गंभीर AKI के उपचार के लिए अम्बिलिकल कॉर्ड मेसेनकाइमल स्टेम सेल ट्रांसफ्यूजन की प्रभावकारिता: एक यादृच्छिक नियंत्रित परीक्षण के लिए एक प्रोटोकॉल

अमूर्त

परिचयतीव्र गुर्दे की चोट (एकेआई) एक आम और गंभीर नैदानिक ​​समस्या है जो उच्च मृत्यु दर, लंबे समय तक अस्पताल में रहने और उच्च स्वास्थ्य देखभाल संसाधन खपत से जुड़ी है। AKI से बचे लगभग एक चौथाई लोगों में क्रोनिक किडनी रोग विकसित हो जाएगा। मेसेनकाइमल स्टेम कोशिकाएँ (MSCs) एंटीऑप्टॉपोटिक, इम्यूनोमॉड्यूलेटरी, एंटीऑक्सीडेंट और प्रोएन्जियोजेनिक गुणों वाली बहुशक्तिशाली स्टेम कोशिकाएँ हैं। इसलिए, MSCs को AKI के उपचार के लिए एक संभावित नई चिकित्सा माना गया है। कई नैदानिक ​​परीक्षण किए गए हैं, लेकिन परिणाम असंगत रहे हैं। इस परीक्षण ने जांच की कि क्या एमएससी गंभीर एकेआई वाले रोगियों में गुर्दे की रिकवरी और मृत्यु दर में सुधार कर सकता है।तरीके और विश्लेषणगंभीर AKI से पीड़ित एक सौ विषय इस रोगी-अंधा, यादृच्छिक, प्लेसबो-नियंत्रित, समानांतर-डिज़ाइन नैदानिक ​​​​परीक्षण में भाग लेंगे। प्रतिभागियों को यादृच्छिक रूप से एमएससी या प्लेसीबो (सेलाइन) की दो खुराकें 0 और 7 तारीख को दी जाएंगी। गुर्दे की चोट और मरम्मत के मूत्र बायोमार्कर को व्यावसायिक रूप से उपलब्ध एलिसा किट का उपयोग करके मापा जाएगा। मुख्य परिणाम उपाय एमएससी जलसेक के बाद पहले 28 दिनों के भीतर गुर्दे के कार्य स्तर में परिवर्तन हैं।नैतिकता और प्रसारअध्ययन को चीनी पीएलए जनरल अस्पताल की आचार समिति द्वारा अनुमोदित किया गया था। अध्ययन के निष्कर्षों को सार्वजनिक और वैज्ञानिक चैनलों के माध्यम से प्रसारित किया जाएगा।परीक्षण पंजीकरण संख्याएनसीटी04194671।

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परिचय

तीव्र गुर्दे की चोट (एकेआई) एक वैश्विक सार्वजनिक स्वास्थ्य समस्या है, जिसमें गुर्दे की कार्यप्रणाली में अचानक कमी आ जाती है, जिसका रुग्णता और मृत्यु दर पर महत्वपूर्ण प्रभाव पड़ता है। 1-3 उच्च सीरम क्रिएटिनिन एकेआई वाले रोगियों में मृत्यु दर के बढ़ते जोखिम से जुड़ा है। गंभीर एकेआई वाले मरीज़, यानी, जिनका बेसलाइन क्रिएटी नौ 48 घंटों के भीतर दोगुना हो जाता है या 12 घंटे से अधिक के लिए 0.5 एमएल/किलो/घंटा से कम मूत्र उत्पादन होता है, उनके मरने की संभावना अधिक होती है। हल्के AKI.4-6 वाले रोगियों की तुलना में विभिन्न प्रकार के कारक, जैसे सर्जरी, हाइपोक्सिया, दवाएं, सेप्सिस, सूजन, यांत्रिक आघात, कैथेटर-आधारित हस्तक्षेप, 7 हेमोडायनामिक अस्थिरता और प्रत्यारोपण के बाद की प्रक्रियाएं, AKI का कारण बन सकती हैं।8 AKI है मुख्य रूप से इस्केमिया-रीपरफ्यूजन चोट (आईआरआई), संक्रमण और दवाओं के कारण होता है और एकेआई क्रोनिक किडनी रोग (सीकेडी) या यहां तक ​​कि अंतिम चरण के गुर्दे की बीमारी में भी प्रगति कर सकता है। 11 रोगसूचक और सहायक उपचारों सहित AKI के उपचारों के प्रभाव अपर्याप्त हैं। इसलिए, गंभीर एकेआई के इलाज के लिए एक प्रभावी उपचार रणनीति विकसित करना महत्वपूर्ण है।

