प्रतिरक्षा से बचने में ग्लियोमास माइक्रोएन्वायरमेंट की उभरती पहचान: एक बुनियादी अवधारणा भाग 1

अमूर्त

पृष्ठभूमि

पिछले दशक में, चूंकि ग्लियोमास के लिए लक्षित चिकित्सीय परीक्षण करने वाले नैदानिक ​​परीक्षण जीवित रहने में सार्थक वृद्धि प्रदर्शित करने में विफल रहे हैं, हाल ही में ट्यूमर और उनके सूक्ष्म वातावरण (टीएमई) के खिलाफ प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया को संशोधित करने के लिए नवीन तकनीकों पर जोर दिया गया है। कैंसरग्रस्त कोशिकाओं में ग्यारह लक्षण होते हैं जो उन्हें सामान्य कोशिकाओं से अलग बनाते हैं, जिनमें से प्रतिरक्षा चोरी भी है। ग्लियोब्लास्टोमा में प्रतिरक्षा चोरी इसे विभिन्न उपचार पद्धतियों से बचने में मदद करती है।

हाल के वर्षों में, विज्ञान और प्रौद्योगिकी के विकास और चिकित्सा अनुसंधान के गहन होने के साथ, अधिक से अधिक लोगों ने कैंसर के उपचार और रोकथाम पर ध्यान देना शुरू कर दिया है। उनमें से, ग्लियोमा, एक सामान्य घातक ट्यूमर के रूप में, व्यापक ध्यान आकर्षित किया गया है। ग्लियोमा के उपचार की प्रक्रिया में, लक्षित चिकित्सा और इम्यूनोथेरेपी वर्तमान अनुसंधान हॉटस्पॉट हैं। यह लेख ग्लियोमा लक्ष्य और प्रतिरक्षा के बीच संबंधों का पता लगाएगा, और सकारात्मक दृष्टिकोण से ग्लियोमा उपचार के लिए इसकी संभावनाओं का पता लगाएगा।

ग्लियोमा एक ट्यूमर है जो मस्तिष्क और रीढ़ की हड्डी में होता है, और इसका उपचार हमेशा चिकित्सा अनुसंधान में एक कठिन बिंदु रहा है। वर्तमान में, आमतौर पर इस्तेमाल की जाने वाली उपचार विधियों में सर्जिकल रिसेक्शन, रेडियोथेरेपी और कीमोथेरेपी शामिल हैं। हालाँकि, इन विधियों की कुछ सीमाएँ हैं, जैसे कि कठिन सर्जिकल उच्छेदन, कम इलाज दर, रेडियोथेरेपी और कीमोथेरेपी के लंबे समय तक उपयोग से दुष्प्रभाव होंगे, इत्यादि। इसलिए, अधिक प्रभावी उपचार विधियों की तलाश करना विशेष रूप से महत्वपूर्ण है।

लक्षित थेरेपी से तात्पर्य कैंसर कोशिकाओं के विकास और विभाजन में हस्तक्षेप करने और उन्हें नियंत्रित करने के लिए विशिष्ट लक्ष्य दवाओं के उपयोग से है ताकि कैंसर कोशिकाएं सामान्य चयापचय और जीवित रहने में असमर्थ हो सकें। ग्लियोमा के उपचार में, लक्षित चिकित्सा के मुख्य लक्ष्यों में ईजीएफआर, वीईजीएफ आदि शामिल हैं। ईजीएफआर और वीईजीएफ ग्लियोमा कोशिकाओं के सक्रियण के लिए आवश्यक प्रोटीन हैं, और वे ट्यूमर के विकास में महत्वपूर्ण भूमिका निभाते हैं। इसलिए, ईजीएफआर और वीईजीएफ की अभिव्यक्ति को रोकना ट्यूमर कोशिकाओं के विकास और प्रसार को प्रभावी ढंग से रोक सकता है।

हालाँकि, लक्षित चिकित्सा ट्यूमर कोशिकाओं को समाप्त नहीं कर सकती है, और इसका चिकित्सीय प्रभाव सीमित है। इस मामले में, लक्षित चिकित्सा के पूरक के रूप में इम्यूनोथेरेपी का बहुत महत्व है। इम्यूनोथेरेपी शरीर की प्रतिरक्षा प्रणाली के कार्य को बढ़ाकर, ट्यूमर कोशिकाओं के प्रति शरीर की प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया को सक्रिय और मजबूत करके ट्यूमर के इलाज के उद्देश्य को प्राप्त करती है। ग्लियोमा के उपचार में, इम्यूनोथेरेपी के उपयोग से शरीर की प्रतिरक्षा में सुधार हो सकता है, ट्यूमर की पुनरावृत्ति दर कम हो सकती है और लक्षित थेरेपी के दुष्प्रभावों को कम किया जा सकता है।

