गुर्दे की बीमारी में एंडोटिलिन रिसेप्टर विरोधी

अमूर्त:हाइपरग्लेसेमिया, उच्च रक्तचाप, एसिडोसिस और इंसुलिन या प्रिनफ्लेमेटरी साइटोकिन्स की उपस्थिति के कारण गुर्दे की बीमारी में एंडोटिलिन (ईटी) बढ़ा हुआ पाया जाता है। इस संदर्भ में, ईटी, एंडोटिलिन रिसेप्टर प्रकार ए (ईटी) के माध्यम सेA) सक्रियण, अभिवाही धमनियों के निरंतर वाहिकासंकुचन का कारण बनता है जो हाइपरफिल्ट्रेशन, पोडोसाइट क्षति, प्रोटीनुरिया और अंततः, जीएफआर गिरावट जैसे हानिकारक प्रभाव पैदा करता है। इसलिए, प्रोटीनुरिया को कम करने और गुर्दे की बीमारी की प्रगति को धीमा करने के लिए एंडोटिलिन रिसेप्टर विरोधी (ईआरए) को एक चिकित्सीय रणनीति के रूप में प्रस्तावित किया गया है। प्रीक्लिनिकल और क्लिनिकल साक्ष्यों से पता चला है कि ईआरए का प्रशासन किडनी फाइब्रोसिस, सूजन और प्रोटीनुरिया को कम करता है। वर्तमान में, गुर्दे की बीमारी के इलाज के लिए कई ईआरए की प्रभावकारिता का यादृच्छिक नियंत्रित परीक्षणों में परीक्षण किया जा रहा है; हालाँकि, इनमें से कुछ, जैसे एवोसेंटन और एट्रासेंटन, का उनके उपयोग से संबंधित प्रतिकूल घटनाओं के कारण व्यवसायीकरण नहीं किया गया था। इसलिए, ईआरए के सुरक्षात्मक गुणों का लाभ उठाने के लिए ईटी का उपयोग किया जाता हैA मुख्य ईआरए-संबंधी हानिकारक प्रभाव, एडिमा को रोकने के लिए रिसेप्टर-विशिष्ट प्रतिपक्षी और/या उन्हें सोडियम-ग्लूकोज कोट्रांसपोर्टर 2 अवरोधकों (एसजीएलटी2आई) के साथ संयोजित करने का प्रस्ताव किया गया है। गुर्दे की बीमारी के इलाज के लिए दोहरे एंजियोटेंसिन-II प्रकार 1/एंडोटिलिन रिसेप्टर ब्लॉकर (स्पार्टन) के उपयोग का भी मूल्यांकन किया जा रहा है। यहां, हमने विकसित किए गए मुख्य ईआरए और उनके किडनी-सुरक्षात्मक प्रभावों के प्रीक्लिनिकल और क्लिनिकल साक्ष्य की समीक्षा की। इसके अतिरिक्त, हमने किडनी रोग के उपचार में ईआरए को एकीकृत करने के लिए प्रस्तावित नई रणनीतियों का अवलोकन प्रदान किया है।

कीवर्ड: एंडोटिलिन; एंडोटिलिन रिसेप्टर विरोधी (ईआरए); एट्रासेंटन; संयमी; गुर्दा रोग

