उम्र से संबंधित किडनी रोगों के एपिजेनेटिक्स में हालिया प्रगति Ⅱ

3.2. उम्र से संबंधित गुर्दे की बीमारियों में हिस्टोन संशोधनों का बदला हुआ संतुलन

यूकेरियोटिक कोशिकाओं की जीनोमिक जानकारी मुख्य रूप से परमाणु क्रोमैटिन में जमा होती है, जिसमें डीएनए, आरएनए, हिस्टोन और गैर-हिस्टोन प्रोटीन होते हैं [89,90]। विशेष रूप से, क्रोमैटिन दो बहुत अलग अवस्थाएँ प्रदर्शित करता है: यूक्रोमैटिन और हेटरोक्रोमैटिन [91,92], जिसमें पहला शिथिल रूप से पैक और ट्रांसक्रिप्शनल रूप से सक्रिय होता है जबकि दूसरा कसकर पैक किया जाता है और कम ट्रांसक्रिप्शनल रूप से सक्रिय होता है। हिस्टोन ऑक्टामर दो हिस्टोन H2A-H2B हेटेरोडिमर्स और एक H3-H4 टेट्रामर से बना है, जो न्यूक्लियोसोम बनाने के लिए लगभग 147 bp डीएनए द्वारा संपुटित होता है [93]। हिस्टोन एक केंद्रीय गोलाकार डोमेन और लचीले चार्ज एन-टर्मिनल पूंछ से बने होते हैं। चूँकि हिस्टोन का NH2 टर्मिनस कोर से फैलता है और इसमें विशिष्ट अमीनो एसिड अवशेष होते हैं, वे कई प्रकार के पोस्ट-ट्रांसलेशनल संशोधनों जैसे कि एसिटिलेशन, फॉस्फोराइलेशन, सर्वव्यापीकरण, SUMOylation और मिथाइलेशन के लिए अतिसंवेदनशील होते हैं, जिससे उनके कार्य प्रभावित होते हैं [91,94 ,95]। विशेष रूप से, हिस्टोन संशोधन प्रतिलेखन कारकों को उनके विशिष्ट बंधन स्थलों से बांधने से रोककर या हिस्टोन पूंछ और न्यूक्लियोसोम डीएनए के बीच बातचीत को बदलकर सीधे क्रोमैटिन संरचना को प्रभावित कर सकते हैं, जो जीन अभिव्यक्ति के नियमन में महत्वपूर्ण भूमिका निभाते हैं [96,97]। उदाहरण के लिए, कई जीनोम-व्यापी अध्ययनों ने संकेत दिया है कि एक विशिष्ट जीनोमिक क्षेत्र में हिस्टोन संशोधन क्रोमेटिन संरचना में परिवर्तन में योगदान कर सकते हैं, जिससे विशिष्ट जीन अभिव्यक्ति सक्रिय हो सकती है या दमन हो सकता है [98-100]।

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बताया गया है कि हिस्टोन संशोधन परिवर्तन विभिन्न प्रकार की जैविक प्रक्रियाओं (उदाहरण के लिए, कोशिका वृद्धि, कोशिका विभेदन, थ्रेओनीन चयापचय और सूजन [101-104]) को प्रभावित करते हैं जो उम्र बढ़ने के विकास को सकारात्मक या नकारात्मक रूप से प्रभावित करते हैं। बढ़ते साक्ष्य इस विचार का समर्थन करते हैं कि हिस्टोन संशोधनों ने गुर्दे की उम्र बढ़ने के विकास के दौरान कई जीनों की अभिव्यक्ति में एपिजेनेटिक संशोधनों के बारे में हमारे ज्ञान में काफी वृद्धि की है [105,106]। जब उम्र से संबंधित किडनी रोगों की बात आती है, तो हिस्टोन संशोधनों का सबसे प्रचलित और सबसे अच्छा प्रकार का प्रकार हिस्टोन एसिटिलेशन/डीसेटिलेशन [107] है, जो विपरीत भूमिकाओं वाले एंजाइमों के दो परिवारों द्वारा गतिशील रूप से नियंत्रित होते हैं: हिस्टोन एसिटाइलट्रांसफेरेज़ (एचएटी) और हिस्टोन डीएसेटाइलेज़ (एचडीएसी) [108]। हिस्टोन पर कई एसिटिलेशन संकेत आम तौर पर उम्र के साथ कम हो जाते हैं, जिनमें मुख्य रूप से लाइसिन 18, 27, और 56 पर एच3 एसिटिलेशन के साथ-साथ थोक एच4 एसिटिलेशन शामिल है, जिसे उम्र बढ़ने की प्रक्रिया और उम्र से संबंधित बीमारियों के विकास में योगदान माना जाता है [109]। वर्तमान में, स्तनधारी एचडीएसी को यीस्ट के साथ उनकी समरूपता के अनुसार चार श्रेणियों में विभाजित किया गया है [110] जिसमें कक्षा I (एचडीएसी1, 2, 3, 8), कक्षा 2 ए (एचडीएसी4, 5, 7, और 9), कक्षा 2 बी ( HDAC6 और 10), वर्ग III (Sirtuins, Sirt1-7), वर्ग IV (HDAC11), जिनमें से वर्ग I, II और IV HDAC एक सहकारक के रूप में Zn2+ पर निर्भर हैं और सभी HDAC के प्रति संवेदनशील हैं अवरोधक, जबकि तृतीय श्रेणी एचडीएसी अपनी गतिविधियों के लिए एनएडी+ पर निर्भर हैं और शास्त्रीय एचडीएसी अवरोधकों के प्रति असंवेदनशील हैं [111]। आम तौर पर, एचडीएसी हिस्टोन पूंछ पर लाइसिन अवशेषों को डीएसिटिलेट कर सकता है, जो क्रोमैटिन हिस्टोन के सकारात्मक चार्ज को बहाल करता है, जिससे क्रोमैटिन का संघनन होता है और जीन प्रतिलेखन में बाधा आती है। उभरते अध्ययनों से पता चला है कि एचडीएसी की असामान्य अभिव्यक्ति गुर्दे की उम्र बढ़ने और उम्र से संबंधित किडनी रोगों से निकटता से जुड़ी हुई है [107,112]। इसके अलावा, साक्ष्य एकत्रित करने से यह भी पता चलता है कि एचडीएसी अवरोधक आयु-संबंधित प्रक्रियाओं को लाभप्रद रूप से संशोधित कर सकते हैं, संभवतः क्रोमेटिन के आयु-संबंधी डीसेटाइलेशन को उलट कर, प्रो-दीर्घायु जीन के पास हिस्टोन के एसिटिलेशन, प्रो-दीर्घायु प्रोटीन को सक्रिय करने, और/या एंटी-सक्रियण को डी-एक्टिवेट करके। दीर्घायु प्रोटीन [109,113], जिसकी अभी और जांच करने की आवश्यकता है।