इसके अलावा, हाल के वर्षों में, लोगों ने लक्षित चिकित्सा और इम्यूनोथेरेपी के संयुक्त अनुप्रयोग पर भी ध्यान देना शुरू कर दिया है। अध्ययनों से पता चला है कि यह संयुक्त उपचार दो उपचार विधियों के फायदों को पूरा लाभ दे सकता है, उपचार प्रभाव में सुधार कर सकता है और उपचार की प्रतिकूल प्रतिक्रियाओं को कम कर सकता है। कुछ प्रायोगिक अध्ययनों में यह भी पाया गया है कि लक्षित थेरेपी और इम्यूनोथेरेपी के संयुक्त उपयोग से ट्यूमर कोशिकाओं की संवेदनशीलता बढ़ सकती है और प्रतिरक्षा-हत्या प्रभाव बढ़ सकता है, जिससे ग्लियोमा के उपचार में एक सफलता मिलने की उम्मीद है।

निष्कर्ष में, ग्लियोमा लक्ष्य और प्रतिरक्षा के बीच संबंध वर्तमान चिकित्सा अनुसंधान में एक हॉटस्पॉट है। हालाँकि यह चिकित्सीय दृष्टिकोण अभी भी अपनी प्रारंभिक अवस्था में है, लेकिन इसमें ग्लियोमा के उपचार के लिए काफी संभावनाएं और महत्वपूर्ण निहितार्थ हैं। हमारा मानना ​​है कि शीघ्र ही, ग्लियोमा लक्ष्यीकरण और प्रतिरक्षा की संयोजन चिकित्सा ग्लियोमा के उपचार में बेहतर सफलता लाएगी। इस दृष्टिकोण से, हमें अपनी प्रतिरक्षा में सुधार करने की आवश्यकता है, और सिस्टैंच प्रतिरक्षा में काफी सुधार कर सकता है। क्योंकि कीमा विभिन्न प्रकार के एंटीऑक्सीडेंट पदार्थों, जैसे कि विटामिन सी, विटामिन, कैरोटीनॉयड इत्यादि से समृद्ध है, ये तत्व मुक्त कणों को नष्ट कर सकते हैं, ऑक्सीडेटिव तनाव को कम कर सकते हैं और प्रतिरक्षा प्रणाली के प्रतिरोध में सुधार कर सकते हैं।

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सारांश

ग्लियोब्लास्टोमा का टीएमई सेलुलर अभिनेताओं की विभिन्न श्रृंखलाओं से बना है, जिसमें परिधीय रूप से व्युत्पन्न प्रतिरक्षा कोशिकाओं से लेकर विभिन्न प्रकार के अंग-निवासी विशेष कोशिका प्रकार शामिल हैं। उदाहरण के लिए, रक्त-मस्तिष्क बाधा (बीबीबी) प्रणालीगत परिसंचरण और मस्तिष्क के बीच एक चयनात्मक बाधा के रूप में कार्य करती है, जो प्रभावी रूप से इसे अन्य ऊतकों से अलग करती है। यह लगभग 98 प्रतिशत अणुओं को अवरुद्ध करने में सक्षम है जो विभिन्न दवाओं को लक्ष्य ट्यूमर तक पहुंचाते हैं।

उद्देश्य

इस पेपर का उद्देश्य मौलिक प्रतिरक्षा विज्ञान का एक संक्षिप्त अवलोकन प्रस्तुत करना है और ग्लियोमा के लिए इम्यूनोथेरेपी की खोज के बावजूद 'चतुर' ग्लियोमास प्रतिरक्षा प्रणाली से कैसे बचते हैं।

निष्कर्ष

इसमें, हम ट्यूमर, टीएमई और आस-पास की सामान्य संरचनाओं की जटिल परस्पर क्रिया पर प्रकाश डालते हैं, जिससे यह समझना मुश्किल हो जाता है कि ट्यूमर से कैसे संपर्क किया जाए। कई शोधकर्ताओं ने पाया है कि मस्तिष्क टीएमई ग्लियोमा वृद्धि और उपचार प्रभावकारिता का एक महत्वपूर्ण नियामक है।