AKI के रोगजनन में तीव्र ट्यूबलर चोट, प्रतिक्रियाशील ऑक्सीजन प्रजातियों (आरओएस) पीढ़ी, सूजन प्रतिक्रिया सक्रियण, ट्यूबलर उपकला कोशिका एपोप्टोसिस, सूजन कोशिका घुसपैठ, और प्रिनफ्लेमेटरी साइटोकिन्स की व्यापक रिहाई शामिल है। 12-16 इसलिए, प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया को कम करना और गुर्दे के ऊतकों में सुधार करना क्षति AKI के लिए एक संभावित चिकित्सीय दृष्टिकोण है।

मेसेनकाइमल स्टेम सेल (एमएससी) का उपयोग कई मानव रोगों के लिए सेल-आधारित उपचारों में किया गया है।17 एमएससी के चिकित्सीय प्रभाव पैरासरीन प्रभाव के कारण होते हैं। एमएससी में इम्यूनोमॉड्यूलेटरी, एंटी-इंफ्लेमेटरी, एंटीऑक्सीडेटिव, एंटीऑप्टॉपोटिक और रिपेरेटिव गुण होने का प्रस्ताव दिया गया है। 17

कई नैदानिक ​​​​अध्ययन आयोजित किए गए हैं (तालिका 1)।26-29 कार्डियक सर्जरी के बाद AKI के लिए एमएससी थेरेपी के नैदानिक ​​​​परीक्षणों के परिणामों से पता चला है कि एमएससी थेरेपी ने कार्डियक ऑपरेशन के बाद गुर्दे की कार्यप्रणाली में गिरावट को रोका, अस्पताल में रहने में कमी और पुनः प्रवेश की आवश्यकता को कम किया और गुर्दे की कार्यक्षमता के दीर्घकालिक परिणामों में सुधार हुआ। AKI वाले रोगियों के गुर्दे की कार्यक्षमता और क्योंकि गंभीर AKI में उच्च मृत्यु दर होती है, इन परिणामों ने हमें AKI के लिए MSC थेरेपी की सुरक्षा और प्रभावकारिता का परीक्षण करने के लिए एक यादृच्छिक नैदानिक ​​​​परीक्षण (RCT) डिजाइन करने के लिए प्रेरित किया।

तरीके और विश्लेषण अध्ययन डिजाइन

हमने गंभीर AKI वाले रोगियों के बीच एक रोगी-अंधा, यादृच्छिक, समानांतर प्लेसबो-नियंत्रित नैदानिक ​​​​परीक्षण डिज़ाइन किया है; हम मरीजों को बेतरतीब ढंग से 1×106 कोशिकाओं/किग्रा की खुराक पर एमएससी या दिन 0 और 7वें दिन एक प्लेसबो प्राप्त करने के लिए नियुक्त करेंगे। कोशिकाओं की कुल संख्या प्रति व्यक्ति 1×108 से अधिक नहीं होगी। . यह एकल-केंद्र अध्ययन नेफ्रोलॉजी विभाग, प्रथम चिकित्सा केंद्र, चीनी पीएलए जनरल अस्पताल, चीनी पीएलए इंस्टीट्यूट ऑफ नेफ्रोलॉजी, बीजिंग, चीन में आयोजित किया जाएगा। अध्ययन का एक सिंहावलोकन चित्र 1 में प्रस्तुत किया गया है। अध्ययन के डिजाइन या नमूना आकार में कोई भी पद्धतिगत परिवर्तन, जो संभावित रूप से रोगियों की सुरक्षा या प्रभावकारिता परिणामों को प्रभावित कर सकता है, कार्यान्वयन से पहले नैतिक समिति द्वारा मान्य किया जाएगा।