हिस्टोन डीएसेटाइलेज़ 3 (एचडीएसी3), क्लास I एचडीएसी परिवार का एक सदस्य, स्तनधारी भ्रूण के विकास और उम्र बढ़ने की प्रक्रिया के लिए महत्वपूर्ण है। HDAC3 की असामान्य सक्रियता कैंसर [114], मधुमेह मेलेटस [115,116], न्यूरोडीजेनेरेटिव विकार [117], और सीकेडी [25] जैसे विभिन्न प्रकार के मानव रोगों से निकटता से जुड़ी हुई है। उदाहरण के लिए, एक नए खोजे गए एंटी-एजिंग जीन एनएम _026333 की पहचान युग्मन कारक 6 (सीएफ 6) से गुर्दे में स्पष्ट रूप से डाउनरेगुलेट होने के रूप में की गई थी - जो कि समय से पहले उम्र बढ़ने जैसे फेनोटाइप के साथ मौजूद ट्रांसजेनिक और उच्च नमक-पोषित चूहों में मौजूद है। [118]. एनएम की अंतर्जात अतिअभिव्यक्ति _026333 या एनएम के पूरकता _026333 पुनः संयोजक प्रोटीन ने सीएफ को कम कर दिया है 6- ने एचईके -293 कोशिकाओं की वृद्धावस्था विशेषताओं को प्रेरित किया है (उदाहरण के लिए, बिगड़ा हुआ ऑटोफैगी, जीनोमिक अस्थिरता और एपिजेनेटिक परिवर्तन)। ) ऑटोफैगी-संबंधित 7 (एटीजी7) के एचडीएसी3-प्रेरित ट्रांसक्रिप्शनल दमन को समाप्त करने के माध्यम से, यह सुझाव देते हुए कि एचडीएसी3 ऑटोफैगी को ख़राब करके गुर्दे की उम्र बढ़ने में तेजी ला सकता है [118]। इसके अलावा, एचडीएसी3 को सीकेडी [25] और रीनल फ़ाइब्रोटिक विकारों [26] जैसे विभिन्न किडनी रोगों में एक प्रसिद्ध एंटी-एजिंग प्रोटीन क्लोथो के प्रतिलेखन को रोकने के लिए संकेत दिया गया है। एचडीएसी3 निषेध के माध्यम से क्लोथो हानि को लक्षित करना एंटी-रीनल फाइब्रोसिस थेरेपी के लिए एक नई रणनीति के साथ-साथ सीकेडी प्रगति में कमी के लिए आशाजनक चिकित्सीय क्षमता के रूप में काम कर सकता है। इन अध्ययनों से एक साथ संकेत मिलता है कि HDAC3 की असामान्य सक्रियता उम्र से संबंधित किडनी रोगों में योगदान करती है, हालांकि, क्या HDAC3 का लक्ष्य निषेध गुर्दे की उम्र बढ़ने को कम कर सकता है और साथ ही उम्र से संबंधित किडनी रोगों को रोक सकता है और उनका इलाज कर सकता है, इसकी अभी और जांच की जानी बाकी है।