कीवर्ड

ग्लियोमा, ग्लियोब्लास्टोमा, सूक्ष्म पर्यावरण, प्रतिरक्षा चोरी, इम्यूनोथेरेपी।

पृष्ठभूमि

ग्लियोमास सबसे प्रचलित प्राथमिक केंद्रीय तंत्रिका तंत्र (सीएनएस) कैंसर में से एक है। ग्लियोमा को उसके हिस्टोजेनेसिस के अनुसार मानक WHO ग्रेड I-IV [1, 2] में वर्गीकृत किया गया है, ग्रेड III-IV को हाई-ग्रेड ग्लियोमा (HGG) [3] कहा जाता है। हाल ही में, विश्व स्वास्थ्य संगठन (डब्ल्यूएचओ) ने वर्गीकरण में फेनोटाइपिक और जीनोटाइपिक विशेषताओं को जोड़ा है [2]। ग्लियोब्लास्टोमा मल्टीफॉर्म (जीबीएम), ग्लियोमा का सबसे आक्रामक प्रकार, का पूर्वानुमान सबसे खराब है। आधुनिक मल्टीमॉडल थेरेपी विकल्पों की उपलब्धता के बावजूद, औसत प्रगति-मुक्त उत्तरजीविता (पीएफएस) 7-8 महीने है और 9.8 प्रतिशत का 5-वर्ष समग्र अस्तित्व (ओएस) है [4]।

घातक ग्लियोमास में मानक उपचार के प्रतिरोध को अक्सर वर्णित किया गया है [5-8]। हनाहन और वेनबर्ग [9] ने 2000 में कैंसर के छह लक्षण बताए, जिनमें प्रसार संकेतों को बढ़ावा देने, विकास दमनकर्ताओं को चकमा देने, आक्रमण और मेटास्टेसिस को उत्तेजित करने, प्रतिकृति अमरता को सक्षम करने, एंजियोजेनेसिस को प्रेरित करने और कोशिका मृत्यु का विरोध करने की क्षमता शामिल है। वर्षों बाद, कैंसर जीव विज्ञान के सिद्धांत को मजबूत करने के लिए अतिरिक्त चार हॉलमार्क प्रस्तावित किए गए [10]।

हनाहन और वेनबर्ग के ग्यारह लक्षणों में, सबसे दिलचस्प यकीनन प्रतिरक्षाविज्ञानी टूटने को रोकने की क्षमता है [10]। यह असाधारण क्षमता ट्यूमर माइक्रोएन्वायरमेंट (टीएमई) के घटकों के बीच परस्पर क्रिया का परिणाम है। ग्लियोमास का टीएमई प्रतिरक्षादमनकारी है और विभिन्न प्रकार के जीवित रहने के तंत्रों से सुसज्जित है [11]। ग्लियोमा प्रतिरक्षा चोरी में टीएमई के कार्य को समझने से वैज्ञानिकों और चिकित्सकों दोनों को लाभ होगा क्योंकि यह एचजीजी के प्रबंधन के लिए समकालीन उपचारों की प्रगति की अनुमति देगा।

नैदानिक ​​प्रस्तुति

सिरदर्द ब्रेन ट्यूमर का सबसे आम लक्षण है, और सिरदर्द वाले 1000 रोगियों में से 1-2 को बाद में ब्रेन ट्यूमर का पता चलता है [12, 13]। विशेषताएँ उसके स्थान, आकार और विकास दर के आधार पर भिन्न होती हैं। लेटने की स्थिति के कारण जागने पर दर्द बढ़ जाता है, और खाँसी या वलसावा पैंतरेबाज़ी के कारण भी बढ़ जाता है। यदि सिरदर्द आवृत्ति और गंभीरता में बढ़ रहा है और बाद में अन्य न्यूरोलॉजिकल लक्षण या संकेत विकसित हो रहे हैं तो अंतर्निहित ब्रेन ट्यूमर की संभावना बढ़ जाती है [12]।

ओज़ावा एट अल. रिपोर्ट में कहा गया है कि सिरदर्द के साथ-साथ प्रगतिशील कमजोरी या संज्ञानात्मक शिथिलता, विशेष रूप से ललाट लोब में, मस्तिष्क ट्यूमर की संभावना क्रमशः 44-गुना या 59-गुना बढ़ जाती है [13]। लगभग 20 प्रतिशत रोगियों में दौरे दूसरा सबसे आम लक्षण हैं, इसके बाद प्रगतिशील कमजोरी (1.5 प्रतिशत), और भ्रम (1.4 प्रतिशत) हैं [13]।

रोग का निदान

70 वर्ष से कम उम्र के उन वयस्कों के लिए सामान्य जीवित रहने का समय, जिन्हें उच्च श्रेणी के ग्लियोमा के लिए चिकित्सा नहीं मिलती है, लगभग 3-4.5 महीने है [14]। फिर, रेडियोथेरेपी के साथ या उसके बिना, कीमोथेरेपी के बाद की जाने वाली बायोप्सी प्रक्रिया, औसतन लगभग 8-10 महीने तक जीवित रहने को बढ़ा देती है। जब डीबल्किंग सर्जरी और कीमोराडियोथेरेपी से युक्त अधिकतम उपचार दिया जाता है तो जीवित रहने की दर 2 साल में 27-31 प्रतिशत और 5 साल में 7-10 प्रतिशत होती है।

