग लेकिन ओवरलैपिंग बेसलाइन का उपयोग किया गया था। 10 जानवरों के समूह के लिए वाहन डेटा चित्र 4ए में दिखाया गया है। अगले 2 सप्ताहों में समूह के प्रदर्शन में परिवर्तन बेसलाइन से बहुत कम भिन्न हुआ, समूह औसत के लिए सबसे बड़ा विचलन केवल 5% (पी=0.51, बेसलाइन की तुलना में विषय के भीतर युग्मित टी-परीक्षण) तक पहुंच गया। ध्यान दें, पहले दिन प्रदर्शन पर कोई प्रभाव नहीं देखा गया। 9 जानवरों के समूह के लिए डीपीटीक्यू (2.5 मिलीग्राम/किग्रा, आईएम) डेटा चित्र 4बी में दिखाया गया है।

बेसलाइन का तात्पर्य विकास की प्रक्रिया में बनी स्थिर मनोवैज्ञानिक विशेषताओं और व्यवहार संबंधी आदतों से है। मेमोरी मानव मस्तिष्क की जानकारी प्राप्त करने, संसाधित करने और संग्रहीत करने की क्षमता को संदर्भित करती है। आधार रेखा और स्मृति के बीच एक संबंध है, और कुछ हद तक, आधार रेखा किसी व्यक्ति की स्मृति को प्रभावित कर सकती है।

सबसे पहले, एक स्थिर आधार रेखा होने से व्यक्ति को अच्छी आदतें और स्वस्थ मानसिकता बनाए रखने में मदद मिल सकती है, जो याददाश्त में सुधार करने में मदद कर सकती है। उदाहरण के लिए, नियमित नींद कार्यक्रम, नियमित व्यायाम, संतुलित आहार और जीवन के प्रति सकारात्मक दृष्टिकोण सभी याददाश्त में सुधार कर सकते हैं। ऐसा इसलिए है क्योंकि रहने की ये अच्छी आदतें लोगों के शारीरिक और मानसिक स्वास्थ्य को सुनिश्चित कर सकती हैं, जिससे मस्तिष्क की कार्य कुशलता और याददाश्त में सुधार होता है।

दूसरा, एक स्थिर आधार रेखा किसी व्यक्ति को केंद्रित और केंद्रित रहने में भी मदद कर सकती है। सूचना के स्वागत और प्रसंस्करण के लिए यह बहुत महत्वपूर्ण है। अव्यवस्थित और अव्यवस्थित जीवनशैली व्यक्ति की ध्यान केंद्रित करने और ध्यान केंद्रित करने की क्षमता को प्रभावित कर सकती है, जिससे याददाश्त प्रभावित हो सकती है। एक व्यवस्थित, नियमित जीवनशैली व्यक्ति को फोकस और एकाग्रता बनाए रखने में मदद कर सकती है, जिससे याददाश्त में सुधार होता है।

अंत में, एक सकारात्मक आधार रेखा लोगों को आशावादी और आत्मविश्वासी बनाए रख सकती है, जो याददाश्त को बेहतर बनाने में भी मदद कर सकती है। एक सकारात्मक आधार रेखा आपके और आपके भविष्य में आत्मविश्वास पैदा करती है, और यह आत्मविश्वास आपकी याददाश्त को तेज, अधिक लचीला और अधिक प्रभावी बनाता है।

संक्षेप में, आधार रेखा और स्मृति के बीच एक निश्चित संबंध है। एक स्थिर, स्वस्थ, संगठित और सकारात्मक आधार रेखा लोगों को अच्छी जीवनशैली और मानसिकता बनाए रखने में मदद कर सकती है, जिससे याददाश्त में सुधार होता है। इसलिए, हमें अपनी स्मृति क्षमताओं को बेहतर बनाने के लिए अपनी आधार रेखा विकसित करने का प्रयास करना चाहिए। यह देखा जा सकता है कि हमें अपनी याददाश्त में सुधार करने की आवश्यकता है, और सिस्टैंच डेजर्टिकोला हमारी याददाश्त को बेहतर बनाने में काफी मदद कर सकता है क्योंकि सिस्टैंच डेजर्टिकोला एक पारंपरिक चीनी औषधीय सामग्री है जिसके कई अनोखे प्रभाव हैं, जिनमें से एक है याददाश्त में सुधार करना। कीमा बनाया हुआ मांस की प्रभावकारिता इसमें मौजूद विभिन्न सक्रिय तत्वों से आती है, जिनमें एसिड, पॉलीसेकेराइड, फ्लेवोनोइड आदि शामिल हैं। ये तत्व विभिन्न तरीकों से मस्तिष्क स्वास्थ्य को बढ़ावा दे सकते हैं।

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1-एनोवा ने खुलासा किया कि प्रत्येक जानवर के लिए प्रत्येक दिन के लिए कुल डेटासेट प्रत्येक जानवर के लिए आधारभूत डेटा से काफी भिन्न होता है (एफ[10,69]=6.48, पी<0.0001). No immediate acute effect was seen on day 1 but, a slight (10%) diminution of performance was evident by day 2 which became more robust by day 3, more than 48 h post-injection (mean = 61.1; post hoc comparison with baseline, p=0.025). Note that in this first data set those tests on the days following day 1 were originally purely exploratory and therefore have low N values in some cases.

प्रत्यक्ष व्यवहार संबंधी टिप्पणियों से पता चलता है कि शुरुआत में 2 और 3 दिन में जानवर इस खुराक से थोड़ा सक्रिय थे, जिसमें अति-सतर्कता/ध्यान शामिल था, लेकिन मोटरिक सक्रियण नहीं था, जो उनकी प्रतिक्रिया को प्रभावित कर सकता था। अनुभूति में इस स्पष्ट हानि के तुरंत बाद अगले दिन एक महत्वपूर्ण सुधार देखा गया (मतलब=84.3) जो कई दिनों तक जारी रहा (दिन 4, 5, और 6, पी)<0.01).

