स्ट्रोक न्यूरोप्रोटेक्शन के लिए संभावित लक्ष्य के रूप में एक्साइटोटॉक्सिसिटी-प्रेरित एंडोसाइटोसिस भाग 1

न्यूरोनल सर्वाइवल-सिग्नलिंग में कमी और मस्तिष्क क्षति: स्ट्रोक दुनिया भर में मृत्यु का एक प्रमुख कारण है, वयस्क विकलांगता का प्रमुख कारण है, और मनोभ्रंश का दूसरा कारण है। इस विकार के सामाजिक और आर्थिक महत्व के बावजूद, और गहन शोध के बाद भी, कोई भी प्रभावी दवा अभी तक क्लिनिक तक नहीं पहुँच पाई है।

डिमेंशिया एक प्रगतिशील न्यूरोडीजेनेरेटिव बीमारी है जिसके परिणामस्वरूप मस्तिष्क को नुकसान पहुंचने के कारण संज्ञानात्मक कार्य और दैनिक गतिविधियों को करने की क्षमता में धीरे-धीरे गिरावट आती है। इसके नैदानिक ​​लक्षणों में मुख्य रूप से स्मृति हानि, सोचने की क्षमता में कमी और व्यवहार में बदलाव जैसे लक्षण शामिल हैं।

स्मृति हानि से संबंधित कई कारक हैं, मनोभ्रंश रोगियों के सबसे आम लक्षणों में से एक: कम "प्लास्टिसिटी", एकीकरण की विफलता, स्मृति विस्मृति की ओर ले जाने वाला हस्तक्षेप, आदि। हालाँकि, इसका मतलब यह नहीं है कि मनोभ्रंश वाले लोग सारी याददाश्त खो देते हैं। इसके विपरीत, स्मृति प्रतिधारण मस्तिष्क में एक बार उकेरे गए स्मृति निशानों पर निर्भर करता है। हालाँकि मनोभ्रंश का इलाज करना मुश्किल है, लेकिन शुरुआती निदान से बीमारी की प्रगति को नियंत्रित करने और लक्षणों को हल करने में मदद मिल सकती है। जीवन के प्रति सकारात्मक दृष्टिकोण बनाए रखना और मनोभ्रंश के रोगियों के लिए सार्थक और सुखद रहने का माहौल या गतिविधियाँ बनाना एक निश्चित सीमा तक स्मृति की रक्षा और सुधार करेगा। उदाहरण के लिए, पढ़ना, कला बनाना, सामाजिककरण और यात्रा जैसी विभिन्न गतिविधियाँ रोगियों को उनकी क्षमताओं में सुधार करते हुए एक बेहतर मानसिक स्थिति प्रदान कर सकती हैं।

सबसे महत्वपूर्ण बात यह है कि हमें डिमेंशिया से पीड़ित लोगों के साथ उसी तरह का सम्मान, देखभाल और साथ देना चाहिए जैसा हम किसी अन्य बीमारी के साथ करते हैं। एक अच्छी मनोवैज्ञानिक स्थिति लक्षणों और प्रभावों को प्रभावी ढंग से कम कर सकती है जो समय के साथ धीरे-धीरे खराब होते जाते हैं, और रोगी के परिवार को बीमारी का बेहतर तरीके से सामना करने और उससे निपटने में मदद कर सकती है।

हालांकि डिमेंशिया कुछ हद तक मरीज की याददाश्त को प्रभावित करता है, लेकिन इसका मतलब यह नहीं है कि उन्होंने सब कुछ पूरी तरह से खो दिया है। जीवन के प्रति सकारात्मक दृष्टिकोण, सही उपचार पद्धतियाँ, अच्छा मनोवैज्ञानिक परामर्श और संगति सभी रोगियों को उनकी याददाश्त सुधारने और उनकी स्थिति को कम करने में मदद कर सकते हैं। यह देखा जा सकता है कि हमें याददाश्त में सुधार करने की आवश्यकता है, और सिस्टांचे डेज़र्टिकोला याददाश्त में काफी सुधार कर सकता है क्योंकि सिस्टांचे डेज़र्टिकोला एक पारंपरिक चीनी औषधीय सामग्री है जिसके कई अनोखे प्रभाव हैं, जिनमें से एक याददाश्त में सुधार करना है। सिस्टांचे डेज़र्टिकोला की प्रभावकारिता इसमें मौजूद कई सक्रिय तत्वों से आती है, जिसमें टैनिक एसिड, पॉलीसेकेराइड, फ्लेवोनोइड ग्लाइकोसाइड आदि शामिल हैं। ये तत्व विभिन्न मार्गों के माध्यम से मस्तिष्क के स्वास्थ्य को बढ़ावा दे सकते हैं।