केवल सर्वोत्तम सहायक देखभाल प्राप्त करने वाले बुजुर्ग व्यक्तियों के लिए औसत जीवित रहने का समय 4 महीने से कम है [14, 15]। 65 वर्ष से अधिक उम्र के रोगियों में, जो बायोप्सी या रिसेक्शन से गुजर चुके हैं, हाइपोफ्रैक्शनेटेड विकिरण और कीमोथेरेपी के परिणामस्वरूप अकेले विकिरण के विपरीत, 7-9 महीने का औसत जीवित रहने का समय होता है [16,17]। उत्तरजीविता लाभ के साक्ष्य के बावजूद, सहायक कीमोथेरेपी को शामिल करने से इस समूह के जीवन की गुणवत्ता पर कोई प्रभाव नहीं पड़ता है [15, 17]। ग्लियोब्लास्टोमा की लाइलाजता के कारण, रोगियों को संभावित उत्तरजीविता लाभों के अलावा, जीवन की गुणवत्ता पर उपचार के प्रतिकूल प्रभावों के संभावित प्रभाव के बारे में उचित रूप से सलाह दी जानी चाहिए, विशेष रूप से बुजुर्ग रोगियों और खराब प्रदर्शन स्थिति वाले, जिनके पास विशेष रूप से खराब रोग का निदान है [ 14, 16]।

ट्यूमर सूक्ष्म वातावरण

कैंसर की कोशिकाएं

ट्यूमर विभिन्न प्रकार की कोशिकाओं से बना होता है, और कैंसर कोशिकाओं में तो और भी अधिक। अपने विकास की शुरुआत में, कैंसर कोशिकाएं शुरू में एक समान होती हैं लेकिन बाद में उनमें विविधता आ जाती है। कोशिका विषमता का बढ़ना आनुवंशिक अस्थिरता का परिणाम है, जो विशिष्ट कोशिका उप-आबादी के गठन का पक्षधर है [10, 18]।

प्रतिरक्षा कोशिकाएं

मैक्रोफेज ग्लियोमा [18] में सबसे अधिक पाई जाने वाली प्रतिरक्षा कोशिकाएं हैं, जो ट्यूमर के द्रव्यमान में लगभग 30 प्रतिशत का योगदान करती हैं [19]। ब्रेन ट्यूमर में मैक्रोफेज ऊतक-निवासी माइक्रोग्लिया या अस्थि मज्जा मैक्रोफेज (बीएमडीएम) हो सकते हैं। माइक्रोग्लिया का निर्माण भ्रूण के विकास की पूरी प्रक्रिया के दौरान होता है [20, 21], जबकि बीएमडीएम तब मौजूद होते हैं जब मस्तिष्क के ऊतकों के होमोस्टैसिस को एक विशेष रोगविज्ञानी स्थिति [22] द्वारा समझौता किया जाता है। ब्रेन ट्यूमर की उपस्थिति में, ट्यूमर द्रव्यमान में परिधीय रूप से प्रसारित मोनोसाइट्स की भर्ती में सहायता के लिए एक समझौता रक्त-मस्तिष्क बाधा (बीबीबी) की परिकल्पना की गई है [23]। ट्यूमर से जुड़े मैक्रोफेज और माइक्रोग्लिया (टीएएम) इन दो प्रकार के मैक्रोफेज से बने होते हैं [19]। टीएएम प्रो-ट्यूमरजेनिक कोशिकाएं हैं जो ट्यूमर ग्रेड बढ़ने के साथ संख्या में बढ़ती हैं [24, 25]। मैक्रोफेज के रूप में अपनी उत्पत्ति के बावजूद, टीएएम कुछ प्रिनफ्लेमेटरी साइटोकिन्स उत्पन्न करते हैं और टी कोशिकाओं को उत्तेजित करने में काफी हद तक अप्रभावी होते हैं [26]।