सिर्ट्स, सात सदस्यों से बना एक संरक्षित परिवार (सिर्ट1-7), वर्ग III एनएडी+-निर्भर एचडीएसी से संबंधित है, जिसे उम्र बढ़ने और चयापचय रोग के महत्वपूर्ण नियामकों के एक वर्ग के रूप में माना गया है [119]। विभिन्न प्रकार की किडनी कोशिकाओं में शर्ट्स की व्यापक रूप से अभिव्यक्ति होती है, जिनमें से कुछ को किडनी की उम्र बढ़ने में देरी करने के लिए प्रदर्शित किया गया है। उम्र बढ़ने वाली किडनी में Sirt1 की अभिव्यक्ति काफी कम हो गई थी, जो कि विभिन्न प्रकार के लक्ष्य अणुओं (उदाहरण के लिए, क्लोथो [120], पेरोक्सीसोम-प्रोलिफ़रेटर सक्रिय रिसेप्टर- कोएक्टीवेटर -1 (पीजीसी {{8) की अभिव्यक्ति में बदलाव से जुड़ा था। }} ) [121], फोर्कहेड बॉक्स O3 (FOXO3) [121,122], एएमपी-सक्रिय प्रोटीन काइनेज (एएमपीके) [123], और हाइपोक्सिया-प्रेरणीय कारक -1 (HIF-1 ) [124] ). उदाहरण के लिए, Sirt1 की पोडोसाइट-विशिष्ट साइलेंसिंग उम्र से संबंधित ग्लोमेरुलोस्केलेरोसिस और एल्बुमिनुरिया को बढ़ाती पाई गई [121]। एन्डोथेलियल Sirt1 की कमी मैट्रिक्स मेटालोप्रोटीनेज़ -14 (एमएमपी -14) के डाउनरेगुलेशन के माध्यम से नेफ्रोस्क्लेरोसिस में योगदान करती है, जो मुख्य रूप से संवहनी उम्र बढ़ने और फाइब्रोसिस [125] से जुड़ा होता है, जबकि Sirt1 के औषधीय सक्रियण से उम्र बढ़ने के पैथोलॉजिकल परिवर्तन काफी कम हो जाते हैं। एएमपीके और पीपीएआर सिग्नलिंग मार्ग के सक्रियण के माध्यम से गुर्दे में [123]। नतीजतन, Sirt1 को उम्र से संबंधित किडनी रोगों के इलाज के लिए एक संभावित चिकित्सीय लक्ष्य माना जाता है। Sirt3, कोशिका जीर्णता का एक महत्वपूर्ण नियामक, रेनिन-एंजियोटेंसिन-एल्डोस्टेरोन सिस्टम (RAAS) सक्रियण से संबंधित है, जिसके बारे में बताया गया है कि यह गुर्दे की उम्र बढ़ने में महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है। पिछले अध्ययन से पता चला है कि Agtr1a (Agtr1a -/-) जीन एन्कोडिंग Ang II टाइप 1 रिसेप्टर्स (AT1R) का लक्षित नॉकआउट चूहों के जीवन काल को महत्वपूर्ण रूप से बढ़ाता है, जिसका श्रेय ऑक्सीडेटिव तनाव के क्षीणन और Nampt और Sirt3 के अपग्रेडेशन को दिया जाता है। [126].

हालाँकि, यूनेडा एट अल द्वारा एक और हालिया अध्ययन। विरोधाभासी परिणामों की सूचना दी है और संकेत दिया है कि यह Sirt1 है, लेकिन Sirt3 नहीं, जो वृद्ध Agtr1a -/- चूहों [127] की किडनी में काफी कम हो गया है। यद्यपि Ang II-AT1R सिग्नलिंग मार्ग के माध्यम से गुर्दे की उम्र बढ़ने की प्रक्रिया में Sirt3 का महत्वपूर्ण कार्य विवादास्पद बना हुआ है, Sirt3 -/- चूहे उम्र बढ़ने के साथ-साथ अपने आयु-मिलान वाले वाइल्ड-टाइप (WT) लिटरमेट नियंत्रण की तुलना में अधिक गंभीर गुर्दे की फाइब्रोसिस विकसित करते हैं [128 ]. कुल मिलाकर, इन परिणामों से पता चलता है कि Sirt3 वास्तव में ऑक्सीडेटिव तनाव के क्षीणन और माइटोकॉन्ड्रियल अखंडता के रखरखाव के माध्यम से उम्र से संबंधित गुर्दे की बीमारियों को सुधारने में महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है। इसके अलावा, प्रो-इंफ्लेमेटरी न्यूक्लियर फैक्टर कप्पा-बी (एनएफ-केबी) सिग्नलिंग पाथवे [129] के दमन के माध्यम से उम्र से संबंधित किडनी की क्षति को कम करने के लिए Sirt6 की भागीदारी का भी संकेत दिया गया है। Sirt6 की कमी के परिणामस्वरूप वृद्ध चूहों की किडनी में ग्लोमेरुलर चोट की प्रगति होती है [130]। कुल मिलाकर, वर्तमान निष्कर्षों से पता चलता है कि सिर्ट्स ऊतक क्षति और फाइब्रोसिस की डिग्री में सुधार करता हैउम्र बढ़ने वाली किडनी, संभवतः ऑक्सीडेटिव तनाव और सूजन को कम करने के माध्यम से, यह दर्शाता है कि उम्र से संबंधित किडनी रोगों की रोकथाम और नैदानिक ​​उपचार के लिए सिर्ट्स में एक उपन्यास चिकित्सीय लक्ष्य के रूप में काफी संभावनाएं हैं। इस प्रकार, यह प्रदर्शित करने की दिशा में महान प्रयास कि सिर्ट एक्टिवेटर्स रोगियों के लिए बहुत लाभकारी हैं, प्रमुख नैदानिक ​​​​और सार्वजनिक स्वास्थ्य निहितार्थ उत्पन्न करेंगे।