स्थानिक कार्यशील स्मृति पर बार-बार खुराक लेने का प्रभाव

यह जांचने के लिए कि क्या बार-बार खुराक लेने से इन प्रभावों की सहनशीलता, संक्षेपण या संवेदीकरण होगा, 2.5 मिलीग्राम/किलोग्राम की एक खुराक पहले दिन (परीक्षण से 1 घंटे पहले, और फिर या तो वाहन (छवि 5 ए) या एक अतिरिक्त) पर तीव्र रूप से दी गई थी। 2.5 मिलीग्राम/किग्रा (चित्र 5 बी) की खुराक 5वें दिन (परीक्षण के तुरंत बाद) दी गई थी। जानवरों को यादृच्छिक रूप से या तो पहले दिन डीपीटीक्यू और 5वें दिन वाहन (वाहन समूह) या दोनों दिनों में डीपीटीक्यू (डीपीटीक्यू समूह) सौंपा गया था। ), फिर उपयुक्त वाशआउट अवधि के बाद दूसरे उपचार समूह में स्थानांतरित कर दिया जाता है। दूसरी खुराक के रूप में वाहन प्रशासन के प्रभाव चित्र 5 ए (एन =10) में देखे जा सकते हैं। दिन 5 पर वाहन प्रशासन को छोड़कर, यह है ऊपर वर्णित डीपीटीक्यू के लिए एकल-खुराक अध्ययन के समान एक प्रयोग, जैसा कि चित्र 4 में दिखाया गया है। परिणाम पिछले एकल-खुराक अध्ययन के लिए देखे गए समान दिखाई देते हैं (एफ[10, 94]=5.23, पी<0.0001), except that the deficit on day 3 was small and did not achieve significance (p=0.278 vs baseline) after which an enhancement appeared over the next few days (days 4 and 8, p < 0.001; day 5, p < 0.0001; days 10 and 12, p<0.05 vs baseline). 

उन्हीं जानवरों के एक उपसमूह (n=6) को बाद में DPTQ समूह को सौंपा गया, जिसे 5वें दिन 2.5 मिलीग्राम/किलोग्राम DPTQ की बार-बार खुराक दी गई (समग्र सांख्यिकीय महत्व F[10, 54]=5 .41, पृ<0.0001). Following the acute dose of 2.5 mg/kg IM on day 1, a non-significant dip in performance was seen on day 3 which was followed by a rebound enhancement on days 4 and 5 (p<0.01). However, following the repeat of the dose on day 5, there is a reduction in performance to baseline on day 6, followed by enhancement for the subsequent week (days 8 and 12, p<0.05; days 10 and 14, p<0.01). Notably, performance was now significantly improved on the last day.

डीपीटीक्यू की कम खुराक के प्रभाव {{0}}.1 और 1.0 मिलीग्राम/किलोग्राम

उपरोक्त आंकड़ों के आधार पर हमने इस परिकल्पना का परीक्षण किया कि 2.5 मिलीग्राम/किलोग्राम की खुराक अनुभूति पर लाभकारी प्रभाव के लिए अति-इष्टतम हो सकती है और कम खुराक से कार्यशील स्मृति में महत्वपूर्ण, स्थायी वृद्धि प्राप्त हो सकती है, जबकि अभी भी प्रारंभिक प्रेरण से बचा जा सकता है। अस्थायी घाटा. जैसा कि अनुमान लगाया गया है, डीपीटीक्यू की कम खुराक (1.0 और 0.1 मिलीग्राम/किग्रा, आईएम) स्थानिक स्मृति की प्रारंभिक हानि के बिना वृद्धि दर्शाती दिखाई दी (चित्र 6)।

{0}}.1 मिलीग्राम/किग्रा (चित्र 6ए) की खुराक पर, डीपीटीक्यू ने तीसरे दिन प्रदर्शन में कोई कमी नहीं दिखाई, लेकिन फिर भी, कामकाजी स्मृति में मामूली वृद्धि हुई जो लगभग 2 सप्ताह तक चली। 10 जानवरों का यह समूह (F[10, 98]=2.39; p {{1{33}}}}.014)। दूसरे दिन (पी=0.053) पर महत्वपूर्ण प्रदर्शन वृद्धि के बाद तीसरे दिन (पी <0.01) अनुभूति में उल्लेखनीय वृद्धि देखी गई। जबकि चौथे दिन का प्रदर्शन फिर से महत्वपूर्ण हो गया (पी{{19%).053), अगले दिनों में स्पष्ट वृद्धि देखी गई (दिन 5 और 10, पी <0.05; दिन 6, 8, और 12, पी <0.01) दिन तक 14. इनमें से 8 जानवरों की 1.0 मिलीग्राम/किग्रा की खुराक पर परीक्षण किया गया, हमने फिर से दो हफ्तों में कामकाजी स्मृति में महत्वपूर्ण सुधार देखा (चित्र 6बी; एफ[10, 74]=2.75, पी=0.006).

दिलचस्प बात यह है कि दूसरे दिन से स्पष्ट वृद्धि देखी जा सकती है<0.01) and although performance on day 3 was still elevated (p<0.05) there was a noticeable reduction in score that day before the strong improvement seen on day 4 (p < 0.0001). This enhancement continued for the next 3 days (day 5, p<0.05; days 6 and 8, p<0.05) and then faded until day 14 (p<0.05). To make a direct comparison between doses we performed an ANOVA across the 3 doses for days 3, 4, and 5. When we compared the effects of each on day 3, where we saw the initial reduction in performance at the high dose, we found a critical effect of dose (F[2,23]=10.18, p<0.001). Both doses of 0.1 and 1.0 mg/kg yielded a significantly higher score than that at 2.5 mg/kg (p < 0.01, p<0.05, respectively). Conversely, by day 4, a significant proportion of the variance in the data was also attributable to dose (F[2,22]=4.547, p<0.05) but this effect was inverted with the score at 2.5 mg/kg now becoming significantly greater than that at 0.1 mg/kg. No difference in scores could be attributed to the difference in dose on day 5.