1. परिचय: एंडोटिलिन प्रणाली

एंडोटिलिन (ईटी) एक 21-अमीनोएसिड पॉलीपेप्टाइड है जिसे जीव के प्रमुख वैसोकॉन्स्ट्रिक्टर के रूप में वर्णित किया गया है। यह मुख्य रूप से एंडोथेलियल कोशिकाओं द्वारा निर्मित होता है, लेकिन वृक्क प्रणाली की कोशिकाओं, जैसे उपकला और मेसेंजियल कोशिकाओं द्वारा भी निर्मित होता है [1]। हिक्की एट अल. 1985 में एंडोथेलियम द्वारा उत्पादित केशिका संकुचन पैदा करने में सक्षम अणु के अस्तित्व का वर्णन करने वाले पहले व्यक्ति थे, लेकिन 1988 तक ईटी की पहचान नहीं हुई थी [2,3]। ईटी पॉलीपेप्टाइड तीन आइसोफोर्मों में मौजूद है: ईटी -1, ईटी -2, और ईटी {8}}, ईटी -1 सबसे बड़ा वैसोकॉन्स्ट्रिक्टर है और प्रोटीन में पाया जाने वाला एकमात्र है गुर्दे में स्तर [4]। एन-टर्मिनल अंत के क्रमशः दो और पांच अवशेषों में ईटी -2 और ईटी -3 ईटी -1 से भिन्न हैं (तालिका 1), जो रिसेप्टर-बाइंडिंग संबंध पर अंतर निर्धारित करता है [ 5]. इसके अलावा, ईटी -1 मुख्य रूप से एंडोथेलियल कोशिकाओं द्वारा जारी किया जाता है, जबकि आंत और गुर्दे ईटी -2 का उत्पादन करते हैं और तंत्रिका ऊतक ईटी -3 जारी करते हैं; तीन आइसोफॉर्म पैराक्राइन या ऑटोक्राइन तरीके से कार्य कर सकते हैं [5]।

तालिका 1. ET1, ET2 और ET3 अमीनो एसिड अनुक्रम। ET एक 21-अमीनो एसिड पेप्टाइड है जो जीव में तीन अलग-अलग आइसोफोर्म में मौजूद होता है: ET-1, ET{6}} और ET{7}} [5]; उनके बीच अमीनो एसिड अनुक्रम में अंतर बोल्ड में दिखाया गया है।

ईटी की क्रिया दो झिल्ली जी-प्रोटीन युग्मित रिसेप्टर्स के माध्यम से प्रसारित होती है: एंडोटिलिन रिसेप्टर ए (ईटीए) और बी (ईटीबी)। ईटीए संवहनी चिकनी मांसपेशियों की कोशिकाओं में स्थानीयकृत है और अमीनो एसिड अनुक्रमों (तालिका 1) में अंतर के कारण, ईटी -3 की तुलना में ईटी -1 और ईटी -2 के लिए अधिक बाध्यकारी संबंध प्रस्तुत करता है। ईटीए सक्रियण एक मजबूत वैसोकॉन्स्ट्रिक्टर प्रतिक्रिया उत्पन्न करता है और कोशिका प्रसार और बाह्य मैट्रिक्स के संचय को बढ़ावा देता है। ईटीबी संवहनी चिकनी मांसपेशी कोशिकाओं और एंडोथेलियल कोशिकाओं में मौजूद है। तीन ईटी आइसोफॉर्म ईटीबी रिसेप्टर के लिए समान संबंध प्रस्तुत करते हैं, और इसका सक्रियण एंटीप्रोलिफेरेटिव और एंटीफाइब्रोटिक प्रभाव पैदा करता है, साथ ही विभिन्न वासोडिलेटर अणुओं की रिहाई भी करता है [6]। कुछ विशेषज्ञों ने ईटी रिसेप्टर्स के एक विस्तारित वर्गीकरण का सुझाव दिया है, जिसमें क्रमशः एंडोथेलियल कोशिकाओं पर मौजूद रिसेप्टर्स और चिकनी मांसपेशी कोशिकाओं पर मौजूद रिसेप्टर्स को अलग करने के लिए ईटीबी को ईटीबी 1 और ईटीबी 2 में विभाजित किया गया है। बहरहाल, ऐसा कोई औषधीय प्रमाण नहीं है जो इन दो कोशिका प्रकारों द्वारा व्यक्त रिसेप्टर्स के बीच अंतर दर्शाता हो [7]। ईटी -1 ईटीए से बंधने से जी-प्रोटीन और फॉस्फोलिपेज़ सी (पीएलसी) जुड़ जाते हैं, जिससे इनोसिटोल ट्राइफॉस्फेट (आईपी3) और डायसाइलग्लिसरॉल (डीएजी) का निर्माण होता है। फिर, IP3 संग्रहीत Ca 2+ की रिहाई को प्रोत्साहित करने के लिए विशिष्ट एंडोप्लाज्मिक रेटिकुलम रिसेप्टर्स को सक्रिय करता है, जिससे इंट्रासेल्युलर Ca 2+ में तेजी से वृद्धि होती है, जो कोशिका संकुचन और बाद में वाहिकासंकीर्णन की अनुमति देता है। ईटीए रिसेप्टर्स के माध्यम से ईटी -1 गतिविधि में अन्य सिग्नलिंग मार्ग भी शामिल होते हैं, जैसे कि फॉस्फोलिपेज़ डी (पीएलडी) या माइटोजेन-सक्रिय प्रोटीन किनेज (एमएपीके) मार्ग, कोशिका वृद्धि या माइटोजेनेसिस जैसे अन्य शारीरिक प्रभावों को पूरा करने के लिए [5] . इसके विपरीत, ईटीबी रिसेप्टर्स नाइट्रिक ऑक्साइड सिंथेस (एनओएस) प्रणाली के सक्रियण और नाइट्रिक ऑक्साइड (एनओ) के रूप में वैसोडिलेटर्स की रिहाई के माध्यम से अपने वैसोडिलेटर प्रभाव उत्पन्न करते हैं [8,9]।