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इस स्थिति में क्षति मस्तिष्क धमनी के थ्रोम्बोटिक या एंबॉलिक अवरोध के कारण होती है, जिसके कारण मस्तिष्क पैरेन्काइमा के एक विशिष्ट क्षेत्र में रक्त प्रवाह में कमी आ जाती है, न्यूरॉन्स विशेष रूप से ग्लूकोज और ऑक्सीजन की आपूर्ति में कमी के प्रति संवेदनशील होते हैं।

इसलिए, इस्केमिक चोट से न्यूरॉन्स को बचाने के लिए न्यूरोप्रोटेक्टिव रणनीति विकसित करना एक प्राथमिकता है और इस तरह, मस्तिष्क क्षति और रोगी विकलांगता को कम करना है। एक आशाजनक दृष्टिकोण में इंफार्क्ट के आस-पास के पेनम्ब्रा के क्षेत्र को बचाना शामिल है, जो कार्यात्मक रूप से शांत लेकिन संरचनात्मक रूप से बरकरार क्षेत्र है।

हालांकि, पेनम्ब्रा में न्यूरॉन्स विलम्बित मृत्यु की प्रक्रिया से गुजर सकते हैं, जिसे एक्साइटोटॉक्सिसिटी के रूप में जाना जाता है, जो एन-मिथाइलडी-एस्पार्टेट प्रकार के उत्तेजक ग्लूटामेट रिसेप्टर्स (एनएमडीएआर) के अतिउत्तेजना के कारण होता है।

सिनैप्टिक प्लास्टिसिटी, सीखने और स्मृति में इन रिसेप्टर्स द्वारा निभाई गई महत्वपूर्ण भूमिका, साथ ही न्यूरोनल उत्तरजीविता और मृत्यु (हार्डिंगम एट अल., 2002) में दोहरे कार्यों के कारण स्ट्रोक में चिकित्सीय लक्ष्य के रूप में एनएमडीएआर ब्लॉकेड की पिछली विफलता का आधार बनता है।

फिर भी, कम-आत्मीयता वाला अप्रतिस्पर्धी एनएमडीएआर प्रतिपक्षी मेमैनटाइन अभी भी मध्यम से गंभीर अल्जाइमर रोग में संज्ञानात्मक कार्यों और व्यवहारगत गड़बड़ी को सुधारने में सक्षम है, जो एक न्यूरोडीजेनेरेटिव विकार है जो एक्साइटोटॉक्सिसिटी से भी जुड़ा हुआ है।

बहरहाल, स्ट्रोक के उपचार के लिए, हम वर्तमान में वैकल्पिक रणनीतियों की खोज कर रहे हैं, जैसे कि न्यूरोटॉक्सिक प्रोटीन का निषेध जो अतिसक्रिय एनएमडीएआर पर कार्य करते हैं या न्यूरोनल उत्तरजीविता मार्गों को बढ़ाने के लिए निर्देशित होते हैं।

उत्तरार्द्ध के संबंध में, कई प्रयोगशालाओं ने स्ट्रोक में न्यूरोप्रोटेक्शन के लिए एक संभावित रणनीति के रूप में मस्तिष्क-व्युत्पन्न न्यूरोट्रॉफिक कारक (BDNF) के साथ उपचार द्वारा न्यूरोट्रॉफिन-निर्भर उत्तरजीविता मार्गों को बढ़ावा देने का विश्लेषण करना चुना है, लेकिन केंद्रीय तंत्रिका तंत्र के अन्य तीव्र या जीर्ण विकारों के लिए भी। हालांकि, इस दृष्टिकोण की एक संभावित चेतावनी यह है कि BDNF द्वारा मध्यस्थता वाले सिग्नलिंग को एक्साइटोटॉक्सिसिटी द्वारा नाटकीय रूप से उलट दिया जाता है, एक प्रक्रिया जो न केवल स्ट्रोक के लिए केंद्रीय है, बल्कि, जैसा कि उल्लेख किया गया है, कई अन्य न्यूरोलॉजिकल विकारों (तेजेडा और डियाज़-गुएरा, 2017) से भी जुड़ी है।