विलंब अवधि पर खुराक-निर्भर प्रभाव

कार्य में विलंब-निर्भर त्रुटियों पर D1PAM उपचार के खुराक-निर्भर प्रभाव की जांच करने के लिए उसी डेटा का विश्लेषण किया गया था और यह DPTQ की प्रत्येक खुराक के प्रशासन के सापेक्ष समय के अनुसार कैसे भिन्न था। इस उद्देश्य के लिए, हमने तीव्र इंजेक्शन और बेसलाइन के बाद देखी गई त्रुटियों की तुलना करने के लिए दिन 5 के समय बिंदु की तुलना करने का विकल्प चुना क्योंकि उस दिन सभी खुराकों में डीपीटीक्यू का प्रभाव सबसे अधिक सुसंगत दिखाई दिया। 1 दिन पर किसी भी स्थिति का कोई महत्वपूर्ण प्रभाव {{5}वे एनोवा का उपयोग करके स्पष्ट नहीं हुआ। जैसा कि चित्र 7 में दिखाया गया है, डीपीटीक्यू की कम खुराक 0.1 मिलीग्राम/किलोग्राम पर छोटी (0, 1) एन और लंबी (3, 4) एन दोनों में त्रुटियों में मामूली वृद्धि हुई। जब पहले दिन इसके तीव्र प्रभावों का परीक्षण किया गया तो कार्य में देरी हुई। हालाँकि, 96 घंटे बाद 5वें दिन, डी1 पीएएम की इस खुराक से त्रुटियों में थोड़ी लेकिन गैर-महत्वपूर्ण कमी आई, विशेष रूप से कार्य में लंबी देरी के दौरान। टूवे RMANOVA में खुराक का कोई महत्वपूर्ण प्रभाव नहीं पाया गया और दिन 5 पर देरी के साथ कोई प्रतिक्रिया नहीं हुई। 1. 0 मिलीग्राम/किलोग्राम की खुराक पर, DPTQ ने पहले दिन कम देरी पर त्रुटियों में कोई कमी नहीं की, लेकिन कमी पैदा की। दिन 5. हालाँकि 5वें दिन लंबी देरी के कारण त्रुटियों में कमी के कुछ सबूत थे, लेकिन संभवतः कार्य में देरी के कारण त्रुटियों में बड़े अंतर के कारण यह गैर-महत्वपूर्ण पाया गया।

बहस

डोपामाइन डी1 रिसेप्टर के सकारात्मक एलोस्टेरिक मॉड्यूलेटर कुछ डी1 एगोनिस्ट उपचारों से जुड़े उल्टे-यू प्रतिक्रिया, सहिष्णुता और टैचीफाइलैक्सिस जैसे नुकसान के बिना संभावित रूप से डी1 सिग्नलिंग के औषधीय समर्थन की अनुमति दे सकते हैं। ट्रांसजेनिक एचडी1 चूहों में, नए प्रकट किए गए डी1पीएएम जैसे डीईटीक्यू और मेडलेड को पहले ही लोकोमोटर गतिविधि और उपन्यास ऑब्जेक्ट रिकग्निशन (स्वेन्सन एट अल. 2017; ब्रून्स एट अल. 2018; हाओ एट अल) जैसे मॉडलों में इस वादे पर खरा उतरते हुए दिखाया गया है। 2019, और मेल्टज़र एट अल। 2019)।

हालाँकि, D1PAMs का संभावित संज्ञानात्मक मूल्य इन सीमाओं से मुक्ति से परे है। पूर्ण और आंशिक एगोनिस्ट के विपरीत, D1PAMs डोपामाइन ट्रांसमिशन से स्वतंत्र रूप से काम नहीं कर सकते हैं। डी1आर पर उनकी कार्रवाई के लिए, डोपामाइन को उन विशिष्ट साइटों पर जारी किया जाना चाहिए और सकारात्मक मॉड्यूलेशन की डिग्री उन साइटों पर डोपामिनर्जिक उत्तेजना की डिग्री पर निर्भर होनी चाहिए, जैसे पिरामिड न्यूरॉन्स की रीढ़ पर (स्माइली एट अल 1994) या पीएफसी जैसे क्षेत्रों में निरोधात्मक इंटिरियरनों के डेंड्राइट (मुली एट अल. 1998)। इसका तात्पर्य यह है कि D1PAMs उस सिग्नलिंग के वितरण में स्पेटियोटेम्पोरल बाधाओं का उल्लंघन किए बिना चल रहे D1 सिग्नलिंग के लिए कार्यात्मक समर्थन प्रदान कर सकते हैं, ऑर्थोस्टेरिक साइट के वास्तविक समय डोपामिनर्जिक उत्तेजना के साथ मिलकर कार्य कर सकते हैं।

इस तरह की जैविक रूप से उचित कार्रवाई डी1 सिग्नलिंग में अपर्याप्तता वाले विकारों के उपचार के लिए लाभ प्रदान कर सकती है, जैसे कि उम्र से संबंधित संज्ञानात्मक गिरावट। इसके अलावा, डीईटीक्यू, डीपीटीक्यू और मेडलेड जैसे डी1पीएएम की उपलब्धता कमी, इष्टतम और अत्यधिक डी1आर उत्तेजना के बीच संक्रमण में शामिल तंत्र की बहुलता और न्यूरोप्लास्टिकिटी और अनुभूति पर इसके प्रभाव को उजागर करने के लिए उपकरण प्रदान कर सकती है (विलियम्स और कास्टनर 2006)। वर्तमान अध्ययन के निष्कर्ष D1PAMs के महत्व को प्रदर्शित करते हैं, न केवल न्यूरोसाइकिएट्रिक विकारों के उपचार के लिए, बल्कि इष्टतम संज्ञानात्मक कार्य (गोल्डमैन-राकिक एट अल) के लिए संभावित लाभ और हानि दोनों के अंतर्निहित न्यूरोनल तंत्र के विच्छेदन के लिए फार्माकोलॉजिकल उपकरण के रूप में भी। 2004; रॉबर्ट्स एट अल., 2010; स्वेन्सन एट अल., 2019)।

DPTQ together with the closely related structural analogs DETQ and mevidalen belong to the tetrahydroisoquinoline series of D1PAMs (Svensson et al., 2017 Hao et al., 2019). These molecules show high potency and specificity for the human D1 receptor vs. other targets including the dopamine D2 receptor. The lack of affinity of DPTQ for the D2 receptor was confirmed in a broad screening study using 3 [H]-raclopride as a ligand where the D2 was found to be Ki>5.6 µM (अप्रकाशित निष्कर्ष)। यह मेविडालेन और डीईटीक्यू के लिए पहले प्रकाशित आंकड़ों के अनुरूप है, जिसमें डी2 रिसेप्टर के लिए कार्यात्मक और बाध्यकारी अध्ययन में 10 µM पर कोई गतिविधि नहीं दिखाई गई थी। डीपीटीक्यू की देशी कृंतक डी1 रिसेप्टर पर क्षमता और प्रभावकारिता काफी कम है।