गुर्दे में, ईटी की रक्त प्रवाह और ग्लोमेरुलर निस्पंदन विनियमन और जल-सोडियम और एसिड-बेस संतुलन में एक आवश्यक भूमिका होती है। ईटीए और ईटीबी ग्लोमेरुलर पोडोसाइट्स, मेसेंजियल कोशिकाओं और अभिवाही और अपवाही धमनियों पर व्यक्त किए जाते हैं। ट्यूबलर डिब्बे के संबंध में, ईटीबी वृक्क नलिका के सभी क्षेत्रों में व्यक्त किया जाता है जबकि ईटीए समीपस्थ नलिका और अवरोही हेनले लूप [10] पर शायद ही व्यक्त किया जाता है। शारीरिक स्थितियों में, ईटी -1 ईटीए के माध्यम से अभिवाही धमनी के वाहिकासंकीर्णन का उत्पादन करता है, जिससे रक्त प्रवाह कम हो जाता है और, परिणामस्वरूप, ग्लोमेरुलर निस्पंदन दर (जीएफआर) कम हो जाती है। इसके विपरीत, ईटीबी की सक्रियता वासोडिलेशन, एंटीप्रोलिफेरेटिव प्रभाव और ईटी -1 अवक्षेपण [8,9] को प्रेरित करती है। मधुमेह या उच्च रक्तचाप जैसी पैथोलॉजिकल स्थितियों में, हाइपरग्लेसेमिया, एसिडोसिस और इंसुलिन, एंजियोटेंसिन II और प्रिनफ्लेमेटरी साइटोकिन्स की उपस्थिति के कारण ईटी -1 की एकाग्रता बढ़ जाती है, जो निरंतर वाहिकासंकीर्णन का कारण बनती है। यह हाइपरफिल्ट्रेशन (मुख्य रूप से प्रारंभिक मधुमेह नेफ्रोपैथी या शुरुआती मोटापे से संबंधित किडनी रोग [11-13]) या पोडोसाइट क्षति और अंततः, प्रोटीनमेह और जीएफआर गिरावट (चित्र 1) [14] जैसे हानिकारक प्रभावों में योगदान कर सकता है।

एंडोटिलिन रिसेप्टर विरोधी (ईआरए) को प्रोटीनुरिया को कम करने और जीएफआर गिरावट की प्रगति में देरी करने के लिए एक चिकित्सीय रणनीति के रूप में माना जाता है [14]। हाल के वर्षों में किडनी रोग में ईआरए का उपयोग करके आशाजनक परिणाम प्राप्त हुए हैं। इस समीक्षा का उद्देश्य मुख्य ईआरए और उन तंत्रों का अवलोकन प्रदान करना है जिनके द्वारा ये दवाएं अद्यतन प्रयोगात्मक अध्ययनों और यादृच्छिक नैदानिक ​​​​परीक्षणों में प्राप्त परिणामों पर विशेष ध्यान देने के साथ गुर्दे की रक्षा करती हैं। इसके अतिरिक्त, हम किडनी रोग की रोकथाम के लिए ईआरए शुरू करने के लिए मुख्य नवीन दृष्टिकोणों की एक झलक प्रदान करते हैं।