वृक्ष के समान सेल

डेंड्राइटिक कोशिकाएं (डीसी) वे कोशिकाएं हैं जो रोगजनकों की निगरानी और सूक्ष्म पर्यावरण ऊतक क्षति की मरम्मत में शामिल होती हैं [27]। डीसी ट्यूमर एंटीजन को ग्रहण करके और उन्हें टी और बी-कोशिकाओं में प्रस्तुत करके प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया को ट्रिगर करते हैं [28]। डीसी मस्तिष्क पैरेन्काइमा के बजाय संवहनी-समृद्ध डिब्बों जैसे कोरॉइड प्लेक्सस और मेनिन्जेस में अधिक प्रचलित हैं। यह संवहनी-समृद्ध डिब्बों [29, 30] के माध्यम से परिधीय डीसी के सीएनएस में स्थानांतरित होने की संभावना का सुझाव देता है। कैंसर जैसी रोग संबंधी स्थिति की उपस्थिति में डीसी अभिवाही लसीका या शिराओं के माध्यम से मस्तिष्क और रीढ़ की हड्डी में प्रवेश कर सकते हैं [31]। डीसी समन्वित टी-सेल-मध्यस्थ प्रतिक्रियाओं को सक्रिय करने के लिए गहरे ग्रीवा लिम्फ नोड्स में टी कोशिकाओं में ट्यूमर एंटीजन का पता लगा सकते हैं और पेश कर सकते हैं [31]। डीसी एक्सोसोम जारी करते हैं जो साइटोटॉक्सिक टी-सेल प्रतिक्रियाओं को सक्रिय करने के लिए ट्यूमर या उत्तेजक एंटीजन को व्यक्त करते हैं - ट्यूमर-सेल-व्युत्पन्न एक्सोसोम द्वारा विरोधी एक विशेषता [32]।

रक्त-मस्तिष्क बाधा (बीबीबी)

एंडोथेलियल कोशिकाएं (ईसी), बाह्यकोशिकीय मैट्रिक्स (ईसीएम), एस्ट्रोसाइट्स और पेरीसिट्स बीबीबी [33] को शामिल करते हैं। ईसी को तंग जंक्शनों से सील किया गया है और ईसीएम आधारित बेसल लैमिना द्वारा सीमाबद्ध किया गया है। बेसल लैमिना की बाहरी सतह पर, एस्ट्रोसाइट अंत पैर और पेरिसाइट्स बीबीबी को पूरा करते हैं [34]। मस्तिष्क के अंदर और बाहर रसायनों और कोशिकाओं के प्रवेश पर बीबीबी के सख्त नियंत्रण [35, 36] को कुछ प्रतिरक्षा कोशिकाओं में प्रवेश की अनुमति देने के लिए पैथोलॉजिकल परिस्थितियों में ढील दी जा सकती है [35, 37]। ग्लियोमास में, ट्यूमर की उच्च चयापचय आवश्यकता के कारण बीबीबी अखंडता कमजोर हो जाती है।

ऐसी स्थितियां वास्कुलोजेनेसिस को तेज करती हैं, जिसके परिणामस्वरूप टेढ़ी-मेढ़ी धमनियों का निर्माण होता है [38, 39]। इन ख़राब धमनियों के परिणामस्वरूप अनिवार्य रूप से हाइपोक्सिया और एक अम्लीय सूक्ष्म वातावरण होगा। दिलचस्प बात यह है कि यह स्पष्ट रूप से हानिकारक स्थिति इसकी कोशिकाओं को नष्ट करने के बजाय ट्यूमर के विकास को बढ़ावा देती है [19, 40, 41]। इसके अलावा, ब्रेन ट्यूमर की उपस्थिति एस्ट्रोसाइटिक अंत पैरों और पेरिसाइट्स को विघटित कर देती है, जिसके परिणामस्वरूप लीकी बीबीबी [42] होता है। संवहनी एंडोथेलियल ग्रोथ फैक्टर (वीईजीएफ) [43, 44] की गतिविधि के परिणामस्वरूप जीबीएम में एंडोथेलियल सेल (ईसी) के तंग जंक्शन से समझौता किया जाता है।

प्रतिरक्षा चोरी

ग्लियोमास विभिन्न तरीकों से प्रतिरक्षा प्रणाली को कमजोर करता है। ग्लिओमास प्रतिरक्षादमनकारी पदार्थों को छोड़ सकता है जिनके विविध परिणाम होते हैं, जिनमें प्रमुख हिस्टोकम्पैटिबिलिटी कॉम्प्लेक्स (एमएचसी) अभिव्यक्ति में संशोधन, अपरिपक्व डीसी को एंटीजन-प्रेजेंटिंग कोशिकाओं (एपीसी) के रूप में बढ़ावा देना [45], और नियामक टी (ट्रेग) कोशिकाओं का प्रसार [39] शामिल है। , 40]। केमोकाइन्स का उपयोग करते हुए, ग्लियोमा टी-सेल ऊर्जा को भी प्रेरित करता है, प्राकृतिक हत्यारा (एनके) कोशिकाओं को रोकता है, टी-सेल की मृत्यु को प्रेरित करता है, और इम्यूनोसप्रेसिव टी कोशिकाओं को भर्ती करता है [46]। ये सभी रास्ते अक्सर आपस में जुड़े होते हैं, जिसके परिणामस्वरूप एक दुष्चक्र बनता है जो ग्लियोमा के अस्तित्व को बढ़ावा देता है।