अध्ययन प्रतिभागियों

निम्नलिखित मानदंडों को पूरा करने वाले प्रतिभागियों को शामिल किया जाएगा: (1) गंभीर एकेआई, 48 घंटों के भीतर बेसलाइन क्रिएटिनिन स्तर की तुलना में सीरम क्रिएटिनिन स्तर में दो गुना से अधिक वृद्धि और/या लगातार मूत्र उत्पादन के रूप में परिभाषित किया गया है।<0.5mL/kg/hour over 12 hours; the lowest serum creatinine value in the 3 months preceding inclusion was taken as the baseline value. If data are not available, the serum creatinine baseline value was estimated using the Modification of Diet in Renal Disease study (MDRD) equation assuming that the estimated glomerular filtration rate (eGFR) was 75mL/min*1.73m2 ; (2) age between 18 and 65 years; (3) willingness to give written informed consent or have a legally acceptable representative willing to provide consent and (4) ability to comply with procedures and study visit schedule, including post-discharge follow-up.

चित्र 1 गंभीर AKI वाले रोगियों के लिए यूसी-एमएससी ट्रांसफ़्यूज़न की प्रभावकारिता का फ़्लोचार्ट। एकेआई, तीव्र गुर्दे की चोट; यूसी एमएससी, गर्भनाल मेसेनकाइमल स्टेम सेल।

Participants who meet any of the following criteria will be excluded: (1) AKI due to renal obstruction, glomerulonephritis, lupus nephritis, antineutrophil cytoplasmic antibody-related nephritis, antiglomerular-basement membrane antibody-mediated nephritis, cryoglobulinemia, thrombotic microangiopathy and purpura nephritis; (2) pregnancy or lactation; (3) allergic constitution; (4) previous haematopoietic stem cell transplantation or solid organ transplantation; (5) a history of benign or malignant tumours; (6) life expectancy less than 3 months; (7) known end-stage liver disease; (8) uncontrollable infection; (9) aged younger than 65 years old with an eGFR less than 60 mL/min/1.73 m2 ; (10) severe pulmonary dysfunction; (11) severe cardiac dysfunction, left ventricular ejection fraction less than 40%, or severe arrhythmia; (12) haemodynamic instability; (13) organ failure affecting more than two nonrenal organs; (14) vasculitis of any cause; (15) a history of chronic systemic infection of any cause; (16) investigator belief that the subject may need to increase the vasopressor dose to achieve and/or maintain haemodynamic stability; (17) systemic immunosuppressive therapy that has not been stabilised for more than 4 months, or, in the case of chronic corticosteroid therapy, a dose of >पिछले 30 दिनों के भीतर 15 मिलीग्राम/दिन प्रेडनिसोन या समकक्ष; (18)प्लेटलेट काउंट<25 000/µL or other severe haematological abnormalities causing the subject to be at risk of death; (19) mechanical ventilation requirements and (20) participation in other clinical trials.

नैतिकता और सूचित सहमति

वर्तमान परीक्षण को अप्रैल 2019 में चीनी पीएलए जनरल अस्पताल की आचार समिति द्वारा अनुमोदित किया गया था (फ़ाइल संख्या: S2019-067-01)। यह अध्ययन क्लिनी calTrials.gov पर पंजीकृत है। चीनी कानून के अनुसार इस प्रकार के अध्ययन के लिए जांचकर्ता चिकित्सक द्वारा अध्ययन में शामिल करने से पहले प्राप्त सूचित सहमति (ऑनलाइन पूरक फ़ाइल 1 देखें) आवश्यक है। नैदानिक ​​​​अध्ययन के दौरान और बाद में प्रतिभागियों की जानकारी की गोपनीयता सुनिश्चित करने के लिए सावधानियां बरती जाएंगी