सामान्य तौर पर, उपरोक्त शोध गुर्दे की उम्र बढ़ने और उम्र से संबंधित गुर्दे की बीमारियों (तालिका 2) को नियंत्रित करने में हिस्टोन एसिटिलेशन और डीसेटिलेशन की अंतर्निहित भूमिकाओं को प्रदर्शित करता है। हालाँकि, इन अध्ययनों ने विशिष्ट आणविक तंत्रों को चित्रित करने में सीमित अंतर्दृष्टि प्रदान की, और असामान्य हिस्टोन संशोधन पैटर्न का समर्थन करने वाले विवो अध्ययनों से प्रत्यक्ष प्रमाण की कमी है जो उम्र से संबंधित गुर्दे की बीमारी में योगदान करते हैं। इस प्रकार, उम्र से संबंधित गुर्दे संबंधी विकारों के क्षेत्र में हिस्टोन संशोधनों की भूमिका को स्पष्ट करने के लिए अभी भी निरंतर प्रयासों की आवश्यकता है।

3.3. उम्र से संबंधित गुर्दे की बीमारियों में गैर-कोडिंग आरएनए

मानव जीनोमिक डीएनए का लगभग 93% आरएनए में स्थानांतरित किया जा सकता है [131], जिनमें से केवल 2% आरएनए को प्रोटीन में अनुवादित किया जा सकता है, और शेष आरएनए एनसीआरएनए का प्रतिनिधित्व करते हैं जिनमें प्रोटीन एन्कोडिंग क्षमता नहीं होती है या बहुत कम प्रोटीन होता है- कोडिंग क्षमता [132,133]। हाल के वर्षों में, एपिजेनेटिक जीन विनियमन में एनसीआरएनए प्रतिलेखों की महत्वपूर्ण भूमिकाओं को तेजी से उजागर किया गया है [134,135]। एकत्रित साक्ष्यों से पता चलता है कि एनसीआरएनए, जिसमें मुख्य रूप से माइक्रोआरएनए (एमआईआरएनए), लंबे एनसीआरएनए (एलएनसीआरएनए), और गोलाकार आरएनए (सर्कआरएनए) शामिल हैं, वृद्धावस्था और उम्र बढ़ने में महत्वपूर्ण भूमिका निभाते हैं [136-138], गुर्दे की उम्र बढ़ने के संदर्भ में किए गए कई अध्ययनों के साथ, और इन्हें संभावित बायोमार्कर और चिकित्सीय लक्ष्य माना गया है [139]।