प्रतिरक्षादमनकारी कारक

यह अच्छी तरह से स्थापित है कि ग्लियोमास प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया को बाधित करने के लिए प्रतिरक्षादमनकारी पदार्थ छोड़ता है [45]। यह भी ज्ञात है कि इन पदार्थों का स्राव Treg कोशिकाओं के प्रसार को बढ़ावा देता है। स्रावित प्रतिरक्षादमनकारी पदार्थों द्वारा उत्पन्न सभी परिवर्तन बाद में साइटोटॉक्सिक टी लिम्फोसाइट्स (सीटीएल) [38, 40, 41] के कार्य को ख़राब कर देंगे। इंटरल्यूकिन -10 (आईएल -10), इंटरल्यूकिन -6 (आईएल -6), ट्रांसफॉर्मिंग ग्रोथ फैक्टर (टीजीएफ), और प्रोस्टाग्लैंडीन ई -2 (पीजीई {{10) }}) ग्लियोमा माइक्रोएन्वायरमेंट में सबसे अधिक शोधित प्रतिरक्षादमनकारी कारक हैं। यद्यपि टीएएम इन पदार्थों के प्राथमिक जनरेटर हैं [49-51], यह पाया गया है कि ग्लियोमा कोशिकाएं भी इन कारकों का स्राव करती हैं [52]।

ग्लियोमा ग्लाइकोप्रोटीन ए रिपीटिशन प्रीमिनेंट (जीएआरपी) से भी सुसज्जित है, एक सतह अणु जो ट्रेग कोशिकाओं को सक्रिय करने के लिए जाना जाता है, जैसा कि निम्न-श्रेणी के एस्ट्रोसाइटोमा और ग्लियोब्लास्टोमा के हिस्टोपैथोलॉजिकल नमूनों पर एक अध्ययन में दिखाया गया है। जीएआरपी टीजीएफ-ß की मदद से ट्रेग कोशिकाओं को प्रेरित करके और साइटोटॉक्सिक टी कोशिकाओं के प्रसार को रोककर अपना इम्यूनोरेगुलेटरी कार्य करता है [53, 54]।

एमएचसी का डाउन-रेगुलेशन

एमएचसी एंटीजन प्रस्तुति में शामिल एक अणु है; इसे आमतौर पर I और II के रूप में वर्गीकृत किया जाता है, पूर्व को ज्यादातर न्यूक्लियेटेड कोशिकाओं पर और बाद वाले को APCs पर व्यक्त किया जाता है। क्लास I एमएचसी आंतरिक एंटीजेनिक पेप्टाइड्स से जुड़ता है और उन्हें कोशिका की सतह तक पहुंचाता है, जहां उन्हें सीटीएल [55] द्वारा पहचाना जाता है। एक अध्ययन के अनुसार, 47 जीबीएम नमूनों में से लगभग 50 प्रतिशत में कक्षा I एमएचसी अभिव्यक्ति खो गई थी [56]। एचएलए वर्ग I एंटीजन हानि और ट्यूमर ग्रेड [57] के बीच एक महत्वपूर्ण सकारात्मक सहसंबंध था; सादृश्य चित्र 1ए में दिखाया गया है, और। इम्यूनोस्प्रेसिव साइटोकिन्स जैसे टीजीएफ- और आईएल-10 को क्लास I एमएचसी की अभिव्यक्ति को दबाने वाला माना जाता है।

ये साइटोकिन्स न केवल एंटीजन प्रस्तुति को ख़राब करते हैं बल्कि आक्रमणकारी टी कोशिकाओं पर प्रोग्राम्ड डेथ -1 (पीडी -1) रिसेप्टर की अभिव्यक्ति को भी प्रेरित करते हैं। यह रिसेप्टर ट्यूमर सेल-व्यक्त पीडी -1 लिगेंड्स (पीडी-एल1) से बंधेगा और टी-सेल ऊर्जा उत्पन्न करेगा [58]; एक अनुरूप चित्र 1सी में दर्शाया गया है, और। इम्यूनोस्प्रेसिव साइटोकिन्स के प्रभाव और पीडी -1 और इसके लिगैंड के बीच बातचीत पर इस खंड में बाद में अधिक विस्तार से चर्चा की जाएगी। साइटोकिन्स के प्रभाव [59, 60] के परिणामस्वरूप ग्लियोमा-संबद्ध माइक्रोग्लिया (जीएएम) में कक्षा II एमएचसी अभिव्यक्ति भी कम हो जाती है।