चित्र 1. एंडोटिलिन प्रणाली की योजना। ET-1 ETA और ETB से जुड़कर गुर्दे में विपरीत प्रभाव पैदा करता है। ईटीए के सक्रियण के कारण होने वाले प्रभावों को लाल रंग में दिखाया गया है और ईटीबी सक्रियण के प्रभावों को नीले रंग में दिखाया गया है। पैथोलॉजिकल स्थितियों में, हाइपरग्लेसेमिया, एसिडोसिस और इंसुलिन, एंजियोटेंसिन II और प्रिनफ्लेमेटरी साइटोकिन्स की उपस्थिति ईटी -1 एकाग्रता में वृद्धि का कारण बनती है, जो गुर्दे के कार्य पर हानिकारक प्रभाव पैदा करती है, जैसे कि वाहिकासंकीर्णन और एंडोथेलियल क्षति, सूजन, फाइब्रोसिस, पोडोसाइट क्षति या एल्बुमिनुरिया।

2. तरीके

हमने प्रयोगात्मक और मानव गुर्दे की बीमारी में एंडोटिलिन सिस्टम और एंडोटिलिन रिसेप्टर विरोधी से संबंधित प्रकाशनों को खोजने के लिए नवंबर-दिसंबर 2022 के दौरान निम्नलिखित खोज शब्दों (केवल संयुक्त) का उपयोग करके पबमेड, स्कोपस और Google अकादमिक की खोज की: "एंडोटिलिन या ईटी", "एंडोटिलिन रिसेप्टर विरोधी या ईआरए", "एंडोटिलिन रिसेप्टर ए या ईटीए", "एंडोटिलिन रिसेप्टर बी या ईटीबी", "किडनी", "किडनी रोग", "क्रोनिक किडनी रोग", "किडनी चोट", "प्रायोगिक मॉडल", " चूहे", "चूहा", "पोडोसाइट्स", "यादृच्छिक नैदानिक ​​परीक्षण"। हमने पाई गई रिपोर्टों की आलोचनात्मक समीक्षा की और समीक्षा पाठ के निर्माण के लिए प्रासंगिक अध्ययनों का चयन किया। अनुभागों के लिए "5. गुर्दे की क्षति पर ईआरए के सुरक्षात्मक प्रभावों के प्रीक्लिनिकल प्रयोगात्मक साक्ष्य" और "6. गुर्दे की बीमारी की प्रगति की रोकथाम के लिए ईआरए का उपयोग करके यादृच्छिक नियंत्रित परीक्षण (आरसीटी), हमने मुख्य रूप से पिछले पांच वर्षों में प्रकाशित कार्यों पर ध्यान केंद्रित किया है। विषय पर पिछली समीक्षाओं को ओवरलैप करने के लिए। संपूर्ण साहित्य समीक्षा रणनीति लेखकों के अनुरोध पर उपलब्ध है। इसके अलावा, हमने अप्रकाशित चल रहे क्लिनिकल परीक्षणों के बारे में जानकारी प्राप्त करने के लिए नवंबर-दिसंबर 2022 के दौरान https://clinicaltrials.gov से परामर्श किया, हमने संबंधित राष्ट्रीय क्लिनिकल परीक्षण (एनसीटी) नंबर का उपयोग करना शुरू कर दिया है।