MiRNAs लंबाई में ~22 न्यूक्लियोटाइड्स के छोटे एनसीआरएनए का एक बड़ा वर्ग है जो प्रजातियों में अत्यधिक संरक्षित हैं, जो मुख्य रूप से एमआरएनए के 30 अअनुवादित क्षेत्रों (30 यूटीआर) के भीतर साइटों को लक्षित करने के लिए अर्गोनॉट (एजीओ) प्रोटीन की भर्ती के माध्यम से जीन साइलेंसिंग को प्रेरित कर सकते हैं [140 ]. परिपक्व miRNAs, miRNA-प्रेरित साइलेंसिंग कॉम्प्लेक्स (miRISC) बनाने के लिए एगो प्रोटीन से बंधे होते हैं, जो लक्ष्य mRNAs के क्षरण या अनुवाद अवरोध को प्रेरित कर सकता है [141]। बढ़ते सबूतों से संकेत मिलता है कि miRNA की अनियंत्रित अभिव्यक्ति विभिन्न मानव रोगों जैसे कि कैंसर [142], उम्र से संबंधित किडनी विकार [21], इत्यादि से जुड़ी है। हाल के वर्षों में, एकत्रित एपिजेनेटिक्स डेटा से उम्र से संबंधित किडनी रोगों में miRNAs की भागीदारी का पता चला है। बाई और उनके सहयोगियों ने 3- और 24- महीने के चूहों के गुर्दे के ऊतकों में पहली गहराई से miRNA-अभिव्यक्ति प्रोफाइलिंग की और वृद्ध गुर्दे में miRNA अभिव्यक्ति में उम्र से संबंधित महत्वपूर्ण परिवर्तनों की पहचान की [21]। इस अध्ययन में, शोधकर्ताओं ने 18 miRNAs की पहचान की जिन्हें महत्वपूर्ण रूप से अपग्रेड किया गया था और सात miRNAs को चूहे की किडनी में उम्र बढ़ने के साथ उल्लेखनीय रूप से डाउनग्रेड किया गया था। अपग्रेड किए गए miRNAs मुख्य रूप से कोशिका प्रसार, एंटीऑक्सीडेंट रक्षा और ऊर्जा चयापचय के साथ-साथ बाह्य मैट्रिक्स गिरावट में शामिल जीन के विनियमन से संबंधित थे, जबकि डाउनरेगुलेटेड miRNAs मुख्य रूप से कोशिका-चक्र गिरफ्तारी और प्रतिरक्षा सूजन प्रतिक्रिया से जुड़े जीन को लक्षित करते थे। miR-335 और miR{20}a को वृद्ध गुर्दे के ऊतकों और उम्र बढ़ने वाली मेसेंजियल कोशिकाओं में काफी हद तक अपग्रेड किया गया था और उनके लक्ष्य जीन, सुपरऑक्साइड डिसम्यूटेज 2 (SOD2) और को संशोधित करके युवा मेसेंजियल कोशिकाओं में समय से पहले बूढ़ा होने वाले फेनोटाइप को प्रेरित कर सकते थे। थिओरेडॉक्सिन रिडक्टेस 2 (Txnrd2), प्रत्येक जीन के 30 यूटीआर से जुड़कर [21]। लगातार, एक हालिया अध्ययन से संकेत मिलता है कि एमआईआर {{27}ए का अनियमित अपनियमन, उम्र बढ़ने को नियंत्रित करने वाले एक प्रमुख जीन, क्लॉथो के 30 यूटीआर के साथ सीधे बंधन के माध्यम से गुर्दे की फाइब्रोसिस की प्रगति में योगदान देता है [143]। इसके अलावा, संचयित अध्ययनों ने गुर्दे की उम्र बढ़ने और/या उम्र से संबंधित गुर्दे की बीमारियों में योगदान में कुछ अन्य अव्यवस्थित miRNAs की भागीदारी की सूचना दी है, जिनमें मुख्य रूप से miR-200c [22], miR-133b [23 शामिल हैं। ], एमआईआर-184 [144], एमआईआर-150 [144], और एमआईआर{39}} [22,145,146]। हालाँकि इस बात के प्रत्यक्ष प्रमाण नहीं हैं कि miRNAs उम्र से संबंधित किडनी रोगों में भूमिका निभाते हैं, साक्ष्य का एक बड़ा समूह इंगित करता है कि miRNAs गुर्दे की फाइब्रोसिस से निकटता से संबंधित हैं और गुर्दे की फाइब्रोसिस के उपचार में एक संभावित लक्ष्य का प्रतिनिधित्व करते हैं [147] जैसे कि miR{ {45}ए{{46}पी [148], एमआईआर-146बी-5पी [149], एमआईआर{51}} [150], एमआईआर-29बी [ 151], एमआईआर-150, और एमआईआर-495 [152]। चूंकि गुर्दे की उम्र बढ़ने के साथ अक्सर गुर्दे की फाइब्रोसिस भी होती है, ये गुर्दे की फाइब्रोसिस से संबंधित miRNAs गुर्दे की उम्र बढ़ने के साथ-साथ उम्र से संबंधित गुर्दे की बीमारियों में भी महत्वपूर्ण भूमिका निभा सकते हैं, जिसकी आगे जांच की जानी चाहिए। सामूहिक रूप से, उम्र से संबंधित किडनी रोगों में कई अलग-अलग miRNAs की भागीदारी से संकेत मिलता है कि miRNAs का एक पैनल बायोमार्कर के रूप में एकल miRNA की तुलना में संभावित रूप से अधिक उपयोगी होगा। इस क्षेत्र में अभी और शोध की आवश्यकता है।