बिगड़ा हुआ डीसी फ़ंक्शन

माइलॉयड कोशिकाओं से प्राप्त डीसी प्रारंभ में एंटीजन प्रस्तुति के लिए उपलब्ध हैं। कई उत्तेजनाएं डीसी को दो फेनोटाइप्स में वर्गीकृत करेंगी: प्रकार -1 और प्रकार -2 ध्रुवीकृत प्रभावकार डीसी (क्रमशः सीडीसी1 और सीडीसी2) [61]। Te cDC1s कक्षा I MHC के माध्यम से CTL को सक्रिय कर सकते हैं, जबकि cDC2s कक्षा II MHC [62, 63] के माध्यम से T सहायक कोशिकाओं को सक्रिय कर सकते हैं। CCL5 और XCL1 जैसे विभिन्न केमोकाइन CDC1s को TME में भर्ती करते हैं [64], जहां वे ट्यूमर एंटीजन का उपयोग या तो लिम्फ नोड में भोले CTL को उत्तेजित करने के लिए करते हैं [65, 66] या सीधे CTL को ट्यूमर में भर्ती करने के लिए केमोकाइन जारी करते हैं [67, 68] ].

हालाँकि, GBM के TME में TGF- और PGE -2 की मौजूदगी DCs को एक नियामक फेनोटाइप में बदल देती है, जो CTLs के बजाय Treg प्रसार को बढ़ावा देता है [69]। इसके अलावा, यह अनुमान लगाया गया है कि माइक्रोग्लिया और टीएएम [38, 39, 61] द्वारा उत्पन्न आईएल -6 और आईएल -10 डीसी परिपक्वता में बाधा डालते हैं और इसके बजाय अपरिपक्व डीसी को प्रसार के लिए प्रोत्साहित करते हैं [45]।

टी कोशिकाओं [71] तक एंटीजन पहुंचाने में असमर्थता के अलावा, अपरिपक्व डीसी टीजीएफ- का उत्पादन करता है, जो ग्लियोमा माइक्रोएन्वायरमेंट [45] के अंदर और भी अधिक प्रतिरक्षादमनकारी स्थिति में योगदान देता है।

इम्यूनोस्प्रेसिव टीएएम

गैर-भड़काऊ कोशिकाओं के रूप में टीएएम मैक्रोफेज फेनोटाइप्स, एम1 और एम2 [72] के पारंपरिक द्वंद्व के अनुरूप हैं। इस स्थापित धारणा के अनुसार, मैक्रोफेज उन उत्तेजनाओं के जवाब में विशिष्ट विशेषताएं प्राप्त कर सकते हैं जिनका वे सामना करते हैं। इंटरफेरॉन- (आईएफएन-), लिपोपॉलीसेकेराइड्स (एलपीएस) [73], और ग्रैनुलोसाइट-मैक्रोफेज कॉलोनी-उत्तेजक कारक (जीएम-सीएसएफ) [74], सभी मैक्रोफेज को एम1 फेनोटाइप अपनाने के लिए प्रेरित करते हैं, जो टी हेल्पर प्रकार उत्पन्न करने में महत्वपूर्ण है। 1 (टी1) कोशिकाएं [73] और प्रो-इंफ्लेमेटरी साइटोकिन्स [75]।

दूसरी ओर, एम2 मैक्रोफेज टी2 लिम्फोसाइट्स, एंजियोजेनेसिस और ट्यूमर के विकास को बढ़ावा देते हैं [76]। यह विशेषता आईएल-12 और आईएल-23 के निम्न स्तर और आईएल-10 और टीजीएफ- के उच्च स्तर से संबंधित है। एम2-फेनोटाइप्स मैक्रोफेज कॉलोनी-उत्तेजक फैक्टर (एम-सीएसएफ) [74], और आईएल-34 [75] से भी प्रेरित होते हैं। एम-सीएसएफ और आईएल-34 दोनों सीडी115 रिसेप्टर [75] के माध्यम से माइटोजेन-सक्रिय प्रोटीन किनेज (एमएपीके) सिग्नलिंग मार्ग को उत्तेजित करते हैं।

एमएपीके मार्ग कोशिका अस्तित्व के लिए महत्वपूर्ण प्रक्रियाओं की एक श्रृंखला को नियंत्रित करते हैं [77]। आईएल-10 [78] एमएपीके मार्ग के अंतिम उत्पादों में से एक है, क्योंकि यह टी सेल भेदभाव को टी2 कोशिकाओं में ले जाता है, इसलिए विरोधी भड़काऊ साइटोकिन्स का उत्पादन बढ़ाता है [79]। ग्लियोमा टीएमई के भीतर मैक्रोफेज को एम2 के रूप में वर्गीकृत किया गया है क्योंकि वे उच्च स्तर के एंटी-इंफ्लेमेटरी और प्रो-एंजियोजेनिक कारकों का प्रदर्शन करते हैं (चित्र 2) [24]।