यह दूसरे इंट्रासेल्युलर लूप में कृंतक-विशिष्ट उत्परिवर्तन से संबंधित है जहां ये अणु बंधते हैं (वांग एट अल।, 2018)। जैसा कि पहले दिखाया गया है, इन D1PAM में मनुष्यों, कुत्तों और रीसस बंदरों (स्वेन्सन एट अल., 2017, वांग एट अल., 2018, हाओ एट अल. 2019) सहित गैर-कृंतक प्रजातियों में समान क्षमता और प्रभावकारिता है। डीपीटीक्यू के लिए, मानव और बंदर बनाम माउस डी1 रिसेप्टर की क्षमता लगभग 40-गुना अधिक है (तालिका 1 देखें)। चूंकि D1PAMs के सभी प्रारंभिक विवो लक्षण वर्णन मानवकृत D1 नॉक-इन माउस में किए गए थे, इसलिए हमने इस नए तंत्र के आगे औषधीय मूल्यांकन के लिए बंदर को एक उपयुक्त उच्च प्रजाति के रूप में माना।

DPTQ आँख झपकाने की दर को बदलने के लिए देशी प्राइमेट D1R पर खुराक-निर्भरता से काम करता है

प्रारंभिक प्रयोगों से पता चला कि डीपीटीक्यू देशी डी1आर पर सीधी कार्रवाई करके गैर-मानव प्राइमेट्स में मस्तिष्क समारोह को प्रभावित कर सकता है, इसके प्रभाव को देखकर और आईएम प्रशासन के बाद इस फार्माकोडायनामिक प्रतिक्रिया और प्लाज्मा एक्सपोजर के फार्माकोकाइनेटिक्स के बीच संबंध निर्धारित करके। चूंकि यह एनएचपी में पहला डी1 पीएएम अध्ययन है, इसलिए हमने खुराक चयन (5 मिलीग्राम/किग्रा, आईएम) के लिए फार्माकोकाइनेटिक (पीके) अध्ययन और अनबाउंड मस्तिष्क सांद्रता के इन विट्रो अनुमानों का उपयोग किया।

5 मिलीग्राम/किग्रा के बाद डीपीटीक्यू की अनुमानित अनबाउंड मस्तिष्क सांद्रता, खुराक के 2 घंटे बाद आईएम डीपीटीक्यू 202 एनएम से 38 एनएम तक थी। यह एचडी1 और मंकी डी1 सीएमपी परख में डीपीटीक्यू ईसी50 की आठ गुना से एक गुना तक सांद्रता के साथ संबंधित है। इसके आधार पर, विवो अध्ययन के लिए 5 और 10 मिलीग्राम/किग्रा खुराक पर्याप्त होनी चाहिए। इस बात की पुष्टि आई ब्लिंक रेट अध्ययन में भी की गई। इसके अलावा, ये डेटा मानवीकृत डी1 माउस (स्वेन्सन एट अल. 2017; हाओ एट अल. 2019) और स्वस्थ स्वयंसेवकों (विल्ब्राहम एट अल. 2021) दोनों के निष्कर्षों से संबंधित हैं, जहां हमने देखा है कि डी1पीएएम की खुराक अनबाउंड मस्तिष्क/सीएसएफ उत्पन्न करती है। मानव D1cAMP परख में EC50 पर या उससे अधिक सांद्रता के परिणामस्वरूप लोकोमोटर उत्तेजना और वेक-प्रमोशन जैसे महत्वपूर्ण व्यवहार सक्रियण प्रभाव होते हैं।

मनुष्यों सहित प्राइमेट्स में, आंख झपकाने की दर ध्यान, संज्ञानात्मक जुड़ाव और जटिल व्यवहारों के प्रदर्शन से जुड़ी होती है (जोंगकीज़ और कोल्ज़ाटो 2016; रांटी एट अल। 2020; आंद्रेउ-सांचेज़ एट अल। 2021; डेव एट अल। 2021)। फ्रंटल कॉर्टेक्स और बेसल गैन्ग्लिया में केंद्रीय डोपामिनर्जिक इनपुट संज्ञानात्मक प्रक्रियाओं के दौरान स्वैच्छिक और सहज पलक झपकाने के तंत्र को नियंत्रित करते हैं (माफेई और एंग्रीली 2018; पजकोसी एट अल। 2018; इम्बर्गियो एट अल। 2021)। कई अध्ययनों से पता चला है कि मानव और बंदर की आंख झपकाने की दर चयनात्मक प्रत्यक्ष डी1 रिसेप्टर उत्तेजना से बढ़ जाती है, जबकि बंदर की आंख झपकाने में डी2 रिसेप्टर तंत्र की भूमिका कम स्पष्ट है (क्लेवेन और कोएक 1996; सीज़ोटी एट अल. 2004; जटकीविक्ज़ और बर्गमैन) 2004; देसाई एट अल. 2007; डांग एट अल. 2017)।

कोटानी एट अल. (2016) ने प्रदर्शित किया कि डोपामाइन विशेष रूप से डी1 रिसेप्टर के माध्यम से आंख झपकाने की दर को प्रभावित करता है, न कि डी2 रिसेप्टर परिवार को। वर्तमान अध्ययन में, गैर-मानव प्राइमेट्स ने डीपीटीक्यू की संचयी खुराक के बाद सहज आंख झपकाने की दर में स्पष्ट वृद्धि देखी, जो पहले डी1 एगोनिस्ट एसकेएफ82958 और डी1पीएएम डीईटीक्यू (ब्रून्स एट अल 2018) के साथ रिपोर्ट किए गए समान प्रभाव के अनुरूप है। इसलिए D1 PAM बंदरों द्वारा पलक झपकाने की दर में वृद्धि संज्ञानात्मक प्रक्रिया को बढ़ाने में एक संभावित D1 तंत्र का सुझाव देती है (अगला "स्थानिक कार्यशील स्मृति" अनुभाग देखें)।

हमने देखा कि आंख झपकाने के अध्ययन के दौरान वाहन नियंत्रण बंदर बंदर कुर्सी पर नींद में हो गए, जबकि डीपीटीक्यू प्राप्त करने वाले बंदर सतर्क थे, खासकर उच्च संचयी खुराक के जवाब में। ट्रांसजेनिक एचडी1 चूहों में ईईजी माप ने पहले दिखाया है कि केंद्रीय डोपामाइन डी1 रिसेप्टर्स की व्यवहारिक जागरूकता और सतर्कता में महत्वपूर्ण भूमिका होती है (क्यू एट अल. 2008; हेरेरा-सोलिस एट अल. 2017; ब्रून्स एट अल. 2018)। यह डी1-आश्रित सतर्क अवस्था संभवतः सीखने और कार्यशील स्मृति में लगी प्रभावी संज्ञानात्मक प्रक्रियाओं के लिए एक शर्त है (दाई एट अल. 2020; कोज़ाक एट अल. 2020; झांग एट अल. 2019)। यह इस धारणा के अनुरूप है कि संज्ञानात्मक वृद्धि, विशेष रूप से डोपामाइन और डी1 रिसेप्टर्स को शामिल करते हुए, संज्ञानात्मक प्रेरणा, प्रोत्साहन इरादे (कार्ली एट अल. 1989), और व्यवहारिक प्रयास तक विस्तारित हो सकती है। अनुभूति से क्रिया तक इस अनुवाद का एक नैदानिक ​​रूप से प्रासंगिक उदाहरण पार्किंसंस रोग के रोगियों में प्रदर्शित किया गया है, जो संज्ञानात्मक प्रेरणा का काफी उच्च स्तर दिखाते हैं, जिसके परिणामस्वरूप "ऑफ" स्थितियों के विपरीत "ऑन" में व्यवहारिक प्रयास बढ़ जाता है (मैकगुइगन एट अल)। 2019).