एलएनसीआरएनए जीनोम क्षेत्रों से प्राप्त एनसीआरएनए का एक और बड़ा वर्ग है, जो बिना प्रोटीन-कोडिंग क्षमता के 200 से अधिक न्यूक्लियोटाइड लंबाई के होते हैं [153,154]। बढ़ते सबूतों से पता चला है कि एलएनसीआरएनए क्रोमैटिन संशोधन, प्रतिलेखन और पोस्ट-ट्रांसक्रिप्शनल प्रसंस्करण [157] के स्तर पर जीन अभिव्यक्ति को विनियमित करके उम्र बढ़ने और उम्र से संबंधित बीमारियों [155,156] सहित विभिन्न जैविक प्रक्रियाओं में शामिल हैं। इसी तरह, खोजों की बढ़ती संख्या ने उन महत्वपूर्ण भूमिकाओं पर प्रकाश डाला है जो एलएनसीआरएनए उम्र से संबंधित किडनी रोगों में निभाते हैं। एक हालिया अध्ययन में बताया गया है कि NEAT1, एक नया lncRNA, DKD में मानव समीपस्थ ट्यूबलर सेल लाइन (HK {{11 }}) कोशिकाओं में रीनल ट्यूबलोइंटरस्टीशियल फाइब्रोसिस और एपिथेलियल-मेसेनकाइमल संक्रमण (EMT) के खिलाफ क्लोथो के सुरक्षात्मक प्रभाव को ख़राब कर सकता है। . इस अध्ययन में, क्लोथो अभिव्यक्ति से जुड़े एलएनसीआरएनए की जांच करने के लिए, लेखकों ने गुर्दे के ऊतकों में ईएमटी-संबंधित एलएनसीआरएनए (गैस5, एच19, हॉटएयर, हॉटटिप, मालाट1, मेग3, मियाट, नीट1, प्राइवेट1 और टग1) अभिव्यक्ति पैटर्न का पता लगाया। क्लोथो-ओवरएक्सप्रेसिंग डायबिटिक चूहों से और पाया गया कि Neat1 अभिव्यक्ति में उल्लेखनीय रूप से कमी आई थी। आगे के अध्ययनों से संकेत मिलता है कि क्लॉथो ने NEAT1 अभिव्यक्ति को डाउनरेगुलेट करके डीकेडी में रीनल ट्यूबलोइंटरस्टीशियल फाइब्रोसिस और रीनल ट्यूबलर ईएमटी की प्रगति में देरी की। एलएनसीआरएनए-एटीबी, टीजीएफ {25}} उपचारित एचके -2 कोशिकाओं में अपग्रेड किया गया, टीजीएफ- / स्मैड सिग्नलिंग मार्ग [159] के माध्यम से टीजीएफ द्वारा प्रेरित सेल सेनेसेंस में योगदान देता पाया गया, लेकिन विवो में प्रत्यक्ष प्रयोगात्मक साक्ष्य की कमी है। हाल ही में, तमास एट अल। वयस्क चूहों (10 महीने) और वृद्ध चूहों (26-30 महीने) के गुर्दे के ऊतकों में गहराई से एलएनसीआरएनए प्रोफाइलिंग की गई, जो उम्र बढ़ने के प्रभावों की जांच करने के लिए एकतरफा गुर्दे आईआरआई के अधीन थी और गुर्दे एलएनसीआरएनए की अभिव्यक्ति पर एकतरफा आईआरआई [28]। शोधकर्ताओं ने खुलासा किया कि आईआरआई का सबसे अधिक प्रभाव पड़ावृद्ध चूहों में गुर्देवयस्क चूहों की तुलना में क्योंकि आठ एलएनसीआरएनए को वृद्ध चूहों में इस्किमिया द्वारा उल्लेखनीय रूप से अपग्रेड किया गया था, जबकि केवल चार एलएनसीआरएनए को वयस्क चूहों में इस्किमिया द्वारा उल्लेखनीय रूप से अपग्रेड किया गया था। IGF2AS को IRI द्वारा केवल बूढ़े चूहों की किडनी में अपग्रेड किया गया था। विशेष रूप से, IGF2AS अभिव्यक्ति का निषेध स्थानीय-एनेस्थेटिक-प्रेरित न्यूरोटॉक्सिसिटी [160] और मधुमेह [161] सहित विभिन्न रोग मॉडलों में सुरक्षात्मक पाया गया, जिससे पता चलता है कि IGF2AS वृद्ध गुर्दे में इस्केमिया-रीपरफ्यूजन चोट में हानिकारक भूमिका निभा सकता है। वाई आरएनए, एकमात्र एलएनसीआरएनए जो उम्र बढ़ने से प्रभावित थे, को कई उम्र-संबंधित प्रक्रियाओं में शामिल होने का संकेत दिया गया है [162,163] जैसे कोशिका प्रसार, तनाव प्रतिक्रियाएं और सूजन, लेकिन गुर्दे की उम्र बढ़ने में उनकी सटीक भूमिका का वर्णन नहीं किया गया है। . इनजेनिटी पाथवे विश्लेषण (आईपीए) ने संकेत दिया कि एच19 डाउनरेगुलेशन पी53/टीपी53 पाथवे के माध्यम से उम्र बढ़ने से जुड़ा था। इसके अलावा, कई अध्ययनों में एच19 का दमन पी16 और पी21 की बढ़ी हुई अभिव्यक्ति के साथ जुड़ा हुआ पाया गया है [164,165]। वर्तमान अध्ययनों को मिलाकर, हम यह निष्कर्ष निकाल सकते हैं कि एलएनसीआरएनए को उम्र से संबंधित किडनी रोगों के लिए एक संभावित चिकित्सीय लक्ष्य माना जा सकता है, जिसके लिए आगे की जांच की आवश्यकता है। हालाँकि, यह ध्यान देने योग्य है कि, miRNAs और circRNAs के विपरीत, lncRNAs सभी प्रजातियों में खराब रूप से संरक्षित हैं, इसलिए उनके लक्ष्य और कार्यों की सावधानी से व्याख्या की जानी चाहिए।