स्ट्रोक और मानव नमूनों के मॉडल में, एक्साइटोटॉक्सिसिटी न्यूरोडीजेनेरेशन से दृढ़ता से जुड़े ट्रांसक्रिप्शनल और प्रोटीलोइटिक तंत्र को प्रेरित करती है जो बीडीएनएफ रिसेप्टर के दो प्रमुख मस्तिष्क आइसोफॉर्म, ट्रोपोमायोसिन-संबंधित किनेज बी (टीआरकेबी) की अभिव्यक्ति को बदलती है: उत्प्रेरक सक्रिय पूर्ण लंबाई रिसेप्टर (टीआरकेबी-एफएल) और एक छोटा रिसेप्टर जिसमें टायरोसिन किनेज डोमेन (टीआरकेबी-टी 1) की कमी होती है (विडौर्रे एट अल।, 2012; तेजेडा एट अल।, 2016)।

फिर भी, मेरे समूह के हालिया काम ने प्रदर्शित किया है कि स्ट्रोक में TrkB-FL गिरावट में हस्तक्षेप करना संभव है और इस तरह, न्यूरोनल मृत्यु और मस्तिष्क क्षति को कम करना संभव है (तेजेडा एट अल., 2019)। दिलचस्प बात यह है कि ये परिणाम मुख्य रूप से TrkB-FL एंडोसाइटोसिस को रोककर प्राप्त किए गए हैं, जो एक्साइटोटॉक्सिसिटी द्वारा दृढ़ता से प्रेरित होता है और रिसेप्टर प्रोसेसिंग से पहले होता है (चित्र 1)।

इस परिप्रेक्ष्य में, हम तीव्र मस्तिष्क आघात (स्ट्रोक, मिर्गी, या आघात) और एक्साइटोटॉक्सिसिटी-संबंधित दीर्घकालिक विकारों (जैसे, अल्जाइमर, पार्किंसंस, हंटिंगटन रोग) के लिए एक न्यूरोप्रोटेक्टिव चिकित्सीय रणनीति के रूप में एक्साइटोटॉक्सिसिटी-प्रेरित एन्डोसाइटोसिस के मॉड्यूलेशन और उसके बाद झिल्ली उत्तरजीविता प्रोटीन के संरक्षण के उपयोग की संभावनाओं पर चर्चा करेंगे।

न्यूरोनल अस्तित्व और मृत्यु में एन्डोसाइटोसिस की दोहरी भूमिका: एन्डोसाइटोसिस एक सर्वव्यापी शारीरिक प्रक्रिया है जो पोषक तत्वों के अवशोषण, रिसेप्टर आंतरिककरण और संकेतन, तथा कोशिका वृद्धि और अस्तित्व के लिए आवश्यक घटनाओं की मध्यस्थता करती है।

न्यूरॉन्स में, झिल्लियों और सतह प्रोटीनों के पुनर्चक्रण के लिए न्यूरोट्रांसमीटर रिलीज के बाद सिनैप्टिक दरार में एंडोसाइटोसिस की आवश्यकता होती है। इस बीच, ग्लूटामिनर्जिक न्यूरॉन्स की पोस्टसिनेप्टिक झिल्लियों में, एंडोसाइटोसिस सतह ग्लूटामेट रिसेप्टर्स के दीर्घकालिक अवसाद में कमी के लिए केंद्रीय है, जो ज्यादातर -अमीनो हाइड्रॉक्सी मिथाइल आइसोक्साजोल प्रोपियोनिक एसिड परिवार के होते हैं।

एनएमडीएआर भी लिगैंड बाइंडिंग, सिनैप्स परिपक्वता या दीर्घकालिक अवसाद के जवाब में आंतरिककरण से गुजरते हैं। जबकि ग्लूएन2ए/बी सबयूनिट्स के सी-टर्मिनल अनुक्रम एंडोसाइटोज्ड एनएमडीएआर को रिसाइकिलिंग एंडोसोम्स की ओर निर्देशित करते हैं, ग्लूएन1 और ग्लूएन2ए/बी के जक्सटामेम्ब्रेन क्षेत्र के पास संरक्षित रूपांकन रिसेप्टर्स को लेट एंडोसोम्स और गिरावट की ओर ले जाते हैं (स्कॉट एट अल., 2004)।

उल्लेखनीय रूप से, TrkB आइसोफॉर्म की ट्रैफिकिंग शारीरिक स्थितियों में न्यूरोट्रॉफिन सिग्नलिंग के लिए बहुत महत्वपूर्ण है। BDNF बाइंडिंग पर, दोनों आइसोफॉर्म क्लैथ्रिन-निर्भर तरीके से तेजी से और कुशलता से आंतरिककृत होते हैं और सिग्नलिंग एंडोसोम बनाते हैं।