3. एंडोटिलिन रिसेप्टर विरोधी

एंडोटिलिन रिसेप्टर विरोधी (ईआरए) ऐसी दवाएं हैं जो एंडोटिलिन रिसेप्टर्स को अवरुद्ध करती हैं, एंडोटिलिन क्रिया को रोकती हैं। विभिन्न प्रकार के ईआरए मौजूद हैं, जिन्हें ईटीए या ईटीबी से जुड़ने के लिए उनकी आत्मीयता से अलग किया जा सकता है। कुछ मामलों में, ये प्रतिपक्षी चयनात्मकता प्रस्तुत नहीं करते हैं और दोनों रिसेप्टर्स के साथ बातचीत करने में सक्षम होते हैं। प्रत्येक रिसेप्टर उपप्रकार के लिए ईआरए की चयनात्मकता [125आई]-ईटी-1 के खिलाफ प्रतिस्पर्धा बंधन परख द्वारा निर्धारित की जाती है जो रिसेप्टर्स, ईटीए और ईटीबी दोनों के लिए प्रत्येक यौगिक के संतुलन पृथक्करण स्थिरांक की गणना करने की अनुमति देती है। चयनात्मकता सीमा स्थापित करने के लिए, 2006 में, मैगुइरे और डेवनपोर्ट एट अल। [15] प्रस्तावित किया गया कि एक ईआरए को एक या दूसरे रिसेप्टर के लिए चयनात्मक माने जाने के लिए ईटीए या ईटीबी के लिए 100-गुना से अधिक चयनात्मकता प्रस्तुत करनी चाहिए। 100-गुना से कम चयनात्मकता वाले लोगों को गैर-चयनात्मक या मिश्रित प्रतिपक्षी के रूप में वर्गीकृत किया जाना चाहिए [15]। मुख्य ईआरए को तालिका 2 में संक्षेपित किया गया है।

यहां वर्णित अधिकांश प्रतिपक्षी अभी भी चल रहे नैदानिक ​​​​परीक्षणों में जांच के अधीन हैं, जबकि अन्य का उपयोग प्रभावकारिता की कमी के कारण या उनके उपयोग से संबंधित प्रतिकूल घटनाओं की उपस्थिति के कारण नैदानिक ​​​​अभ्यास में नहीं किया जाता है जो रोगियों की सुरक्षा से समझौता करते हैं। इसलिए, स्पष्ट लाभकारी प्रभाव (तालिका 2) के साथ इन यौगिकों का लाभ उठाने के लिए, अध्ययन के तहत चिकित्सीय दृष्टिकोण अन्य नेफ्रोप्रोटेक्टिव दवाओं जैसे सोडियम-ग्लूकोज कोट्रांसपोर्टर 2 अवरोधक (एसजीएलटी 2i) के साथ ईआरए का संयोजन और स्पार्सेंटन जैसी दोहरी दवाओं का उपयोग है। जो एक ही समय में एंजियोटेंसिन-II टाइप 1 और एंडोटिलिन रिसेप्टर्स को ब्लॉक करता है।

3.1. ईटीए-चयनात्मक रिसेप्टर विरोधी

पैथोलॉजिकल स्थितियों में ईटी -1 को ईटीए से बांधने से वाहिकासंकीर्णन, सूजन, सेलुलर चोट, फाइब्रोसिस और अंत में प्रोटीनूरिया और गुर्दे की कार्यप्रणाली में कमी हो सकती है [31]। इन प्रभावों का प्रतिकार करने के लिए, कई चयनात्मक ईटीए-रिसेप्टर प्रतिपक्षी को संभावित चिकित्सीय एजेंटों के रूप में विकसित किया गया है। उनमें से कुछ का उपयोग वर्तमान में फुफ्फुसीय धमनी उच्च रक्तचाप (एम्ब्रिसेंटन और मैकिटेंटन) के इलाज के लिए किया जाता है, इस बीच, अन्य का अभी भी चल रहे यादृच्छिक नैदानिक ​​​​अध्ययनों में अध्ययन किया जा रहा है। आज तक, किसी भी ईटीए-चयनात्मक रिसेप्टर प्रतिपक्षी को उनके प्रदर्शित किडनी सुरक्षात्मक प्रभावों (तालिका 2) के बावजूद, गुर्दे की बीमारी के इलाज के लिए अनुमोदित नहीं किया गया है।