सर्कैना एक सहसंयोजक रूप से बंद संरचना और एकल-स्ट्रैंडेड के साथ अंतर्जात रूप से व्यक्त एनसीआरएनए का एक नया वर्ग है जो एक्सॉन या इंट्रॉन से प्राप्त होता है, जो लक्ष्य जीन अभिव्यक्ति को विनियमित करने के लिए miRNA स्पंज, प्रतिलेखन नियामक या आरएनए-बाध्यकारी प्रोटीन (आरबीपी) भागीदारों के रूप में कार्य कर सकता है। [166,167]। इसके अतिरिक्त, miRNAs और lncRNAs की तुलना में, circRNAs अधिक स्थिरता के साथ-साथ उच्च संरक्षण भी प्रदर्शित करते हैं। हाल के अध्ययनों से पता चला है कि नेमाटोड से लेकर स्तनधारियों तक, कई प्रजातियों के विभिन्न ऊतकों में उम्र के साथ सर्कैन अभिव्यक्ति का स्तर बदलता है [138]। उदाहरण के लिए, FOXO3 जीन के एक्सॉन 2 से प्राप्त circFoxo3 को वृद्ध चूहों और मनुष्यों के हृदय के ऊतकों में उल्लेखनीय रूप से अपग्रेड किया गया है और यह व्यापक बुढ़ापा [168] से जुड़ा है। अंतर्जात सर्फ़ॉक्सो3 का निषेध बुढ़ापा कम कर सकता है और कार्डियोमायोपैथी को कम कर सकता है। आगे के अध्ययनों से पता चला है कि सर्फ़ॉक्सो3 डीएनए बाइंडिंग 1 (आईडी1) और ई2एफ प्रतिलेखन कारक 1 (ई2एफ1) के बुढ़ापा-संबंधी प्रोटीन अवरोधकों के साथ-साथ तनाव-संबंधी प्रोटीन एचआईएफ-1 और फोकल आसंजन काइनेज (एफएके) से बंध सकता है। जिससे इन प्रोटीनों के एंटी-सेन्सेंट कार्य अवरुद्ध हो जाते हैं। इसके अलावा, एक हालिया अध्ययन ने रीसस मकाक मस्तिष्क [169] में सिनैप्टिक प्लास्टिसिटी और सिनैप्टोजेनेसिस के प्रमुख मॉडरेटर के रूप में सर्कग्रिया1 की पहचान की। वृद्ध मकाक मस्तिष्क में सर्कग्रिया1 की अभिव्यक्ति उल्लेखनीय रूप से बढ़ जाती है, जो सीधे अपने मेजबान जीन प्रमोटर से जुड़ सकता है और अपने पैतृक जीन की अभिव्यक्ति को दबा सकता है, इस प्रकार मस्तिष्क की उम्र बढ़ने में योगदान देता है। वर्तमान में, हालांकि बड़ी संख्या में अध्ययनों ने पुष्टि की है कि circRNAs कई अंगों में उम्र बढ़ने और उम्र से संबंधित बीमारियों के विकास और प्रगति में महत्वपूर्ण भूमिका निभाते हैं [138], गुर्दे की उम्र बढ़ने के साथ-साथ उम्र से संबंधित किडनी में circRNAs की सटीक भूमिका बीमारियाँ मायावी बनी रहती हैं। miRNAs और lncRNAs के विपरीत, जिनका वृद्ध किडनी में अच्छी तरह से अध्ययन किया गया है, महत्वपूर्ण उम्र से संबंधित circRNAs को भविष्य के अध्ययनों में अभी भी विस्तार से प्रोफाइल किया जाना बाकी है। चूंकि सर्कैना अन्य एनसीआरएनए की तुलना में कहीं अधिक स्थिर हैं, वे शरीर के विभिन्न तरल पदार्थों में स्थिर रूप से मौजूद रह सकते हैं, जिससे वे उम्र से संबंधित किडनी रोगों सहित उम्र बढ़ने से संबंधित विभिन्न बीमारियों के निदान और उपचार के लिए सबसे वांछनीय बायोमार्कर में से एक बन जाते हैं।

सामूहिक रूप से, उपरोक्त अध्ययनों से संकेत मिलता है कि miRNAs, lncRNAs और circRNAs सहित ncRNAs गुर्दे की उम्र बढ़ने के साथ-साथ उम्र से संबंधित गुर्दे की बीमारियों (तालिका 3) की प्रक्रियाओं में महत्वपूर्ण नियामक भूमिका निभा सकते हैं, जो नैदानिक ​​​​रूप से आशाजनक नैदानिक ​​​​बायोमार्कर और चिकित्सीय लक्ष्य के रूप में काम कर सकते हैं। . हालाँकि, गुर्दे की उम्र बढ़ने वाले क्षेत्रों में अधिकांश एनसीआरएनए, विशेष रूप से सर्कैना की कार्यात्मक भूमिकाएं अभी तक सामने नहीं आई हैं। इसलिए, आणविक तंत्र को गहराई से प्रदर्शित करने और मान्य करने के लिए इस क्षेत्र में अधिक व्यापक शोध की आवश्यकता है।

4. एपिजेनेटिक्स उम्र से संबंधित किडनी रोगों के लिए संभावित निदान और चिकित्सीय लक्ष्य प्रदान करता है