चयनात्मक डी1 रिसेप्टर उत्तेजना की उच्च खुराक के कारण बंदरों में सहज जीभ बाहर निकलने की सूचना मिली है (बेडार्ड और बाउचर 1989; कोशिकावा एट अल. 1991; टोमियामा एट अल. 2012)। डीपीटीक्यू की उच्चतम संचयी आईएम खुराक पर, वर्तमान अध्ययन में कुछ बंदरों में सहज जीभ फलाव के साथ मौखिक आंदोलन देखा गया था। हालाँकि, वयस्क मानव स्वयंसेवकों (विल्ब्राहम एट अल. 2021) के हालिया नैदानिक ​​​​अध्ययनों में पदक प्राप्त निकट से संबंधित D1PAM के साथ जीभ के उभार के साथ इस तरह की मौखिक हलचल की सूचना नहीं दी गई थी, जिससे पता चलता है कि ऐसे संभावित प्रभाव मनुष्यों के लिए प्रासंगिक नहीं हो सकते हैं।

5 मिलीग्राम/किग्रा, आईएम खुराक के बाद डीपीटीक्यू के लिए उच्च प्लाज्मा एक्सपोजर संभावित मस्तिष्क स्तर का सुझाव देता है जो डोपामाइन की क्षमता के लिए सीएमपी परख में मानव या बंदर डी 1 रिसेप्टर के लिए ईसी 50 मान से मिलता है या उससे अधिक है। इस खुराक पर पलक झपकाने की प्रतिक्रिया में वृद्धि केंद्रीय डी1 रिसेप्टर सक्रियण का स्पष्ट प्रमाण है जिसे वाहन-उपचारित जानवरों की तुलना में बढ़ी हुई सतर्कता के प्रत्यक्ष अवलोकनों द्वारा भी समर्थित किया गया था। कुल मिलाकर, ये निष्कर्ष एचडी1 माउस के परिणामों के अनुरूप हैं, जिसमें डी1पीएएम ने लगातार खुराक पर लोकोमोटर उत्तेजना के साथ व्यवहारिक सक्रियता दिखाई है जो सीएमपी परख (स्वेन्सन एट अल) में इन विट्रो एचडी1 ईसी50 स्तर पर या उससे ऊपर अनबाउंड मस्तिष्क सांद्रता उत्पन्न करती है। 2017 और हाओ एट अल. 2019)।

जैसा कि यहां दिखाया गया है, सीएमपी के लिए बंदर ईसी50 की तुलना में बहुत अधिक अनबाउंड मस्तिष्क सांद्रता 5 मिलीग्राम/किग्रा, आईएम की खुराक के बाद हासिल की जाती है, लेकिन 0.1 मिलीग्राम/किग्रा, आईएम की सबसे कम खुराक नहीं। जैसा कि नीचे चर्चा की गई है, इससे पता चलता है कि संज्ञानात्मक वृद्धि खुराक (मस्तिष्क सांद्रता) पर होती है जो मोटर उत्तेजना के लिए और वास्तव में सीएमपी उत्पादन की उत्तेजना के लिए आवश्यक मात्रा से काफी कम है। साहित्य में डी1 एगोनिस्ट (कै और अर्नस्टेन 1994; कास्टनर एट अल. 2000; रॉबर्ट्स एट अल. 2010) और निकोटिनिक अल्फा7 एगोनिस्ट (कास्टनर एट अल. 2011) के ऐसे अति-निम्न खुराक प्रभावों के कई उदाहरण हैं। ये प्रभाव कुछ सिनैप्टिक साइटों पर सीधे कार्य करने वाले अत्यधिक संवेदनशील तंत्र का संकेत देते हैं जो बाद में सिनैप्टिक प्लास्टिसिटी को प्रभावित करते हैं जिसमें तत्काल प्रारंभिक जीन अभिव्यक्ति शामिल हो सकती है।

प्राइमेट में कार्यशील स्मृति पर डीपीटीक्यू का खुराक-निर्भर प्रभाव

नतीजे बताते हैं कि इंजेक्शन के 1 घंटे बाद स्थानिक कामकाजी मेमोरी पर डीटीपीक्यू का पूरी तरह से शून्य तीव्र प्रभाव था, भले ही खुराक कितनी भी दी गई हो। यह तब भी था जब हम यह अनुमान लगा सकते हैं कि पलक झपकने की दर पर देखे गए प्रभावों से प्रशासन के 1 घंटे बाद कुछ न्यूरोनल प्रभाव हो रहा था। फार्माकोकाइनेटिक्स दर्शाता है कि पहले दिन के बाद वस्तुतः कोई भी प्लाज्मा एक्सपोज़र शेष नहीं था। हालाँकि, कई न्यूरो-सक्रिय एजेंटों का प्रभाव एक्सपोज़र के कुछ दिनों या हफ्तों बाद तक रहता है (उदाहरण के लिए, केटामाइन की अवसादरोधी गतिविधि)। वर्तमान अध्ययन में पाया गया कि डीपीटीक्यू ने वास्तव में कार्यशील स्मृति पर एक मजबूत महत्वपूर्ण प्रभाव डाला - केवल 2.5 मिलीग्राम/किलोग्राम की खुराक पर आईएम प्रशासन के 49 घंटे बाद एक महत्वपूर्ण कार्यशील स्मृति हानि देखी गई। इस खुराक से निश्चित रूप से आंख झपकाने की दर में तीव्र वृद्धि होने की उम्मीद थी, लेकिन अगले 48 घंटों तक संज्ञानात्मक कमी उत्पन्न नहीं हुई। दरअसल, एक अध्ययन से संकेत मिलता है कि पलकें झपकाने से कामकाजी याददाश्त पर हानिकारक प्रभाव पड़ सकता है (इरविन 2014), हालांकि यहां इस्तेमाल की गई खुराक से आंख झपकाने की दर पर नाटकीय प्रभाव पड़ने की उम्मीद नहीं है, निश्चित रूप से 49 घंटे बाद नहीं।