बीक्यू -123 पहला ईटीए चयनात्मक प्रतिपक्षी पेप्टाइड था जिसे स्ट्रेप टॉमीस मिसाकिएन्सिस किण्वन उत्पादों से प्राप्त किया गया था। इसका उपयोग जानवरों और मनुष्यों दोनों में जांच में किया गया है जहां अणु ने ग्लोमेरुलर पारगम्यता को कम कर दिया है [20]। दारुसेंटन (एलयू 135252) एक चयनात्मक एंडोटिलिन रिसेप्टर विरोधी है, जिसका ईटीए रिसेप्टर [17] के प्रति उच्च आकर्षण है, जिसका सापेक्ष चयनात्मकता का अनुपात 170:1 ईटीए:ईटीबी [32] है। यह मानव पुनः संयोजक ईटीए रिसेप्टर्स [33] की लाइब्रेरी की स्क्रीनिंग में पाए गए दो प्रारंभिक लीड संरचनाओं (एलयू 110896 और एलयू 110897) के अनुकूलन से प्राप्त हुआ है। प्रारंभिक नैदानिक ​​​​अध्ययनों में दारुसेन्टान प्रतिरोधी उच्च रक्तचाप के रोगियों में रक्तचाप कम करने का वादा कर रहा था, लेकिन दुर्भाग्य से चरण III नैदानिक ​​​​अध्ययनों में प्रभावकारिता हासिल करने में विफल रहा [32]। ईटीए चयनात्मक प्रतिपक्षी के अन्य उदाहरण सिटैक्सेंटन, एम्ब्रिसेंटन, एवोसेंटन, एट्रासेंटन, मैकिटेंटन और ज़िबोटेंटन (तालिका 2) हैं। वर्तमान में, सिटेक्सेंटन, एम्ब्रिसेंटन और मैकिटेंटन को फुफ्फुसीय धमनी उच्च रक्तचाप [21,34,35] के इलाज के लिए अनुमोदित किया गया है, जबकि एवोसेंटन, एट्रासेंटन और ज़िबोटेंटन को गुर्दे की बीमारी में चिकित्सीय एजेंट के रूप में प्रस्तावित किया गया है [19,24,36]। मैकिटेंटन ईटीए के लिए उच्च आकर्षण वाला एक सल्फामाइड है जिसका उपयोग 2013 में इसकी मंजूरी के बाद से फुफ्फुसीय धमनी उच्च रक्तचाप में किया गया है [37,38]। यह प्रतिपक्षी की अगली पीढ़ी से संबंधित है, क्योंकि इसे बोसेंटन [20] के संरचनात्मक आधार के बाद विकसित किया गया था, लेकिन लंबे समय तक रिसेप्टर बाइंडिंग क्षमता और बेहतर फार्माकोडायनामिक्स और फार्माकोकाइनेटिक्स [37,38] जैसे सुधारों के साथ। विवो में, मैकिटेंटन को साइटोक्रोम P450 3A4 (CYP3A4) द्वारा एक सक्रिय मेटाबोलाइट में मेटाबोलाइज किया जाता है, जिसे एप्रोसिटेंटन (एक गैर-चयनात्मक ईआरए, नीचे देखें) कहा जाता है [26]। एवोसेंटन एक चयनात्मक ईटीए अवरोधक है जो ईटीबी रिसेप्टर्स [39] की तुलना में ईटीए के लिए ~{30}}गुना चयनात्मकता प्रस्तुत करता है। इसे मधुमेह अपवृक्कता के उपचार के लिए विकसित किया गया था। वेन्ज़ेल एट अल द्वारा किया गया एक अध्ययन। 2009 में [23] प्रदर्शित किया गया कि आरएएस ब्लॉकर्स के साथ देखभाल एंटीहाइपरटेंसिव थेरेपी के मानक में एवोसेंटन को शामिल करने से मधुमेह नेफ्रोपैथी के रोगियों में अतिरिक्त एंटीप्रोटीन्यूरिक प्रभाव उत्पन्न हुआ। हालाँकि, एवोसेंटन के साथ दीर्घकालिक उपचार का परीक्षण करने वाला दूसरा अध्ययन सुरक्षा चिंताओं के कारण समय से पहले रोक दिया गया था [36]। एट्रासेंटन एक मौखिक चयनात्मक ईटीए अवरोधक है जिसमें चयनात्मक ईटीए: ईटीबी नाकाबंदी अनुपात 1200:1 [40] और ईटीए के लिए 1800-गुना चयनात्मकता है [39]। मधुमेह और क्रोनिक किडनी रोग के रोगियों में, एट्रासेंटन गुर्दे की घटनाओं और एल्बुमिनुरिया [19,22,41] के जोखिम को कम करता है। वर्तमान में, प्रोटीन्यूरिक ग्लोमेरुलर रोगों (एफ़िनिटी: प्रोटीन्यूरिक ग्लोमेरुलर रोगों वाले रोगियों में एट्रासेन टैन-एनसीटी04573920) के रोगियों में एट्रासेंटन की प्रभावकारिता और सुरक्षा का मूल्यांकन करने के लिए चल रहे चरण 2 नैदानिक ​​​​परीक्षण में इसका अध्ययन किया जा रहा है। अंत में, ज़िबोटेंटन एक चयनात्मक ईटीए प्रतिपक्षी है, जो इस विशिष्ट रिसेप्टर के लिए एक शक्तिशाली संबंध दिखाता है [42]। हाल के एक नैदानिक ​​​​परीक्षण में, यह प्रदर्शित किया गया है कि ज़िबोटेंटन प्रणालीगत स्केलेरोसिस से जुड़े क्रोनिक किडनी रोग के उपचार के लिए फायदेमंद हो सकता है क्योंकि इसका प्रभाव अनुमानित जीएफआर में सुधार और उपचार के दौरान बढ़े हुए एंडोटिलिन सीरम स्तर की अनुपस्थिति में होता है [24]।