प्राकृतिक हत्यारा (एनके) कोशिका निषेध

एनके कोशिकाएं विशाल दानेदार लिम्फोसाइट्स हैं, जो सीटीएल के विपरीत, पूर्व एंटीजन प्रस्तुति के बिना वायरस से संक्रमित कोशिकाओं को खत्म कर देती हैं (चित्र 2)। एनके कोशिकाएं "तनावग्रस्त" कोशिकाओं की पहचान कर सकती हैं जो सीटीएल द्वारा पहचान से बचने के लिए कक्षा I एमएचसी को डाउन-रेगुलेट करती हैं। इस प्रकार यह क्षमता ट्यूमर-विरोधी प्रतिरक्षा के लिए महत्वपूर्ण है [80]।

विवो अध्ययनों में बताया गया है कि एनके कोशिकाएं मस्तिष्क में दुर्लभ हैं [81], लेकिन बीबीबी की अखंडता ख़राब होने पर संख्या में वृद्धि हो सकती है, जैसे कि एक ऑटोइम्यून बीमारी या संक्रमण में [82-86]। इसके अलावा, न्यूरॉन्स द्वारा उत्पन्न केमोकाइन CX3CL1 की उपस्थिति, एनके कोशिकाओं को आकर्षित करती है [87]। जीबीएम में एनके कोशिकाओं की उपस्थिति से पता चला कि लिम्फोसाइटों का यह उपसमूह नियोप्लाज्म निगरानी में महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है [88]।

टीजीएफ- एनके कोशिकाओं को उनके सक्रिय रिसेप्टर्स [89-91] और लिगैंड्स को डाउनरेगुलेट करके निष्क्रिय कर सकता है, जिससे उनका प्रसार कम हो जाता है और उन्हें प्रो-ट्यूमर जन्मजात लिम्फोइड सेल (आईएलसी) 1- जैसी कोशिकाओं [92] में परिवर्तित किया जा सकता है। टीजीएफ- को एनकेजी2डी रिसेप्टर, एक एनके सक्रिय करने वाले रिसेप्टर [89] के उत्पादन को दबाने के लिए जाना जाता है, जिसकी रुकावट एनके कोशिकाओं को साइटोटॉक्सिसिटी के लिए अक्षम कर देती है [93]। टीजीएफ- को सक्रिय रूप से जारी करने की अपनी क्षमता के कारण, ग्लियोमा में एनकेजी2डी की कमी है [89]।

सामान्य परिस्थितियों में, एनके कोशिकाएं एनकेपी44 रिसेप्टर को व्यक्त करती हैं, जो अधिकांश जीबीएम कोशिकाओं द्वारा उत्पादित पीडीजीएफ-डी से जुड़ सकती हैं और साइटोकिन्स उत्पन्न कर सकती हैं जो ट्यूमर के विकास को रोकती हैं [94]। एनकेपी44 एनके कोशिकाओं के लिए एक सक्रिय रिसेप्टर है जो एनकेपी30, एनकेपी46 और सीडी16 के साथ मिलकर इम्यूनोरिसेप्टर टायरोसिन-आधारित सक्रियण मोटिफ (आईटीएएम) [95, 96] से संबंधित है।

दूसरी ओर, ग्लियोमा को गैलेक्टिन [97] के उच्च स्तर को व्यक्त करने के लिए दिखाया गया है, एक प्रोटीन परिवार जिसे ट्यूमर एंजियोजेनेसिस [98], कैंसर कोशिका प्रवासन [99] और ट्यूमर प्रतिरक्षा चोरी [100] को बढ़ावा देने के लिए दिखाया गया है। यह पाया गया कि ट्यूमर कोशिकाओं से मुक्त होने पर गैलेक्टिन -3 चुनिंदा रूप से एनकेपी30 से बंध जाता है, जिससे एनकेपी30- मध्यस्थता साइटोटोक्सिसिटी कम हो जाती है। इसलिए, यह अनुमान लगाया गया था कि ट्यूमर एनकेपी {{8}मध्यस्थता वाले एनके सेल इम्यूनोसर्विलांस [101] से बचने के लिए एक अद्वितीय तंत्र के रूप में गैलेक्टिन {7}} का स्राव करता है। सीटीएल [102] द्वारा आईएफएन के उत्पादन को बहाल करने के लिए एन-एसिटाइलेक्टोसामाइन या एंटी-गैलेक्टिन -3 एंटीबॉडी के साथ गैलेक्टिन -3 को अवरुद्ध करके इस परिकल्पना का पहले विवो में परीक्षण किया गया था।

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