इसके अलावा, एक हालिया अध्ययन से पता चला है कि कामकाजी स्मृति की देरी की अवधि के दौरान मानव विषयों की सहज पलकें उनके स्थानिक कामकाजी स्मृति प्रदर्शन (ऑर्टेगा एट अल 2022) के साथ दृढ़ता से संबंधित थीं। इसके अलावा, उन्होंने कार्य के दौरान उत्तेजना एन्कोडिंग और पुनर्प्राप्ति दोनों के दौरान बढ़ी हुई पलकें झपकने का एक संबंध पाया, जो संभावित रूप से बढ़े हुए दृश्य ध्यान को दर्शाता है। इस प्रकार, यह उचित रूप से माना जा सकता है कि न्यूरोप्लास्टिकिटी का कुछ दीर्घकालिक तंत्र संज्ञानात्मक हानि की पीढ़ी में शामिल रहा होगा। इस खुराक पर डीपीटीक्यू के प्रभाव में न्यूरोप्लास्टिकिटी के निहितार्थ को इस तथ्य से और अधिक निश्चित किया गया कि केवल एक दिन बाद ही कार्य पर प्रदर्शन में काफी सुधार हुआ और यह संज्ञानात्मक वृद्धि अगले सप्ताह तक बनी रही। हमने पहले दिन और पांचवें दिन बार-बार खुराक देकर संज्ञानात्मक कार्य पर डीपीटीक्यू के इन न्यूरोप्लास्टिक प्रभावों की जांच की। बार-बार खुराक के प्रभाव की जांच करने पर, यह स्पष्ट था कि प्रारंभिक खुराक के बाद तीसरे दिन प्रदर्शन में कमी देखी गई। पिछला प्रयोग अब महत्वपूर्ण नहीं रह गया था जो इसमें शामिल कार्रवाई के तंत्र में कुछ निरंतर प्रभावों का सुझाव दे सकता है। इस परिणाम के बावजूद, यह देखा गया कि 5वें दिन 2.5 मिलीग्राम/किलोग्राम पर डीपीटीक्यू की दूसरी, बार-बार खुराक देने से अगले ही दिन प्रदर्शन में भारी गिरावट आई, जो अगले दो दिनों के भीतर हल हो गई और प्रदर्शन में महत्वपूर्ण सुधार हुआ। अगले सप्ताह का संपूर्ण पाठ्यक्रम। इस प्रकार, तीसरे दिन शेष प्रभावों के बावजूद, 5वें दिन इस खुराक की पुनरावृत्ति से इसके लाभकारी कार्यों का कुछ योग हो सकता है।

फिर हमने {{0}}.1 और 1.{10}} मिलीग्राम/किग्रा की कम खुराक का उपयोग करके पूर्व संज्ञानात्मक दोष उत्पन्न किए बिना संज्ञानात्मक वृद्धि को दोहराने का प्रयास किया। हमने जो देखा वह यह है कि हमने न केवल संज्ञानात्मक वृद्धि का एक महत्वपूर्ण स्तर हासिल किया, बल्कि अब यह कार्य में प्रदर्शन में किसी भी रुक-रुक कर होने वाली हानि के बिना डीपीटीक्यू प्रशासन के केवल 1 या 2 दिन बाद हुआ। हालाँकि यह वृद्धि उतनी नाटकीय नहीं थी जितनी 2.5 मिलीग्राम/किग्रा की खुराक के लिए दिखाई गई थी, फिर भी यह अगले कई दिनों तक बनी रही। विशेष रूप से, हमने 1.0 मिलीग्राम/किग्रा की मध्यवर्ती खुराक पर तीसरे दिन फिर से प्रदर्शन में कमी के संकेत देखे।

सभी खुराक आहारों में इन निष्कर्षों से पता चला कि दीर्घकालिक न्यूरोप्लास्टिकिटी का एक तंत्र शामिल था और यद्यपि यह एक ऐसी प्रक्रिया द्वारा बढ़ाया गया हो सकता है जिसने अस्थायी दोष उत्पन्न किया हो, यह पूरी तरह से इस पर निर्भर नहीं था।

ऐसे कई न्यूरोनल तंत्र और सिग्नल ट्रांसडक्शन मार्ग हैं जो इन प्रभावों में शामिल हो सकते हैं। यद्यपि डीपीटीक्यू की प्लाज्मा सांद्रता 12 या 24 घंटों के बाद नगण्य है, यह संभव है कि इंट्रासेल्युलर एलोस्टेरिक साइट से कुछ बंधन काफी लंबे समय तक बना रह सकता है और इससे अंततः डी1 रिसेप्टर्स का डिसेन्सिटाइजेशन और/या आंतरिककरण हो सकता है और परिणामस्वरूप अवधि हो सकती है। ख़राब D1 सिग्नलिंग. हालाँकि, इसका कोई सबूत नहीं है और एलोस्टेरिक बाइंडिंग साइट (हाओ एट अल 2019) के लिए डीपीटीक्यू की मध्यम क्षमता को देखते हुए इसकी संभावना नहीं है। हालांकि कुछ सबूत हैं कि कुछ डी1 एगोनिस्ट उच्च खुराक पर पीकेसी सिग्नलिंग को प्रभावित कर सकते हैं (ली एट अल. 2014; ग्लोवासी और चैपमैन 2015), यहां परीक्षण की गई कम खुराक पर देखा जाने वाला अधिक संभावित सिग्नलिंग मार्ग डी से उत्पन्न होने वाले ईआरके1 सिग्नलिंग के माध्यम से हो सकता है। {9}}बीटा-अरेस्टिन की भर्ती की सुविधा प्रदान की गई (समीक्षा के लिए यांग 2021 देखें)। यह दिखाया गया है कि, डोपामाइन की कमी की स्थिति में, D1R सिग्नलिंग में एक मार्ग पर एक महत्वपूर्ण बदलाव होता है जो बाह्यकोशिकीय सिग्नल-विनियमित किनेज़/माइटोजेन-सक्रिय प्रोटीन किनेज (ईआरके1/2/एमएपी किनेज़; गेर्फेन एट अल 2002) के माध्यम से होता है। ; हेबरनी एट अल. 2004; पापाडेस एट अल. 2004).