3.2. ईटीबी-चयनात्मक रिसेप्टर विरोधी

कुछ ईटीबी-चयनात्मक प्रतिपक्षी विकसित किए गए हैं। इसे इस तथ्य से समझाया जा सकता है कि जब एंडोटिलिन ईटीबी को बांधता है, तो यह वासोडिलेशन जैसे लाभकारी प्रभाव को ट्रिगर करता है; इसलिए ईटीबी की कार्रवाई को रोकना एक उपयुक्त चिकित्सीय रणनीति नहीं हो सकती है। इसके अलावा, ईटीबी-चयनात्मक प्रतिपक्षी आमतौर पर ईटीए-चयनात्मक एगोनिस्ट [20] की तुलना में कम शक्तिशाली होते हैं। हालाँकि, ईटीबी को अवरुद्ध करने के लिए कुछ छोटे अणु विकसित किए गए हैं, जैसे गैर-पेप्टाइड आरओ468443 जो 2000-गुना ईटीबी चयनात्मकता [43], और ए192621 [20] प्रदर्शित करता है। फिर भी, सबसे महत्वपूर्ण ईटीबी-चयनात्मक प्रतिपक्षी बीक्यू-788 है, जिसका वर्णन पहली बार इशिकावा एट अल द्वारा किया गया था। 1994 में। BQ-788 का अध्ययन BQ-123, एक ETA-चयनात्मक ERA के साथ संयोजन में किया गया है, और यह एल्ब्यूमिन के लिए ग्लोमेरुलर पारगम्यता में कमी का कारण बनता है, लेकिन BQ के प्रभाव को नहीं बढ़ाता है। }} मोनोथेरेपी में [39]। कैंसर में, बीक्यू -788 कोशिका वृद्धि को रोकता है और विवो और इन विट्रो दोनों में मेलेनोमा कोशिकाओं की मृत्यु को प्रेरित करता है [26]।