यादृच्छिकीकरण और आवंटन छिपाना

वर्तमान अध्ययन एक रोगी-अंधा समानांतर आरसीटी होगा। विषयों को कालानुक्रमिक क्रम में क्रमांकित किया जाएगा। अध्ययन शुरू होने से पहले SPSS V.21 द्वारा उत्पन्न एक यादृच्छिक संख्या अनुक्रम का उपयोग रोगी यादृच्छिककरण के लिए किया जाएगा। इन जेनरेट किए गए नंबरों को अपारदर्शी सीलबंद लिफाफों में संग्रहित किया जाएगा, जिन पर क्रमिक रूप से क्रमांकन किया जाएगा, और एक बार जेनरेट होने के बाद, सूची अपरिवर्तित रहेगी। स्वतंत्र दवा प्रशासक लिफाफों को संग्रहित करेंगे, जिन्हें डेटा विश्लेषण तक प्रतिभागियों और देखभाल प्रदाताओं से छुपाया जाएगा। मरीजों को उनके निर्दिष्ट यादृच्छिक संख्या के अनुसार या तो एमएससी उपचार समूह या प्लेसबो नियंत्रण समूह में 1:1 यादृच्छिक किया जाएगा।

हस्तक्षेप

प्रतिभागियों की भर्ती चीनी पीएलए जनरल अस्पताल के नेफ्रोलॉजी विभाग में होगी। जांचकर्ता संभावित प्रतिभागियों को अध्ययन प्रोटोकॉल के बारे में विस्तार से समझाएंगे। यदि रोगी इस अध्ययन में भाग लेने का निर्णय लेता है, तो उन्हें एक सहमति प्रपत्र पर हस्ताक्षर करने की आवश्यकता होगी। एमएससी की प्रभावकारिता और सुरक्षा की तुलना उपचार समूह और नियंत्रण समूह के बीच की जाएगी। नियंत्रण समूह को केवल 100mL सामान्य सेलाइन प्राप्त होगा, जबकि उपचार समूह को MSCs+100mL सामान्य सेलाइन प्राप्त होगा। दोनों समूहों के मरीजों को AKI के लिए KDIGO क्लिनिकल प्रैक्टिस गाइडलाइन के अनुसार उपस्थित चिकित्सक द्वारा अनुशंसित पारंपरिक चिकित्सा प्राप्त होगी, जिसमें प्रतिवर्ती कारणों को हटाना, एक स्थिर आंतरिक वातावरण का रखरखाव, पोषण संबंधी सहायता, संक्रामक-विरोधी उपचार, रोकथाम शामिल है। जटिलताओं का उपचार, पुनर्जलीकरण और वृक्क प्रतिस्थापन चिकित्सा (आरआरटी)। पैसेज 4 गर्भनाल एमएससी (यूसी-एमएससी) का उपयोग किया जाएगा। इन एमएससी का निर्माण चीन में गुड मैन्युफैक्चरिंग प्रैक्टिस-प्रमाणित कंपनी (रीजेंड थेरेप्यूटिक्स) द्वारा किया जाएगा। उपचार समूह के मरीजों को 0 और 7वें दिन 1×106 कोशिकाओं/किग्रा की खुराक पर दो अंतःशिरा इंजेक्शन प्राप्त होंगे। प्रति व्यक्ति एमएससी की अधिकतम खुराक 1×108 कोशिकाओं से अधिक नहीं होगी। जलसेक की अवधि 30 मिनट से अधिक होगी। जलसेक के दौरान, महत्वपूर्ण संकेतों की लगातार निगरानी की जाएगी। उपचार का समय यथाशीघ्र होगा, और आदर्श रूप से गंभीर एकेआई के नैदानिक ​​निदान के 72 घंटों के भीतर होगा। हम समवर्ती बीमारियों के इलाज के लिए लगातार उपयोग की जाने वाली अन्य दवाओं को आवंटित करेंगे, और उनकी मात्रा और खुराक पूरे चिकित्सीय हस्तक्षेप के दौरान अपरिवर्तित रहेगी। दवा प्रशासन को केस रिपोर्ट फॉर्म (सीआरएफ) में दर्ज किया जाएगा। किसी दिए गए परीक्षण प्रतिभागी के लिए आवंटित हस्तक्षेपों को बंद करने के मानदंड थे: (1) गंभीर प्रतिकूल घटनाएं (एसएई); (2) कार्यान्वयन में गंभीर विचलन हुए और (3) चीन खाद्य एवं औषधि प्रशासन ने किसी कारण से परीक्षणों को निलंबित कर दिया।