कृंतक पीएफसी के एक अध्ययन में, नई वस्तुओं के संपर्क में आने से फॉस्फोराइलेटेड ईआरके1/2 में तत्काल वृद्धि हुई। ईआरके किनेज़ के अवरोध ने वस्तु के लिए 24 घंटे बाद की दीर्घकालिक स्मृति को ख़राब कर दिया, लेकिन प्रारंभिक एक्सपोज़र के 1 घंटे बाद "छोटी" अवधि की स्मृति को ख़राब नहीं किया (नागाई एट अल. 2007)। विवो और इन विट्रो में ईआरके1/2 फॉस्फोराइलेशन एसकेएफ38393 के प्रशासन द्वारा बढ़ाया गया था और दीर्घकालिक स्मृति एससीएच23390 के सीधे इंजेक्शन से क्षीण हुई थी, लेकिन सीधे पीएफसी में रेसलोप्राइड के इंजेक्शन से नहीं। एकतरफा 6-ओएचडीए घाव वाले चूहे के स्लाइस में, पीएलसी, पीकेसी और आईपी3 रिसेप्टर्स के विरोधी नाटकीय रूप से ईआरके1/2 (फाइब्लिंगर एट अल 2014) की सक्रियता को प्रेरित करने के लिए एसकेएफ38393 की क्षमता को कम कर देते हैं। ये निष्कर्ष मजबूत सुझाव देते हैं कि, डोपामाइन की कमी की स्थिति में, डी1आर उत्तेजना ईआरके1/2 मार्ग के माध्यम से संकेत देने में अधिक सक्षम हो सकती है और प्रोटीन संश्लेषण, सिनैप्टिक प्लास्टिसिटी और दीर्घकालिक स्मृति पर अधिक शक्तिशाली प्रभाव डाल सकती है। यह इस अध्ययन में प्रीफ्रंटल न्यूरॉन्स (सटन और शुमान 2005) के डेंड्राइट्स में स्थानीय अनुवाद से उत्पन्न होने वाली कार्यशील स्मृति पर डीपीटीक्यू के विलंबित प्रभावों की व्याख्या कर सकता है।

2.5 मिलीग्राम/किग्रा की खुराक पर डीपीटीक्यू के प्रभाव में कई तंत्र शामिल हो सकते हैं। एक जो कार्यशील मेमोरी प्रदर्शन में प्रारंभिक गिरावट के लिए जिम्मेदार है और दूसरा जो निम्नलिखित वृद्धि के लिए जिम्मेदार है। इस प्रकार, यह अनुमान लगाया जा सकता है कि न्यूरोनल प्लास्टिसिटी पर इस लाभकारी प्रभाव की ताकत डी 1 सिग्नलिंग की मूल क्षमता की ताकत पर निर्भर हो सकती है, लेकिन फिर भी हो सकती है, भले ही वह क्षमता इतनी मजबूत न हो कि अनुभूति की हानि हो। इसलिए, विशेष रूप से इस खुराक के साथ प्रारंभिक परिणामों के संबंध में, संभावना मौजूद है कि डी1आर-निर्भर डोपामाइन सिग्नलिंग की उलटी-यू परिकल्पना न केवल एक स्थिर घटना हो सकती है बल्कि इसमें महत्वपूर्ण अस्थायी घटक भी हो सकते हैं। वास्तव में, ये अस्थायी घटक मोटर बनाम संज्ञानात्मक विकारों के उपचार के लिए अत्यधिक महत्वपूर्ण हो सकते हैं। इसके अलावा, हमारा डेटा बताता है कि उच्च खुराक पर उलटा यू-आकार की घटना इस तंत्र के साथ एक महत्वपूर्ण नुकसान नहीं हो सकती है क्योंकि पूर्व-संज्ञानात्मक प्रभाव एक विस्तृत खुराक सीमा (कम से कम {{7%)गुना) पर देखे गए थे। जैसा कि नीचे चर्चा की गई है, यह डी1 एगोनिस्ट पर भी लागू हो सकता है।

अनुभूति में शामिल प्लास्टिसिटी के तंत्र पर डी1आर सिग्नलिंग की सुविधा का एक महत्वपूर्ण प्रभाव गैर-मानव प्राइमेट्स में हमारे पिछले अध्ययनों के अनुरूप है। इस प्रकार, हमने दिखाया है कि पूर्ण डी1 एगोनिस्ट एबीटी-431 की अल्ट्रालो खुराक के बार-बार सेवन से क्रोनिक हेलोपरिडोल के साथ इलाज किए जा रहे जानवरों में सामान्य कामकाजी स्मृति प्रदर्शन की दीर्घकालिक बहाली हो सकती है ताकि डाउन-रेगुलेशन उत्पन्न हो सके। डी1आर (कास्टनर एट अल. 2000)। उसी आहार ने वृद्ध रीसस बंदरों में कामकाजी स्मृति में सुधार किया जो एक वर्ष तक चला और बाद में उसी आहार पर दोहराव द्वारा बहाल किया जा सकता था (कास्टनर और गोल्डमैन-रैकिक 2004)। शामिल न्यूरोप्लास्टिकिटी के तंत्र को कार्यात्मक रूप से विशिष्ट होना चाहिए, संभावित रूप से डेंड्राइटिक स्पाइन के विकास और उन स्पाइन पर पोस्टसिनेप्टिक झिल्ली में एएमपीए और एनएमडीए रिसेप्टर्स की भर्ती शामिल होनी चाहिए (बुओनाराटी एट अल। 2019; डेलिन्ट-रामिरेज़ एट अल। 2008; महान एट अल। .1990; नेवे एट अल. 2004)। हमने हाल ही में दिखाया है कि D1PAM DETQ, hD1 माउस में pCREB और AMPA रिसेप्टर pGluR1 दोनों के मस्तिष्क स्तर को बढ़ाता है, जैसा कि D1 एगोनिस्ट SKF82958 (ब्रून्स एट अल। 2018) के लिए देखा गया था, जो उन्नत सिनैप्टिक प्लास्टिसिटी के लिए और अधिक न्यूरोकेमिकल साक्ष्य प्रदान करता है। . DPTQ जैसे D1PAMs द्वारा प्रेरित संज्ञानात्मक वृद्धि के दीर्घकालिक प्रभावों में इस तंत्र की भूमिका की जांच के लिए और अधिक शोध की आवश्यकता है।