आनुवंशिक परिवर्तनों के विपरीत, एपिजेनेटिक परिवर्तन संभावित रूप से प्लास्टिक और प्रतिवर्ती होते हैं, जिन्हें संकेतित बीमारियों के इलाज के लिए चिकित्सीय रूप से हेरफेर किया जा सकता है [170,171]। कई एपिजेनेटिक हॉलमार्क, जिनमें मुख्य रूप से डीएनए मिथाइलेशन, हिस्टोन संशोधन और एनसीआरएनए शामिल हैं, ने निदान, पूर्वानुमान और निगरानी उपचार के साथ-साथ विभिन्न प्रकार के नियोप्लास्टिक और गैर-नियोप्लास्टिक रोगों में चिकित्सा प्रतिक्रिया की भविष्यवाणी करने में काफी संभावनाएं प्रदर्शित की हैं [172-175]। उदाहरण के लिए, साइक्लिन-निर्भर काइनेज अवरोधक 2ए (सीडीकेएन2ए), कैडेरिन 13 (सीडीएच13), रास एसोसिएशन डोमेन फैमिली मेंबर 1 (आरएएसएसएफ1ए), और एडिनोमेटस पॉलीपोसिस कोली (एपीसी) के प्रमोटर क्षेत्रों का मिथाइलेशन स्तर चरण की प्रारंभिक पुनरावृत्ति से जुड़ा हुआ है। उपचारात्मक सर्जरी के बाद नॉन-स्मॉल सेल लंग कैंसर (एनएससीएलसी) [176]। तीसरे चरण के परीक्षण ने पुष्टि की कि ट्यूसिडिनोस्टैट, एक मौखिक उपप्रकार-चयनात्मक एचडीएसी अवरोधक, हार्मोन रिसेप्टर-पॉजिटिव (एचआर+) स्तन कैंसर [177] के रोगियों में प्रभावी साबित हुआ है। इसके अलावा, कुछ एचडीएसी अवरोधकों और डीएनएमटी अवरोधकों को भी मंजूरी दी गई हैकई गैर-ऑन्कोलॉजिकल रोगों का नैदानिक ​​उपचारजैसे ल्यूपस [178],दिल की धड़कन रुकना[179], और सिज़ोफ्रेनिया [180]। इसके अलावा, चूंकि miRNAs सबसे व्यापक रूप से शोध किए गए एनसीआरएनए हैं, कुछ miRNAs जैसे miR-16 [181] और miR{4}} [182,183] पहले ही मानव रोगों के उपचार के लिए प्रीक्लिनिकल और क्लिनिकल परीक्षणों में प्रवेश कर चुके हैं। गुर्दे की उम्र बढ़ने को नियंत्रित करने में एपिजेनेटिक्स की महत्वपूर्ण भूमिका को देखते हुएउम्र से संबंधित गुर्दे की बीमारियाँ, यह आशाजनक है कि इन एपिजेनेटिक परिवर्तनों का उपयोग इन उम्र से संबंधित बीमारियों से निपटने के लिए विशिष्ट बायोमार्कर और चिकित्सीय लक्ष्य विकसित करने के लिए भी किया जा सकता है।

विशेष रूप से, जैसा कि ऊपर वर्णित है, असामान्य डीएनए मिथाइलेशन, असामान्य हिस्टोन पोस्ट-ट्रांसलेशनल संशोधनों के साथ-साथ कुछ एनसीआरएनए द्वारा विनियमन ने उम्र से संबंधित किडनी विकारों में योगदान दिया है (चित्रा 3)। इसलिए, यह अनुमान लगाना आकर्षक है कि इलाज और रोकथाम के लिए कई अलग-अलग जोड़तोड़ किए जाएंगेउम्र से संबंधित गुर्दे की बीमारियाँजैसे कि नवीन डीएनए-डेमिथाइलेटिंग एजेंट, एचडीएसी अवरोधक, और विशिष्ट एनसीआरएनए ब्लॉकर्स और एगोनिस्ट का विकास। फिर भी, अब तक, मौजूदा उपलब्ध एपिजेनेटिक संशोधक में से किसी को भी गुर्दे की उम्र बढ़ने के क्षेत्र में प्रीक्लिनिकल या क्लिनिकल परीक्षणों में प्रवेश करने के लिए अधिकृत नहीं किया गया है। इस प्रकार, निकट भविष्य में, इसके खिलाफ लड़ाई में एपिजेनेटिक एजेंटों के आशाजनक अनुप्रयोग का और अधिक फायदा उठाने के लिए और अधिक प्रायोगिक अध्ययन की तत्काल आवश्यकता है।उम्र से संबंधित गुर्दे की बीमारियाँ.

चित्र 3. उम्र से संबंधित किडनी रोगों में मुख्य एपिजेनेटिक परिवर्तनों के तंत्र का योजनाबद्ध आरेख। एबर्रेंट डीएनए मिथाइलेशन, असामान्य हिस्टोन संशोधनों के साथ-साथ एनसीआरएनए द्वारा विनियमन उम्र से संबंधित किडनी रोगों से जुड़े हैं। इन परिवर्तनों को कुछ परिवर्तनों के माध्यम से उम्र से संबंधित किडनी रोगों में शामिल किया गया हैविभिन्न किडनी कोशिकाओं में जीन की अभिव्यक्ति.

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