3.3. गैर-चयनात्मक एंडोटिलिन रिसेप्टर विरोधी

कुछ ईआरए ईटीए या ईटीबी रिसेप्टर्स के साथ बातचीत कर सकते हैं। कुछ गैर-चयनात्मक ईआरए बोसेंटन, टीज़ोसेंटन और एप्रोसिटेंटन हैं। बोसेंटन एक गैर-पेप्टाइड व्युत्पन्न दोहरी एंडोटिलिन रिसेप्टर विरोधी है, जो रिसेप्टर्स ईटीए और ईटीबी दोनों के प्रति आकर्षण रखता है, लेकिन ईटीए (ईटीए: ईटीबी 20: 1) [22,35,40] के प्रति बमुश्किल अधिक आकर्षण रखता है। वर्तमान में, इसका उपयोग फुफ्फुसीय धमनी उच्च रक्तचाप [34] और बाल चिकित्सा अज्ञातहेतुक फुफ्फुसीय उच्च रक्तचाप [22] के उपचार में किया जाता है। बोसेंटन संवहनी प्रतिरोध को कम करता है, जिसके परिणामस्वरूप हृदय गति को बाधित किए बिना कार्डियक आउटपुट बढ़ता है। यह एंडोथेलियल कोशिका प्रसार को रोकने में भी भूमिका निभाता है [25]। टेज़ोसेंटन एक दोहरी एंडोटिलिन रिसेप्टर विरोधी है जिसका चयनात्मकता अनुपात 30:1 ईटीए:ईटीबी [44] है। इसे दिल की विफलता के इलाज के लिए विकसित किया गया था और प्रीक्लिनिकल अध्ययनों से पता चला है कि बोसेंटन चूहों में हेमोडायनामिक्स और गुर्दे की कार्यप्रणाली में सुधार करता है [26] लेकिन डिस्पेनिया में सुधार नहीं करता है या हृदय संबंधी घटनाओं के जोखिम को कम नहीं करता है [26]। एप्रोसिटेन टैन (एसीटी-132577) 1:16 [45-47] के चयनात्मक अनुपात के साथ ईटीए/ईटीबी का दोहरा अवरोधक है। यह अणुओं के सल्फोनामाइड वर्ग से संबंधित है और मैकिटेंटन [45-47] से ऑक्सीडेटिव डिप्रोपिलेशन द्वारा प्राप्त किया जाता है। 2022 में समाप्त हुए प्रिसिजन क्लिनिकल परीक्षण में, एप्रोसिटेंटन ने प्रतिरोधी उच्च रक्तचाप वाले रोगियों में रक्तचाप को कम किया [27]।

3.4. एंडोटिलिन रिसेप्टर प्रतिपक्षी के अन्य प्रकार

स्पार्टन (बीएमएस-346567) एक दोहरी एंडोटिलिन रिसेप्टर/एंजियोटेंसिन-II टाइप 1 रिसेप्टर विरोधी (डीईएआरए) है जो ईटीए (~1000-फोल्ड) के लिए उच्च संबंध प्रस्तुत करता है। इसे इर्बेसार्टन, एक एंजियोटेंसिन II प्रकार 1 रिसेप्टर विरोधी, और बाइफिनाइल सल्फोनामाइड, एक एंडोटिलिन रिसेप्टर विरोधी, दोनों के संरचनात्मक तत्वों को मिलाकर बनाया गया था। इस प्रकार, स्पार्सेंटन एक ही समय में आरएएस और एंडोटिलिन सिस्टम को अवरुद्ध करता है, जिससे अतिरिक्त रीनोप्रोटेक्टिव प्रभाव दिखाने की उम्मीद की जाती है। स्पार्सेंटन उच्च रक्तचाप के रोगियों में रक्तचाप को कम करता है [28]। स्पार्टन के एंटीप्रोटीन्यूरिक और संभावित नेफ्रोप्रोटेक्टिव प्रभावों का वर्तमान में चल रहे चरण 3 नैदानिक ​​​​परीक्षणों में फोकल सेगमेंटल ग्लोमेरुलोस्केलेरोसिस (डुप्लेक्स अध्ययन) [29] और आईजीए नेफ्रोपैथी (प्रोटेक्ट अध्ययन; एनसीटी03762850) रोगियों में अध्ययन किया जा रहा है।

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