हालांकि, जबकि ट्रकेबी-टी1 मुख्य रूप से एक डिफ़ॉल्ट तंत्र द्वारा कोशिका की सतह पर वापस रीसायकल करता है, ट्रकेबी-एफएल रीसायकल कम कुशल है, इसकी स्टायरोसिन किनेज गतिविधि पर निर्भर करता है, और ट्रांसमेम्ब्रेन और टायरोसिन किनेज डोमेन के बीच स्थित रिसेप्टर जक्सटामेम्ब्रेन क्षेत्र में प्रोटीन एचआरएस (हेपेटोसाइट ग्रोथफैक्टर-विनियमित टायरोसिन किनेज सब्सट्रेट) के बंधन द्वारा विनियमित होता है (हुआंग एट अल., 2009)।

इसके अतिरिक्त, एन्डोसाइटोसिस नेक्रोसिस द्वारा कोशिका विनाश में एक विकासात्मक रूप से संरक्षित कार्य निभाता है, जो स्ट्रोक और केंद्रीय तंत्रिका तंत्र को प्रभावित करने वाली अन्य बीमारियों के लिए मृत्यु का एक प्रमुख रूप है (ट्रौलिनाकी और टैवर्नाराकिस, 2012)।

कोशिका मृत्यु प्रेरण के तुरंत बाद एंडोसाइटिक गतिविधि में एक क्षणिक वृद्धि देखी गई है जो न्यूरोडीजनरेशन के साथ होने वाले कैल्शियम होमियोस्टेसिस में परिवर्तन से संबंधित है।

एनएमडीएआर कुशल कैल्शियम चैनल हैं और उनका अति सक्रियण, अन्य तंत्रों के साथ, इस आयन के अंतःकोशिकीय विनियमन को गहराई से बदल देता है। तदनुसार, एन्डोसाइटोसिस को क्लैथ्रिन/डायनामिन-मध्यस्थ तंत्र द्वारा एक्साइटोटॉक्सिसिटी में बढ़ाया जाता है जो इन-विट्रो में या इस्केमिया के मॉडल में न्यूरोनल मृत्यु से पहले होता है, जहां इस्केमिक क्षेत्र के तनावग्रस्त लेकिन व्यवहार्य न्यूरॉन्स को अत्यधिक एन्डोसाइटिक के रूप में वर्णित किया गया है (वासलिन एट अल., 2009)।

एंडोसाइटोसिस और प्रोटीज कैलपैन के Ca2+ द्वारा सक्रियण के बीच क्रॉसटॉक का भी वर्णन किया गया है। एनएमडीएआर ओवरस्टिम्यूलेशन के बाद, कैलपैन द्वारा विभिन्न सब्सट्रेट्स के विभाजन से न्यूरोटॉक्सिसिटी के कई तंत्र सक्रिय हो जाते हैं, विशेष रूप से कैल्शियम ओवरलोड में वृद्धि, सेल संरचना में व्यवधान, और एंटीएपोप्टोटिक प्रोटीन या न्यूरोप्रोटेक्टिव सिग्नलिंग में शामिल प्रोटीन जैसे कि ट्रकेबी-एफएल (विदौरे एट अल., 2012) के क्षरण द्वारा सेल-डेथ सिग्नलिंग को बढ़ावा मिलता है।

कैल्पेन सक्रियण का उपकोशिकीय स्थानीयकरण वर्तमान में चर्चा में है। सक्रियण प्लाज्मा और एंडोसोमल झिल्ली के पास अनुकूल है, लेकिन उच्च स्थानीय [Ca2+] के साथ-साथ अन्य कोशिका डिब्बों (माइटोकॉन्ड्रिया, नाभिक, या गॉल्जीमेम्ब्रेन) वाले माइक्रोडोमेन में भी हो सकता है।

उल्लेखनीय रूप से, क्लैथ्रिन-लेपित पुटिकाओं के कई घटक, जिनमें एडेप्टर प्रोटीन कॉम्प्लेक्स2 (एपी-2) की और 2-सबयूनिट्स शामिल हैं, कैलपैन सब्सट्रेट हैं और प्रयोगात्मक इस्केमिया और अल्जाइमर रोग के रोगियों के मस्तिष्क में हाइड्रोलाइज्ड होते हैं (रुडिंस्की एट अल., 2009)। इन एपी-2 प्रोटीनों के विभाजन को क्लैथ्रिन-लेपित पुटिकाओं को कम करने और नेक्रोटिक सेल मृत्यु के अंतिम चरणों में मध्यम एंडोसाइटोसिस के लिए एक तंत्र होने का सुझाव दिया गया है।

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