चकाचौंध

समान उपस्थिति सुनिश्चित करने के लिए दोनों समूहों के लिए अलग-अलग निशानों और काली जलसेक लाइनों के साथ समान अपारदर्शी जलसेक बैग का उपयोग किया जाएगा। स्वतंत्र दवा प्रशासक, जो यादृच्छिक संख्या के आधार पर समूह की जानकारी प्राप्त करते हैं, समूह आवंटन के प्रतिभागियों की भर्ती के लिए जिम्मेदार खुराक देने वाली नर्स और जांचकर्ताओं को सूचित करेंगे। फिर, दवाओं का मिश्रण तैयार किया जाएगा, और बैग को एक अलग कमरे में खुराक देने वाली नर्स द्वारा ए या बी के रूप में लेबल किया जाएगा। प्रतिभागियों को हस्तक्षेप आवंटन और सांख्यिकीय विश्लेषकों की जानकारी नहीं होगी। जांचकर्ता और रोगी की देखभाल करने वाली नैदानिक ​​टीम (डॉक्टर, नर्स, आदि) बिना सोचे-समझे काम करते हैं। केवल चिकित्सीय आपातकाल के मामले में ही अनब्लाइंडिंग शर्तों की अनुमति है।

अध्ययन के परिणाम

प्राथमिक परिणाम एमएससी/प्लेसीबो उपचार प्राप्त करने के 28 दिनों के भीतर दो समूहों (एमएससी उपचार समूह बनाम प्लेसीबो नियंत्रण समूह) के बीच गुर्दे के कार्य (क्रिएटिनिन) में अंतर है। इन प्रयोगशाला मापों का विश्लेषण केंद्रीय नैदानिक ​​रसायन प्रयोगशाला, चीनी पीएलए जनरल अस्पताल में किया गया।

द्वितीयक समापन बिंदु इस प्रकार हैं: 1. एमएससी/प्लेसीबो उपचार प्राप्त करने के बाद 28 दिनों के भीतर समग्र अस्तित्व। 2. एमएससी/प्लेसीबो उपचार प्राप्त करने के बाद 3 महीने के भीतर समग्र अस्तित्व। 3. एमएससी/प्लेसीबो उपचार प्राप्त करने के बाद 3 महीने के भीतर आरआरटी ​​पर निर्भरता। 4. एमएससी/प्लेसीबो उपचार प्राप्त करने के बाद 3 महीने के भीतर गुर्दे की पूर्ण रिकवरी (पूर्ण रिकवरी का तात्पर्य जीवित रहने, आरआरटी ​​से मुक्त होना है, और सीरम क्रिएटिनिन (एससीआर) बेसलाइन स्तर के 1.5 गुना से अधिक नहीं कम हुआ है। बेसलाइन क्रिएटिनिन को इस रूप में परिभाषित किया गया था। समावेशन से पहले 3 महीनों में सबसे कम सीरम क्रिएटिनिन मूल्य; यदि डेटा उपलब्ध नहीं है, तो सीरम क्रिएटिनिन बेसलाइन मूल्य का अनुमान एमडीआरडी समीकरण का उपयोग करके लगाया गया था, यह मानते हुए कि ईजीएफआर 75 एमएल/मिनट * 1.73 एम 2 था।) 5. एमएससी उपचार प्राप्त करने के बाद 3 महीने के भीतर गुर्दे की आंशिक रिकवरी (आंशिक रिकवरी का तात्पर्य जीवित रहने से है, आरआरटी ​​से मुक्त और क्रिएटिनिन के आधारभूत स्तर से 1.5 गुना अधिक एससीआर)। 6. जीवित बचे लोगों और एमएससी उपचार प्राप्त करने के बाद 3 महीने के भीतर मरने वालों के बीच आईसीयू और अस्पताल में भर्ती रहने की अवधि। 7. एमएससी उपचार प्राप्त करने के बाद 3 महीने के भीतर प्रतिकूल घटनाएं।

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