जब हमने डीपीटीक्यू की कम और मध्यवर्ती खुराक के विलंब-निर्भर प्रभावों की जांच की तो हमने पाया कि संज्ञानात्मक वृद्धि छोटी और लंबी दोनों देरी पर लागू होती है जो व्यक्तिगत जानवरों ने दिन 4 तक कार्य में अनुभव की थी। यह खोज सबूत के अनुरूप है कि डी 1 सिग्नलिंग प्रीफ्रंटल पिरामिड कोशिकाओं में लगातार गतिविधि को शामिल करने में शामिल है जो इसमें शामिल कार्यशील मेमोरी बफ़र्स का प्रतिनिधित्व कर सकता है (डर्स्टविट्ज़ एट अल। 2000)। हालाँकि, यह केवल कम देरी पर 1.0 मिलीग्राम/किग्रा खुराक के प्रभाव के लिए महत्व तक पहुंच गया, जो यह सवाल उठाता है कि उच्च खुराक पर किसी भी हाइपरविजिलेंस और बढ़े हुए ध्यान ने किस हद तक बढ़ी हुई अनुभूति में योगदान दिया हो सकता है। इसमें शामिल वास्तविक तंत्रों के बावजूद, ऐसा प्रतीत होता है कि छोटी और लंबी दोनों देरी पर त्रुटियों की संख्या में संयुक्त कमी ने कार्यशील मेमोरी में सुधार में योगदान दिया।

वर्तमान अध्ययन यह स्थापित करता है कि D1PAM DPTQ में गैर-मानव प्राइमेट में देशी D1 रिसेप्टर्स की सुविधा के परिणामस्वरूप प्रमुख जैविक क्रियाएं हैं। ये निष्कर्ष D1PAM तंत्र और क्षमता को और समझने की दिशा में एक बड़ा कदम हैं क्योंकि ये मानवकृत D1 नॉक-इन चूहों के रोजगार से परे, अनुवाद संबंधी अनुसंधान के लिए आधार प्रदान करते हैं जो पहले संभव नहीं था। जबकि अवलोकन योग्य मोटर प्रभाव 5-1 {{9 }} मिलीग्राम/किग्रा आईएम की खुराक पर हुए, आँख झपकाने के परीक्षण में, स्थानिक विलंबित प्रतिक्रिया कार्य पर डीपीटीक्यू के दीर्घकालिक लाभकारी और बहुत ही अल्पकालिक हानिकारक प्रभाव दोनों देखे गए। एक कम खुराक सीमा, जो केवल 0.1 मिलीग्राम/किग्रा तक विस्तारित है। अनुमानित कम अनबाउंड मस्तिष्क एक्सपोज़र के साथ 0.1 मिलीग्राम/किग्रा खुराक पर डीपीटीक्यू का निम्न प्लाज्मा स्तर इस खुराक पर दृश्यमान मोटर प्रभावों की कमी का समर्थन करता है जो अनुभूति पर हानिकारक हो सकता है।

इस तथ्य को देखते हुए कि इस खुराक पर एक्सपोज़र सीएमपी के संचय के लिए EC50 से काफी नीचे गिर जाएगा, ऐसा प्रतीत होता है कि इस खुराक पर अनुभूति पर इसके प्रभाव में वैकल्पिक सिग्नल ट्रांसडक्शन मार्ग शामिल होने की संभावना है। यह खोज उस साहित्य के अनुरूप है जो सुझाव देता है कि डी1 एगोनिस्ट की अति-निम्न खुराक कामकाजी स्मृति में सुधार के लिए इष्टतम हो सकती है और पूर्ण और आंशिक डी1 एगोनिस्ट (कै और अर्नस्टेन 1997; कास्टनर एट अल 2) पर डी1पीएएम के संभावित चिकित्सीय लाभ की ओर इशारा करती है। 000; कास्टनर और गोल्डमैन-राकिक 2004; कोज़ाक एट अल. 2020)। ये परिणाम दर्शाते हैं कि जब डीपीटीक्यू की कम खुराक का उपयोग किया जाता है तो इस डी1पीएएम के साथ संज्ञानात्मक वृद्धि किसी भी मौजूदा कमी को शामिल किए बिना हासिल की जा सकती है। यह देखा जाना बाकी है कि क्या 0.1 या 1.0 मिलीग्राम/किग्रा पर डी1 पीएएम की बार-बार खुराक अनुभूति की निरंतर वृद्धि को प्रेरित कर सकती है जो संभावित रूप से इस तंत्र के लिए चिकित्सीय लाभ हो सकती है। एक साथ लेने पर, व्यवहारिक समापन बिंदु D1PAM (DETQ) के कई संभावित लाभ दिखाते हैं, जिसमें उल्टे U-आकार की खुराक-प्रतिक्रिया की कमी और तेजी से सहनशीलता का विकास शामिल है। इन निष्कर्षों की पुष्टि क्लोज स्ट्रक्चरल एनालॉग्स मेडलेड/ LY3154207 (हाओ एट अल. 2019) और LY314885 (हाओ एट अल. 2022) से भी की गई। हम यह निष्कर्ष निकालते हैं कि डीपीटीक्यू और इसी तरह के संरचनात्मक एनालॉग्स में उम्र बढ़ने या न्यूरोडीजेनेरेशन के कारण संज्ञानात्मक गिरावट सहित कई न्यूरोसाइकियाट्रिक विकारों में संज्ञानात्मक दोषों के उपचार के लिए गहरा लाभ हो सकता है।

स्वीकृतियाँ

हम पीके विश्लेषण में सहयोग के लिए एली लिली के शिन झोउ और पीके नमूनों में सहयोग के लिए येल स्कूल ऑफ मेडिसिन में तुलनात्मक चिकित्सा विभाग में मारिया शानाब्रो को धन्यवाद देते हैं।

घोषणाओं

एक ऐसी स्थिति जिसमें सरकारी अधिकारी का निर्णय उसकी व्यक्तिगत रूचि से प्रभावित हो

इस कार्य को एली लिली एंड कंपनी से डॉ. के एक शोध अनुबंध द्वारा वित्त पोषित किया गया था। स्टेसी कास्टनर और ग्राहम विलियम्स। अन्य सभी लेखक उस समय एली लिली एंड कंपनी द्वारा नियोजित या अनुबंधित थे या अभी भी कंपनी में उनके शेयर हैं।

खुला एक्सेस

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